微小核糖核酸在心房顫動(dòng)心房電重構(gòu)中的作用*

蔣智淵綜述, 鐘國(guó)強(qiáng)審校

綜述

微小核糖核酸在心房顫動(dòng)心房電重構(gòu)中的作用*

蔣智淵綜述, 鐘國(guó)強(qiáng)審校

心房顫動(dòng)是臨床上最常見(jiàn)的快速型心律失常，致殘、致死率高。心房顫動(dòng)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，心房電重構(gòu)是其中的中心環(huán)節(jié)之一。心房電重構(gòu)導(dǎo)致心房有效不應(yīng)期縮短、傳導(dǎo)速度減慢，傳導(dǎo)異質(zhì)性增加，利于心房顫動(dòng)的發(fā)生與維持。微小核糖核酸（miRNA）是一類內(nèi)源性非編碼小分子RNA，通過(guò)與靶基因mRNA的3’-非編碼區(qū)（3-untranslated region , 3’-UTR）結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)靶基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)。近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)miRNA在心房顫動(dòng)心房電重構(gòu)中起著重要作用，本文將就這一問(wèn)題展開(kāi)闡述，為進(jìn)一步理解心房顫動(dòng)電重構(gòu)的機(jī)制提供理論基礎(chǔ)，為心房顫動(dòng)的防治提供一些新的思路。

微小核糖核酸；心房顫動(dòng)；心房電重構(gòu)

心房重構(gòu)是心房顫動(dòng)發(fā)病機(jī)制中的中心環(huán)節(jié)，心房重構(gòu)包括電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)，心房電重構(gòu)是心房重構(gòu)的重要組成部分[1]。心房電重構(gòu)主要是由于離子通道、離子泵、離子交換體以及縫隙連接蛋白（Cx）在各種應(yīng)激或病理情況下發(fā)生特性改變所致。其主要表現(xiàn)為心房有效不應(yīng)期（AERP）和動(dòng)作電位時(shí)程（APD）縮短、不應(yīng)期離散度增加、傳導(dǎo)速度減慢和傳導(dǎo)異質(zhì)性增加，這些電生理特性的改變?yōu)樾姆款潉?dòng)的發(fā)生與維持提供了必要的基質(zhì)。微小核糖核酸（miRNA）是一類長(zhǎng)度約22個(gè)核苷酸的非編碼RNA，通過(guò)與特定mRNA 3’-UTR結(jié)合、抑制mRNA編碼的蛋白質(zhì)翻譯來(lái)調(diào)控基因表達(dá)，近來(lái)的研究已經(jīng)證實(shí)miRNA在心房電重構(gòu)中起著重要作用。本文將簡(jiǎn)要闡述miRNA在心房電重構(gòu)中的作用機(jī)制，為尋找心房顫動(dòng)治療的新靶點(diǎn)提供理論依據(jù)，為臨床上心房顫動(dòng)的防治提供一些新的思路。

1 微小核糖核酸的生物學(xué)特征

miRNA是一類長(zhǎng)約22個(gè)核苷酸的單鏈、內(nèi)源性、非編碼的小分子RNA。大部分miRNA基因定位于基因間隔區(qū)，少數(shù)位于蛋白編碼基因或其它轉(zhuǎn)錄元件的內(nèi)含子上。miRNA基因在RNA聚合酶Ⅱ的作用下，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生pri-miRNA。primiRNA在核酸內(nèi)切酶Drosha及其協(xié)同因子DGCR8作用下被切割，產(chǎn)生長(zhǎng)約60～70個(gè)核苷酸的莖環(huán)狀前體, 即premiRNA。pre-miRNA經(jīng)Ran-GTP依賴的核質(zhì)/細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Exportin-5從核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿，在胞漿中經(jīng)核酸內(nèi)切酶Dicer剪切形成長(zhǎng)約22個(gè)核苷酸的雙鏈成熟 miRNA 分子[2]。其中一條與核蛋白復(fù)合體結(jié)合形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體（RNA induced silencing complex, RISC）并與靶mRNA結(jié)合發(fā)揮基因沉默效應(yīng)，參與基因轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控，而另一條則被降解[2]。

miRNA通過(guò)與靶基因mRNA 3’-UTR序列互補(bǔ)聯(lián)系于RISC，并負(fù)性調(diào)控靶基因的表達(dá)。miRNA調(diào)控靶基因的模式有兩種：一種是通過(guò)與靶基因mRNA結(jié)合，導(dǎo)致其降解而減少蛋白表達(dá)；另一種是則是通過(guò)抑制靶基因mRNA的翻譯來(lái)減少蛋白表達(dá)，這種作用模式并不導(dǎo)致靶基因mRNA的降解。miRNA作用模式的選擇取決于其與靶基因mRNA 3’-UTR互補(bǔ)的程度,若完全或近乎完全互補(bǔ)則通過(guò)前一種模式調(diào)控靶基因蛋白質(zhì)的合成；若為不完全互補(bǔ)則通過(guò)后一種模式進(jìn)行調(diào)控。大部分的哺乳動(dòng)物miRNA通過(guò)后一種模式調(diào)控靶基因蛋白質(zhì)的合成[2]。

2 心房電重構(gòu)與心房顫動(dòng)

2.1 鈣離子電流異常

Ca2+在動(dòng)作電位的去極化過(guò)程中通過(guò)L型鈣離子通道（L-type Ca2+-channel，LTCC）進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)。Ca2+進(jìn)入心肌細(xì)胞后，激活肌漿網(wǎng)（SR）上的鈣離子釋放通道，即蘭柯定Ⅱ型受體（RyR2），大量的Ca2+經(jīng)RyR2由SR進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而引起心肌細(xì)胞收縮。經(jīng)過(guò)RyR2釋放到胞漿的Ca2+與SR上鈣泵（Ca2+-ATPase，SERCA2a）從胞漿中泵入SR中的Ca2+保持著動(dòng)態(tài)平衡。通常狀況下，SERCA2a的功能受到抑制性磷蛋白亞基（PLB）的限制，當(dāng)受到腎上腺素刺激或者細(xì)胞內(nèi)鈣超載時(shí)，鈣/鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ（Ca2+/calmodulin kinase type-2 ,CaMKⅡ）和蛋白激酶A（PKA）被激活，磷酸化RyR2和PLB。RyR2磷酸化后開(kāi)放增加，而PLB磷酸化后則從SERCA2a上脫離，解除了對(duì)SERCA2a的抑制。這種調(diào)節(jié)機(jī)制可以在急性應(yīng)激條件下增加心肌收縮力，但是長(zhǎng)期的鈣超載與CaMKⅡ激活可以造成RyR2舒張期的不正常開(kāi)放，從而導(dǎo)致舒張期SR Ca2+泄漏。這些舒張期釋放的Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上的Na+/Ca2+交換體（Na+/Ca2+-exchanger ,NCX），將1個(gè)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外，而將3個(gè)Na+轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)，從而產(chǎn)生舒張期Na+內(nèi)流，導(dǎo)致4期去極化，即延遲后除極（DAD）[3]。

心房顫動(dòng)時(shí)心房肌細(xì)胞CaMKⅡ活性增加，RyR2過(guò)磷酸化，導(dǎo)致舒張期的SR Ca2+泄漏[4,5]，同時(shí)NCX的表達(dá)增

加[6]，從而增加了延遲后除極（DAD）發(fā)生的機(jī)率，觸發(fā)活動(dòng)增加，易于心房顫動(dòng)的發(fā)生。研究表明維持RyR2穩(wěn)定性的FKBP12.6亞基基因突變鼠出現(xiàn)舒張期Ca2+泄漏，心房觸發(fā)活動(dòng)增加，發(fā)展成為自發(fā)性心房顫動(dòng)[7]。此外，近期研究發(fā)現(xiàn)cAMP反應(yīng)元件調(diào)節(jié)器（CREM）過(guò)表達(dá)小鼠心房觸發(fā)活動(dòng)增加，出現(xiàn)自發(fā)性心房顫動(dòng)，RyR2介導(dǎo)的舒張期Ca2+泄漏則是其中的中心環(huán)節(jié)[8]。

心房顫動(dòng)時(shí)快速心房率導(dǎo)致心房肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+累積，為了對(duì)抗慢性Ca2+超載，細(xì)胞內(nèi)鈣依賴性磷酸酶/活化T細(xì)胞核因子 （NFAT）信號(hào)通路被激活，NFAT進(jìn)入細(xì)胞核，抑制編碼Cav1.2基因的轉(zhuǎn)錄[9]。這使得平臺(tái)期進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Ca2+內(nèi)流減少，平臺(tái)期以及動(dòng)作電位（APD）縮短，利于折返形成，從而誘發(fā)心房顫動(dòng)、促進(jìn)心房顫動(dòng)的維持。

2.2 鉀離子電流異常

2.2.1 內(nèi)向整流性鉀離子電流

內(nèi)向整流性鉀離子電流有兩種，最主要的是IK1,其次是IKACh。IK1主要由Kir2.1亞基介導(dǎo)，與靜息電位、3期復(fù)極密切相關(guān)。心房顫動(dòng)時(shí)IK1上調(diào)，導(dǎo)致APD縮短，易于折返的形成與維持[10,11]。IKACh是由膽堿能受體介導(dǎo)的鉀離子電流，心房顫動(dòng)時(shí)膽堿能依賴的IKACh減少，但非膽堿能依賴的IKAChC增加，從而導(dǎo)致APD縮短[12]。阻斷IKAChC可以延長(zhǎng)APD，減少心房顫動(dòng)的發(fā)生[13]。

2.2.2 小電導(dǎo)鈣激活鉀通道

小電導(dǎo)鈣激活鉀（SK）通道是一類非電壓依賴性的選擇性鉀離子通道，其開(kāi)放取決于細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度。目前發(fā)現(xiàn)有3種SK通道：SK1、SK2和SK3，它們分別由KCNN1、KCNN2、KCNN3基因編碼，SK通道介導(dǎo)的鉀電流主要參與心房肌復(fù)極的過(guò)程。SK通道在心房顫動(dòng)發(fā)病中作用，目前有不同的觀點(diǎn)。Qi等[14]發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)犬心房SK1、SK2上調(diào)，Zhang等[15]研究表明SK3過(guò)表達(dá)的小鼠心房顫動(dòng)易感性增加，他們認(rèn)為SK通道上調(diào)縮短APD，利于形成折返而誘發(fā)心房顫動(dòng)。但是，Yu等[16]發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)患者心房SK1、SK2表達(dá)下調(diào)，Skibsbye等[17]也報(bào)道心房顫動(dòng)患者心房SK2、SK3表達(dá)下調(diào)，SK通道表達(dá)下調(diào)，使得APD延長(zhǎng)，增加早后除極發(fā)生的機(jī)率，通過(guò)增加觸發(fā)活動(dòng)，而誘發(fā)心房顫動(dòng)。雖然目前SK通道在心房顫動(dòng)發(fā)病中的具體機(jī)制仍存在爭(zhēng)議，但其功能失調(diào)在心房顫動(dòng)發(fā)病中的作用是肯定的，SK通道將會(huì)是心房顫動(dòng)治療中的重要靶點(diǎn)。

2.2.3 延遲整流性鉀電流

延遲整流性鉀電流（IKr）是3期復(fù)極的主要離子電流，分為快速激活延遲整流性鉀電流、緩慢激活延遲整流性鉀電流（IKs）、超速激活延遲整流性鉀電流（IKur）。Hasegawa等[18]研究表明編碼IKs通道α亞基的KCNQ1基因G229D錯(cuò)義突變，可導(dǎo)致IKs通道持續(xù)開(kāi)放，縮短心房APD而導(dǎo)致心房顫動(dòng)。Christophersen等[19]研究發(fā)現(xiàn)編碼IKur通道α亞基的KCNA5基因突變與孤立性心房顫動(dòng)發(fā)生密切相關(guān)。

2.3 縫隙鏈接蛋白重構(gòu)

Cx介導(dǎo)細(xì)胞間電和化學(xué)信號(hào)傳遞，在實(shí)現(xiàn)心房或心室同步收縮，保證心臟正常的節(jié)律性方面具有重要作用。Cx重構(gòu)表現(xiàn)為Cx數(shù)量、功能及空間分布的異常，Cx重構(gòu)使得傳導(dǎo)速度減慢、傳導(dǎo)異質(zhì)性增加，利于折返形成[20]。Cx40、Cx43是哺乳動(dòng)物心房最主要的Cx，研究表明Cx40、Cx43基因突變小鼠心房顫動(dòng)發(fā)生率增加[21,22]。Igarashi等[23]證實(shí)利用Cx40、Cx43基因治療，可以恢復(fù)心房顫動(dòng)豬心房肌細(xì)胞Cx40、Cx43的數(shù)量及空間分布，改善傳導(dǎo)速度，減少心房顫動(dòng)的發(fā)生。

3 微小核糖核酸與心房電重構(gòu)

3.1 微小核糖核酸-1與心房電重構(gòu)

Girmatsion等[24]發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)患者左心房miRNA-1表達(dá)較竇性心律者下降接近86%，同時(shí)Kir2.1表達(dá)增加，IK1增加，他們推測(cè)miRNA-1通過(guò)調(diào)控Kir2.1調(diào)節(jié)IK1強(qiáng)度，引起APD變化而參與心房顫動(dòng)的發(fā)生。但是，近期Jia等[25]發(fā)現(xiàn)快速心房起搏的兔右心房miRNA-1表達(dá)上調(diào)，通過(guò)下調(diào)KCNE1和 KCNB2的表達(dá)，增加IKs、縮短心房APD而誘發(fā)心房顫動(dòng)。以上兩個(gè)研究中miRNA-1表達(dá)呈現(xiàn)相反的趨勢(shì)，是否miRNA-1在左右心房表達(dá)存在差異造成這種現(xiàn)象，有待于進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

3.2 微小核糖核酸-21與心房電重構(gòu)

既往的研究表明miRNA-21在心房纖維化中起著重要的作用[26]。近期Barana等[27]研究表明編碼LTCCα1c亞基的CACNA1C 和編碼β1亞基的CACNB2是miRNA-21調(diào)控的靶基因，miRNA-21上調(diào)后負(fù)性調(diào)控CACNA1C 和CACNB2，引起ICaL減少、心房APD縮短而引發(fā)心房顫動(dòng)。

3.3 微小核糖核酸-26與心房電重構(gòu)

Luo等[28]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-26在心房顫動(dòng)患者及心房顫動(dòng)動(dòng)物心房中均表達(dá)下調(diào)，同時(shí)伴有Kir2.1表達(dá)增加及IK1增大，此后他們利用熒光素酶報(bào)告基因、miRNA-26敲除等方法，進(jìn)一步證實(shí)了miRNA-26通過(guò)負(fù)性調(diào)控編碼Kir2.1的KCNJ2基因而參與心房顫動(dòng)。此外，他們還證實(shí)NFAT可以負(fù)性調(diào)控miRNA-26的轉(zhuǎn)錄。

3.4 微小核糖核酸-155與心房電重構(gòu)

Wang等[29]發(fā)現(xiàn)非瓣膜性心臟病心房顫動(dòng)患者左心耳miRNA-155表達(dá)較正常對(duì)照者增加增加了5.78倍，同時(shí)采用熒光素酶報(bào)告基因證實(shí)CACNA1C是miRNA-155調(diào)控的靶基因。

3.5 微小核糖核酸-328與心房電重構(gòu)

Lu等[30]發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕性心臟病心房顫動(dòng)患者心房miRNA-328表達(dá)較非心房顫動(dòng)患者上升了3.5倍，快速起搏心房顫動(dòng)犬心房miRNA-328較對(duì)照組上升了3.9倍，此后他們驗(yàn)證了CACNA1C 和CACNB2是miRNA-328調(diào)控的靶基因，miRNA-328通過(guò)減少ICaL參與心房顫動(dòng)的發(fā)生。此外，近期的Framingham Offspring 研究顯示外周血miRNA-328可作為預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)發(fā)生的良好指標(biāo)[31]。

3.6 微小核糖核酸-499與心房電重構(gòu)

Ling等[32]發(fā)現(xiàn)永久性心房顫動(dòng)患者心房miRNA-499表達(dá)增加2.33倍，而SK3表達(dá)下降了46%，此后他們證實(shí)了KCNN3是miRNA-499的靶基因，miRNA-499通過(guò)負(fù)性調(diào)控SK3的表達(dá)，參與心房顫動(dòng)心房電重構(gòu)。

4 總結(jié)

miRNA在心房電重構(gòu)中作用的闡明，對(duì)于更好的理解心房顫動(dòng)心房電重構(gòu)的機(jī)制具有重要的意義，也為阻斷心房電重構(gòu)提供了許多新的治療靶點(diǎn)，在心房顫動(dòng)治療上有著廣闊的前景。但是目前miRNA在心房電重構(gòu)中的研究多局限于對(duì)離子通道的調(diào)控，心房顫動(dòng)電重構(gòu)中同樣起著重要作用的Cx、RyR2、NCX、CaMKⅡ等尚缺乏與之相關(guān)的miRNA的研究。其次，大部分哺乳動(dòng)物miRNA與靶基因mRNA的3’-UTR

不完全互補(bǔ)結(jié)合，使得miRNA對(duì)靶基因的調(diào)控并非一一對(duì)應(yīng)。一個(gè)miRNA可以調(diào)控多個(gè)靶基因，一個(gè)靶基因同時(shí)又受到多個(gè)miRNA的調(diào)控，大量的miRNA與其靶基因構(gòu)成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，如何保證miRNA治療的特異性是涵待解決的問(wèn)題。

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2014-08-25）

（編輯:汪碧蓉）

廣西自然科學(xué)基金資助（編號(hào)：2013GXNSFAA019167）

530021 廣西壯族自治區(qū)南寧市，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科

蔣智淵 主治醫(yī)師 碩士 主要從事心內(nèi)科臨床工作 Email：mr_jzy@163.com 通訊作者：鐘國(guó)強(qiáng) Email:gq_zhong@126.com

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1000-3614（ 2015 ）04-0392-03

10.3969/ j. issn. 1000-3614. 2015.04.022