靶向MTH1治療腫瘤的研究進(jìn)展

沈 穎，沈培亮，王 旭，王愛(ài)云，陳文星，鄭仕中，2，陸 茵，2

（1．南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院、2．江蘇省中藥藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京 210046）

靶向MTH1治療腫瘤的研究進(jìn)展

沈 穎1，沈培亮1，王 旭1，王愛(ài)云1，陳文星1，鄭仕中1，2，陸 茵1，2

（1．南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院、2．江蘇省中藥藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京 210046）

中國(guó)圖書(shū)分類(lèi)號(hào)：R-05；R342．3；R345；R730．5；R977．3

摘要：MTH1（mutT homolog1）是MutT的同源酶，是一種核苷酸焦磷酸酶，主要參與DNA損傷修復(fù)過(guò)程，尤其在腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制過(guò)程中發(fā)揮著重要角色。最新的研究表明，MTH1可以清除腫瘤細(xì)胞中受損DNA功能結(jié)構(gòu)的氧化構(gòu)件，使得腫瘤細(xì)胞繼續(xù)分裂與增殖，從而維持腫瘤細(xì)胞的生存，而更為重要的是正常細(xì)胞不需要MTH1，因此，MTH1有可能只與異常的細(xì)胞生長(zhǎng)密切相關(guān)，這使得MTH1作為治療靶點(diǎn)成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。該文著重對(duì)MTH1與腫瘤關(guān)系最新的研究成果進(jìn)行綜述，探討MTH1維持腫瘤生長(zhǎng)的相關(guān)機(jī)制及其與腫瘤治療的關(guān)系，為靶向MTH1治療腫瘤提供新的思路，為腫瘤研究工作者提供重要參考。

關(guān)鍵詞：MTH1；腫瘤；分子機(jī)制；DNA復(fù)制；氧化損傷；治療策略

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015－8－10 14：37 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150810．1437．004．html

腫瘤作為嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾病已經(jīng)引起人們的廣泛關(guān)注。隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，針對(duì)腫瘤的靶向治療也取得了重要進(jìn)展。目前臨床上的腫瘤靶向治療主要是利用藥物靶向腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中關(guān)鍵物質(zhì)，如：DNA、RNA、蛋白質(zhì)等，以此達(dá)到抑制腫瘤發(fā)展的目的［1］。眾所周知，腫瘤細(xì)胞有別于正常細(xì)胞，具有異常代謝，這種異常代謝會(huì)產(chǎn)生大量的氧化產(chǎn)物，損傷氧化脫氧核糖核苷三磷酸（deoxyribo-nucleoside triphosphate，dNTP），從而影響腫瘤細(xì)胞中DNA的正常結(jié)構(gòu)［2］。當(dāng)腫瘤細(xì)胞的DNA在復(fù)制過(guò)程中受損后，會(huì)引起腫瘤細(xì)胞的凋亡［3］。因此，MutT的同源酶MTH1，作為一種核苷酸焦磷酸酶，充當(dāng)了“清潔工”的角色，用來(lái)清除損傷的dNTPs，維持腫瘤細(xì)胞的生存［4］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，MTH1參與了多種組織惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，如胃癌［5］、結(jié)腸癌［6］、肺癌［7］及卵巢癌［8］等，MTH1在上述腫瘤組織中均參與了保護(hù)腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制的過(guò)程。更為重要的是，MTH1在正常細(xì)胞中是非必需蛋白酶，因此，MTH1有可能只與異常的細(xì)胞生長(zhǎng)密切相關(guān)［9］。本文著重對(duì)近年來(lái)MTH1與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討MTH1維持腫瘤生存的分子機(jī)制及其與腫瘤治療的關(guān)系，為靶向MTH1治療腫瘤的后續(xù)研究和臨床治療提供重要的參考。

1　MTH1蛋白及其正常的生理功能

MTH1蛋白是MutT的同源酶，廣泛分布于細(xì)胞線(xiàn)粒體和細(xì)胞核中，同時(shí)，在人體有絲分裂后的神經(jīng)元和上皮增生組織中均有表達(dá)［10］。人源性MTH1基因位于第7號(hào)染色體短臂第2條帶的第2個(gè)亞帶，全長(zhǎng)約12kb，共有6個(gè)外顯子。MTH1 mRNA在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中經(jīng)過(guò)不同的剪接過(guò)程形成7種轉(zhuǎn)錄變體，分別是：1型、2型（2A型、2B型）、3型（3A型、3B型）、4型（4A型、4B型）。在人和嚙齒動(dòng)物正常細(xì)胞中，MTH1可以高效水解氧化脫氧核糖核苷三磷酸，從而防止氧化的dNTP進(jìn)入DNA雙鏈，損傷細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)功能引起細(xì)胞基因突變［11］。研究證實(shí)，MTH1可以預(yù)防小鼠神經(jīng)細(xì)胞的致突變性和細(xì)胞毒性［12－13］。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，MTH1可以修復(fù)年輕吸煙者因吸煙導(dǎo)致肺部DNA結(jié)構(gòu)的損傷［14］，這表明MTH1在正常細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)修復(fù)中發(fā)揮了重要作用。而在腫瘤細(xì)胞中，MTH1仍然發(fā)揮著保護(hù)腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)構(gòu)的作用，不同的是這種保護(hù)作用維持了腫瘤的生存，促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展［15］。最新研究表明，MTH1是介導(dǎo)調(diào)控原癌基因KRAS的重要蛋白，抑制MTH1能夠明顯抑制KRAS基因突變誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)展［16］。值得注意的是，正常細(xì)胞不依賴(lài)于MTH1的功能維持生存，因此靶向MTH1治療腫瘤并不影響正常細(xì)胞的功能［2］。

2　MTH1表達(dá)異常介導(dǎo)腫瘤發(fā)生發(fā)展及分子機(jī)制

2．1MTH1的異常表達(dá)與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系 實(shí)驗(yàn)證明，很多組織腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中均出現(xiàn)了MTH1蛋白的異常表達(dá)。近年來(lái)，大量研究表明通過(guò)對(duì)不同癌癥患者的病理組織切片與癌旁正常組織的比較研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的生存依賴(lài)于MTH1的功能。在Obtulowicz等［17］研究表明，與健康志愿者及有良性大腸腺瘤的志愿者相比，惡性大腸癌患者的MTH1 mRNA的表達(dá)明顯升高，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，惡性大腸癌的產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致腫瘤氧化應(yīng)激，從而促進(jìn)MTH1表達(dá)上調(diào)。Borrego等［5］研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中MTH1的表達(dá)明顯上調(diào)，切除腫瘤后MTH1的表達(dá)水平則呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，且通

過(guò)DNA提取及定量檢測(cè)證實(shí)，MTH1的表達(dá)水平與胃癌細(xì)胞的惡性程度成正相關(guān)，證明MTH1可以作為檢測(cè)肺癌發(fā)展的標(biāo)志物。Kennedy等［7］研究顯示，與正常肺細(xì)胞相比，肺癌細(xì)胞的MTH1水平明顯升高，這是因?yàn)榉伟┘?xì)胞區(qū)別于正常肺組織細(xì)胞的異常代謝造成了肺癌細(xì)胞的氧化應(yīng)激，這種氧化應(yīng)激損傷了腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制原料，因此腫瘤細(xì)胞亟需MTH1清除損傷的DNA結(jié)構(gòu)以維持癌細(xì)胞的正常分裂，并且根據(jù)MTH1的表達(dá)水平差異可以預(yù)測(cè)肺腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平，以MTH1作為腫瘤檢測(cè)標(biāo)志物，可將肺癌患者與非肺癌患者進(jìn)行區(qū)分，為臨床進(jìn)一步治療提供參考。Bialkowski等［18］利用電離輻射造小鼠氧化應(yīng)激模型，并檢測(cè)氧化應(yīng)激小鼠腦、肝、腎組織細(xì)胞中MTH1基因與蛋白表達(dá)，結(jié)果顯示模型組小鼠組織細(xì)胞中MTH1表達(dá)明顯高于對(duì)照組，MTH1可以成為檢測(cè)細(xì)胞氧化應(yīng)激水平的標(biāo)志。Okochi等［19－20］研究表明，通過(guò)RT-PCR實(shí)驗(yàn)方法證實(shí)MTH1在原發(fā)性乳腺癌中的表達(dá)異常，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，異常表達(dá)的MTH1可以及時(shí)修復(fù)乳腺癌細(xì)胞受損的DNA結(jié)構(gòu)，在維持乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，通過(guò)檢測(cè)MTH1水平可以預(yù)測(cè)乳腺癌的惡性程度。綜上所述，MTH1可以成為檢測(cè)腫瘤發(fā)展的新的分子標(biāo)志物，為臨床治療腫瘤提供參考。

2．2MTH1介導(dǎo)調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制 已有研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)展過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞的活性氧簇（reactive ox-ygen species，ROS）水平會(huì)明顯上升，進(jìn)而誘導(dǎo)原癌基因RAS的突變，而RAS突變則會(huì)損傷腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，而MTH1則可以通過(guò)修復(fù)損傷的DNA結(jié)構(gòu)，從而維持腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力［21］。

最新研究顯示，MTH1在腫瘤細(xì)胞生存中扮演一個(gè)核苷酸池消毒酶的重要角色，通過(guò)水解氧化型的dNTPs來(lái)維持腫瘤細(xì)胞的生存和轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生高水平的ROS會(huì)氧化dNTPs，而氧化的dNTPs進(jìn)入DNA雙鏈會(huì)導(dǎo)致DNA結(jié)構(gòu)損傷，進(jìn)而增加細(xì)胞的毒性，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。MTH1則能夠清除氧化的dNTPs，阻止其進(jìn)入DNA雙鏈，從而維持腫瘤細(xì)胞的正常生長(zhǎng)狀態(tài)。當(dāng)利用siRNA干擾MTH1正常功能后，腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)則被損傷，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的p53和p21表達(dá)上調(diào)，而p53會(huì)誘導(dǎo)DNA損傷的腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)［2］。目前，對(duì)于MTH1功能與腫瘤發(fā)生發(fā)展之間關(guān)系的機(jī)制研究尚不成熟，因此，MTH1與腫瘤發(fā)生發(fā)展的直接關(guān)系還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3　臨床靶向MTH1進(jìn)行腫瘤治療的策略及前景展望

MTH1作為一種腫瘤特異性的蛋白可以成為治療或干預(yù)腫瘤進(jìn)程的潛在靶點(diǎn)。由于MTH1能夠清除損傷的氧化構(gòu)件，維持腫瘤DNA的正常結(jié)構(gòu)，提示我們針對(duì)MTH1進(jìn)行腫瘤干預(yù)與治療可以采取以下幾種方法：一，針對(duì)MTH1蛋白的功能，應(yīng)用MTH1抑制劑可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)構(gòu)損傷，增加細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)腫瘤凋亡，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。Huber等［22］研究發(fā)現(xiàn)，MTH1促進(jìn)K-Ras突變腫瘤細(xì)胞的增殖，靶向MTH1的制劑SCH5244可以選擇性抑制MTH1的催化活性，抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)。TH588和TH287是最新研發(fā)的兩種MTH1蛋白抑制劑，這兩種抑制劑已處于臨床前的藥代動(dòng)力學(xué)研究［23］。最新研究發(fā)現(xiàn)，MTH1抑制劑增加腫瘤細(xì)胞氧化損傷，增加細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，可以成為靶向治療腫瘤的較好策略［24］。二，針對(duì)MTH1轉(zhuǎn)錄翻譯過(guò)程，可以應(yīng)用MTH1轉(zhuǎn)錄翻譯抑制劑，抑制MTH1蛋白表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞dNTP修復(fù)，損傷DNA結(jié)構(gòu)，同樣可以對(duì)腫瘤起到干預(yù)或治療的效果。三、由于腫瘤細(xì)胞的dNTPs損傷是由于ROS水平升高引起，因此可以聯(lián)用促ROS因子釋放劑及MTH1抑制劑，通過(guò)提高腫瘤細(xì)胞的ROS水平，同時(shí)抑制DNA結(jié)構(gòu)損傷的修復(fù)，加速腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)構(gòu)損傷，進(jìn)而增加腫瘤細(xì)胞毒性，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

DNA結(jié)構(gòu)的完整性在腫瘤細(xì)胞生存與發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。由于腫瘤細(xì)胞的異常代謝會(huì)產(chǎn)生大量的活性氧自由基［25］，因此會(huì)損傷dNTPs結(jié)構(gòu)，而dNTPs是DNA的復(fù)制原料，因此腫瘤細(xì)胞需要及時(shí)有效地清除氧化損傷的dNTPs以維持腫瘤細(xì)胞DNA的正常結(jié)構(gòu)功能。MTH1在腫瘤細(xì)胞中就扮演了“清潔工”的角色，它可以清除損傷dNTPs的氧化構(gòu)件，維持腫瘤細(xì)胞DNA的正常復(fù)制，從而維持腫瘤細(xì)胞的生存和發(fā)展。而正常細(xì)胞是處于正常代謝狀態(tài)，不依賴(lài)于MTH1的蛋白功能維持細(xì)胞的正常生長(zhǎng)，這一特性使得MTH1作為特異性的治療靶點(diǎn)用于干預(yù)和治療腫瘤成為可能。隨著人們對(duì)生物化學(xué)、遺傳學(xué)、癌基因信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等研究的不斷深入，探討抑制MTH1活性對(duì)治療或干預(yù)腫瘤發(fā)展會(huì)是未來(lái)一個(gè)非常有前景的治療方案。

當(dāng)然，目前對(duì)于MTH1的研究尚不全面，MTH1抑制劑的研發(fā)還僅僅處于臨床前階段，MTH1能否真正成為臨床治療腫瘤的靶點(diǎn)仍然需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。綜上所述，筆者認(rèn)為MTH1蛋白有望成為新一類(lèi)的抗腫瘤靶點(diǎn)并具有廣闊的應(yīng)用前景。

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Progress in treatment of cancer targeting MTH1

SHEN Ying1，SHEN Pei-liang1，WANG Xu1，WANG Ai-yun1，CHEN Wen-xing1，ZHENG Shi-zhong1，2，LU Yin1，2
（1．College of Pharmacy，Nanjing University of Chinese Medicine，2．Jiangsu Key Laboratory for Pharmacology and Safety Evaluation of Chinese Materia Medicine，Nanjing 210046，China）

Abstract：MTH1（MutT Homolog1）as MutT homologous en-zyme，is a nucleotide pyrophosphatase，mainly involved in DNA damage repair process，especially plays an important role in the process of DNA replication in tumor cells．Recent studies have found that MTH1’s function is responsible for the development of a variety of tumors．Studies have shown that，MTH1 can remove tumor cells’oxidative DNA elements detrimental to the function-al structure，protecting tumor cell division and proliferation，maintaining tumor cell survival，however，normal cells do not need MTH1．Therefore，MTH1 may be only closely associated with abnormal cell growth．This makes MTH1 as therapeutic tar-gets that have been paid much attention．This article reviewed the relationship of MTH1 and tumor，discussed the mechanisms of MTH1 in tumor growth MTH1 and tumor treatment，so as to provide reference for clinical research and treatment of tumor．

Key words：MTH1；tumor；molecular mechanisms；DNA repli-cation；oxidative damage；therapy strategies

作者簡(jiǎn)介：沈 穎（1992－），女，碩士生，研究方向：腫瘤藥物治療及其機(jī)制，E-mail：shen123y＠yeah．net；陸 茵（1963－），女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：活血化瘀中藥及其復(fù)方抗腫瘤血管生成及對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤微環(huán)境的影響，通訊作者，Tel：025-86798154，E-mail：luyingreen＠126．com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助（No 81173174）；教育部博士點(diǎn)基金（No 20113237110008）；2013年江蘇高校優(yōu)秀科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)計(jì)劃

收稿日期：2015－05－09，修回日期：2015－06－19

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001－1978（2015）09－1199－03

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．09．004