心臟干細(xì)胞移植治療缺血性心臟病的研究進(jìn)展*

李玲綜述，石蓓審校

心臟干細(xì)胞移植治療缺血性心臟病的研究進(jìn)展*

李玲綜述，石蓓審校

缺血性心臟病患者往往死于心力衰竭（心衰），而目前對(duì)于難治性心衰最好的治療方法是心臟移植。但隨著干細(xì)胞和祖細(xì)胞在再生潛能治療和預(yù)防心衰方面的深入研究，心臟干細(xì)胞移植有望成為治療缺血性心臟病最理想的方法。本文旨在對(duì)心臟干細(xì)胞移植治療缺血性心臟病的研究現(xiàn)狀及所面臨的問題進(jìn)行綜述。

心臟干細(xì)胞；缺血性心臟?。桓杉?xì)胞移植

目前用于缺血性心臟病治療的細(xì)胞主要包括胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)的多潛能干細(xì)胞、骨髓源干細(xì)胞/祖細(xì)胞（如間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞、單個(gè)核細(xì)胞以及以細(xì)胞抗原標(biāo)記命名的細(xì)胞，如CD34+細(xì)胞、CD133+細(xì)胞等）和心臟干細(xì)胞等[1-3]。由于存在倫理學(xué)爭議，無法控制增殖能力及異體免疫原性等原因胚胎干細(xì)胞及誘導(dǎo)的多潛能干細(xì)胞僅用于基礎(chǔ)研究，而其它幾種骨髓源性的干/祖細(xì)胞由于分離、純化技術(shù)成熟、低免疫源性及多向分化能力被廣泛用于心肌再生治療[4]，也是目前主要的臨床研究對(duì)象[5，6]。但最新的研究發(fā)現(xiàn)心臟干細(xì)胞因其具有組織特異性和專一性，在用于心臟再生治療中更具優(yōu)勢。有研究表明心臟干細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞相比，心肌梗死后注射同等劑量的兩種細(xì)胞到梗死邊緣區(qū)，發(fā)現(xiàn)前者的作用效果顯著優(yōu)于后者[7]。

1 心臟干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)及來源

2002年，Hierlihy等[8]報(bào)道了心臟組織中有一群具自我更新及多向分化能力的干細(xì)胞，并命名為心臟干細(xì)胞，推翻了心肌細(xì)胞不能再生的觀念。然而心臟干細(xì)胞的來源問題仍是眾多學(xué)者一直關(guān)注且存在爭議的一個(gè)問題。一項(xiàng)性別錯(cuò)配心臟移植的研究發(fā)現(xiàn)，部分心臟干細(xì)胞表現(xiàn)骨髓系表型，提示心外來源的循環(huán)干細(xì)胞遷移到心臟是心臟干細(xì)胞的重要來源之一[9]；但仍有大部分研究者認(rèn)為心臟干細(xì)胞來源于胚胎時(shí)期就存在于心臟中的內(nèi)源性細(xì)胞。從細(xì)胞生物學(xué)的理論可知供體和受體起源的原始細(xì)胞都可表達(dá)干細(xì)胞表面抗原，如c-kit、Sca-1和多藥耐藥基因1(MDR1)。c-kit+細(xì)胞從胎兒生命開始便遷移到卵黃囊、肝和其他器官，這些器官表達(dá)干細(xì)胞生長因子(一種c-kit受體的配基)。故有理由相信，這些干細(xì)胞樣細(xì)胞從胎兒期開始就出現(xiàn)在心臟中。Eberhard等[10]將增強(qiáng)型綠色熒光蛋白基因引入克隆回顧分析胚胎的囊泡轉(zhuǎn)換階段的實(shí)驗(yàn)就明確了成熟心肌起源于心內(nèi)，排除了身體其他器官干細(xì)胞在成人生理狀態(tài)下遷移到心臟分化為心肌的可能性。

2 心臟干細(xì)胞/心臟祖細(xì)胞的分類

不少研究者認(rèn)為心臟干細(xì)胞即心臟祖細(xì)胞，實(shí)際上

心臟干細(xì)胞和心臟祖細(xì)胞有著很嚴(yán)格的區(qū)別：心臟干細(xì)胞能形成單克隆、自我更新，并分化為三種主要的心臟細(xì)胞類型，即心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞；心臟祖細(xì)胞是一種未成熟的但已經(jīng)定向分化的心臟細(xì)胞，它能增殖分化為前體細(xì)胞，這些前體細(xì)胞能分化為三種主要心臟細(xì)胞類型中的一種（心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞或血管內(nèi)皮細(xì)胞），分化成的細(xì)胞類型取決于其祖細(xì)胞的性質(zhì)。目前的研究普遍接受c-kit是心臟干細(xì)胞分子標(biāo)志，而Sca-1、MDR1以及轉(zhuǎn)錄因子Nkx2.5和Islet-1則是心臟祖細(xì)胞的分子標(biāo)志，但彼此又存在交集。其分類如下：①c-kit+細(xì)胞 ：它是最早被發(fā)現(xiàn)的心臟干細(xì)胞，以表達(dá)c-kit為特征，同時(shí)也表達(dá)Sca-1和MDR1。c-kit+心臟干細(xì)胞表達(dá)許多譜系標(biāo)記，如GATA-4，GATA-5，Nkx2.5和MEF2，而不表達(dá)骨骼肌系、血細(xì)胞系及神經(jīng)系的表面標(biāo)記。目前研究發(fā)現(xiàn)c-kit+心臟干細(xì)胞包括2種不同亞群，即肌源性和血管源性[11]。前者主要表達(dá)c-kit，定居于成熟心肌細(xì)胞間的肌細(xì)胞小生境中，主要分化為心肌細(xì)胞，后者表達(dá)c-kit和內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物KDR，存儲(chǔ)于血管壁的血管小生境中，主要分化為內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞。2種心臟干細(xì)胞在體外均能特異分化為心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，但肌源性心臟干細(xì)胞分化為肌細(xì)胞數(shù)是血管源性心臟干細(xì)胞的6倍，血管源性心臟干細(xì)胞分化為平滑肌細(xì)胞數(shù)是肌源性心臟干細(xì)胞的6倍，內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)是肌源性心臟干細(xì)胞的5倍[12]。②Sca-1+細(xì)胞：它不同于c-kit+細(xì)胞，并不表達(dá)Nkx2.5和編碼肌小節(jié)蛋白基因，但表達(dá)心臟結(jié)構(gòu)基因(如肌球蛋白重鏈)和其他心臟源性轉(zhuǎn)錄因子，如GATA-4，MEF-2C和TEF-l。在體外或體內(nèi)具有克隆、增殖及多向分化能力。③側(cè)群細(xì)胞 ：該細(xì)胞起初在一些成年器官（如骨骼肌、骨髓、肝臟等）發(fā)現(xiàn)，是一群具有多能分化潛力的祖細(xì)胞。后來在心臟組織中也發(fā)現(xiàn)了這類細(xì)胞，且認(rèn)為Abcg2是心臟側(cè)群細(xì)胞表型的決定因素，其具有干細(xì)胞樣活性和心肌分化潛能。④Cardioblast細(xì)胞 ：以轉(zhuǎn)錄因子Islet-1表達(dá)為特征的一類細(xì)胞。在新生的嚙齒類和人類心臟中，發(fā)現(xiàn)心臟干細(xì)胞并不表達(dá)c-kit 和Sca-1，而是通過表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子Islet-1來辨別它們。它們也表達(dá)那些在心臟發(fā)生早期出現(xiàn)的因子如Nkx2.5、GATA-4。但I(xiàn)slet-1+細(xì)胞稀少，到目前為止只有在新生兒的組織中才能被檢測到。⑤心球和心球衍生細(xì)胞：從心臟組織分離培養(yǎng)后形成的成簇聚集的細(xì)胞團(tuán)，稱之為“心球”，由多種心臟干細(xì)胞混合組成，其中c-kit+心臟干細(xì)胞為心球核心，周圍環(huán)繞CDl05+支持細(xì)胞及豐富的IV型膠原。心球經(jīng)過傳代擴(kuò)增后獲得的細(xì)胞單層稱為心球衍生細(xì)胞。二者均具有突出的克隆性和多向分化潛能[13]。⑥其他亞群：除上述幾種細(xì)胞亞群外，在人體心耳組織中存在一種ALDH+的心臟干細(xì)胞群。它是一種非骨髓或外周來源的固有心臟干細(xì)胞群，具克隆性以及較心球衍生細(xì)胞更高的心肌分化潛能。而在成年哺乳動(dòng)物心外膜也有一種干細(xì)胞，即心外膜衍生細(xì)胞。但該細(xì)胞的分化潛能目前存在爭議，Zhou等[14]研究認(rèn)為小鼠心肌梗死后心外膜衍生細(xì)胞并不分化為心肌或內(nèi)皮細(xì)胞，其修復(fù)損傷心肌可能是通過旁分泌機(jī)制。

3 心臟干細(xì)胞移植治療缺血性心臟病的研究進(jìn)展

3.1 移植療效

心臟干細(xì)胞是目前公認(rèn)的用于心臟再生治療較理想的干細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死后注射心臟干細(xì)胞到梗死心臟，可促進(jìn)血管發(fā)生，心肌再生，提高心功能。向免疫缺陷大鼠心肌梗死邊界區(qū)注射人心臟干細(xì)胞，可在心肌壁中央?yún)^(qū)形成有活力的心肌，包括心肌再生和血管發(fā)生，從而改善心臟功能[15]。臨床研究也得到類似結(jié)果，SCIPIO試驗(yàn)的研究者將自體來源的心臟干細(xì)胞經(jīng)冠狀動(dòng)脈輸入缺血性心肌病患者的心臟，4個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患者的左心室射血分?jǐn)?shù)顯著提高[16]，但SCIPIO是一項(xiàng)小規(guī)模的隨機(jī)公開標(biāo)簽試驗(yàn)，帶有較強(qiáng)的主觀性，其試驗(yàn)結(jié)果還需進(jìn)一步驗(yàn)證。且也有研究發(fā)現(xiàn)，將從小鼠心臟分離出的心臟干細(xì)胞注入到小鼠心肌梗死的心臟中，通過體內(nèi)心臟干細(xì)胞活體動(dòng)物光學(xué)成像監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，心肌內(nèi)注射供體干細(xì)胞者急性死亡，更重要的是，與心肌梗死小鼠注射用生理鹽水者相比，心臟干細(xì)胞的移植未能表達(dá)任何對(duì)心臟功能有所改善的作用[17]。目前對(duì)心臟干細(xì)胞應(yīng)用于臨床還存在著爭議，有待細(xì)胞生物學(xué)對(duì)其機(jī)制的進(jìn)一步研究，但干細(xì)胞療法仍然是今后研究的熱點(diǎn)，也是未來治療缺血性心臟病的趨勢所在。

3.2 移植方法

為了讓移植細(xì)胞發(fā)揮其最大的效能，移植方法的選擇也至關(guān)重要。目前，心臟干細(xì)胞移植方法主要有兩種，一是經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)輸入，二是直視下心肌內(nèi)注射。前者因其操作相對(duì)簡單、創(chuàng)傷較小、移植后分布較均勻等特點(diǎn)已成為目前應(yīng)用較多、移植效果較好的移植方法，但因其有發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，使其應(yīng)用有一定局限性；而直視下心肌內(nèi)注射可避免栓塞風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也避免了細(xì)胞的流失，提高了移植效率，是目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)用得最多的一種移植方法，但其創(chuàng)傷大，臨床應(yīng)用局限。上述兩種移植方法各有利弊，但用于臨床仍有較大的局限性，而尋求一種安全、有效的移植方法將成為今后努力的方向。

3.3 移植細(xì)胞類型

不同的亞群細(xì)胞有著不同的表型特征和分化潛能，哪一類型心臟干細(xì)胞的心肌修復(fù)能力最強(qiáng)，最適合用于缺血性心臟病的治療是需要明確的。研究表明c-kit+心臟干細(xì)胞對(duì)心臟最具保護(hù)作用，其對(duì)心肌的修復(fù)作用最強(qiáng)，功能最強(qiáng)大[18]。 Linke等[19]的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，在犬的心臟組織中c-kit+心臟干細(xì)胞所占心臟干細(xì)胞的比例最大，分化能力也是最強(qiáng)的。此外，Welt等[20]在犬心肌梗死6周后移植c-kit+心臟干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)30周后其仍能顯著抑制左室重構(gòu)、改善心功能，這說明c-kit+心臟干細(xì)胞對(duì)慢性心肌缺血也具有遠(yuǎn)期療效。另外，以c-kit+心臟干細(xì)胞為核心的心球和心球衍生細(xì)胞可能成為最有應(yīng)用潛力的一個(gè)心臟干細(xì)胞亞群，且心球衍生細(xì)胞已被應(yīng)用于Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

3.4 移植細(xì)胞數(shù)量

細(xì)胞移植數(shù)量并不是越多越好，需要一個(gè)比較適中的量，量太多心梗后的惡劣微環(huán)境不足以支撐其較好的存活，量太少會(huì)使再生心肌細(xì)胞不足以替補(bǔ)已經(jīng)壞死的心肌細(xì)胞，使修復(fù)心臟的能力大打折扣。移植量的多少主要與移植方法的選擇有關(guān)，冠狀動(dòng)脈輸入移植法需要的細(xì)胞量較直視下心肌內(nèi)注射移植法大，以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為例，通常前者需要1×106個(gè)細(xì)胞[21]，而后者僅需5×105個(gè)細(xì)胞[22]。而對(duì)于心球衍生細(xì)胞而言，經(jīng)冠脈移植的安全有效劑量是1×107～2.5×107[23]；經(jīng)開胸心肌內(nèi)注射移植心球衍生細(xì)胞的合適劑量為0.5×107/注射點(diǎn)，總量不超過1×107[24]。目前移植細(xì)胞的數(shù)量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，還需進(jìn)一步探索。

3.5 移植最佳時(shí)間

細(xì)胞移植的最佳時(shí)間受多個(gè)因素的制約，主要取決于心肌梗死后的病理變化和細(xì)胞作用機(jī)制，但就目前而言，移植的最佳時(shí)間仍不清楚。原則上干細(xì)胞移植越早越好，從而可挽救更多的心肌細(xì)胞，防止心室重構(gòu)，減少瘢痕形成。但一項(xiàng)研究顯示，在心肌梗死后即刻、2周和4周移植胎心細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)移植效果最佳的是2周[25]。也有研究報(bào)道稱，在梗死后4周進(jìn)行心臟干細(xì)胞移植的效果較好[26]，因?yàn)榇藭r(shí)心臟因缺血梗死后的自身修復(fù)基本結(jié)束，心臟結(jié)構(gòu)功能趨于穩(wěn)定。不同時(shí)間進(jìn)行細(xì)胞移植，可能產(chǎn)生不同的臨床結(jié)果，在慢性穩(wěn)定期，可能沒有急性期惡劣的病理環(huán)境，更有利于移植細(xì)胞的存活、分化。

3.6 心臟干細(xì)胞修復(fù)心臟的機(jī)制

大量研究證實(shí)心臟干細(xì)胞移植到受損心臟后可分化為心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，通過增加功能細(xì)胞的數(shù)量來改善心功能，這支持直接分化機(jī)制。但心臟干細(xì)胞分化的心肌細(xì)胞數(shù)量是不足以替補(bǔ)心臟受損死亡的細(xì)胞數(shù)量，心臟功能的改善不能單純的用直接分化機(jī)制來解釋，而Chimenti等[27]的研究結(jié)果顯示，將心臟干細(xì)胞注射在大鼠心肌梗死的周邊區(qū)域后，其不僅可以直接再生為心肌，而且可通過旁分泌功能，增加血管內(nèi)皮生長因子、胰島素樣生長因子-1、肝細(xì)胞生長因子等的表達(dá)，促進(jìn)血管再生。也有數(shù)據(jù)顯示心臟干細(xì)胞的旁分泌作用大于心臟干細(xì)胞的直接分化作用[28]。心臟干細(xì)胞修復(fù)心臟可能是直接分化和旁分泌機(jī)制共同的結(jié)果。

3.7 當(dāng)前面臨的問題及展望

目前對(duì)心臟干細(xì)胞的研究只處于起步階段，仍存在著一些問題。①移植細(xì)胞存活率低：無論哪種類型的移植細(xì)胞都面臨著移植存活率低的問題，心臟干細(xì)胞也不例外，而少量的心臟干細(xì)胞根本不足以彌補(bǔ)心肌梗死所致的心臟損傷；②移植細(xì)胞增殖和分化的能力在體內(nèi)是否能長期維持，且在疾病和衰老狀態(tài)下是否能保持心源性分化潛力，目前尚未明確；③移植方法：目前使用的移植方法都有著較大的缺陷，臨床應(yīng)用局限，仍需尋求一種簡便、安全、有效的移植方法；④分離出來的心臟干細(xì)胞是否真的有區(qū)別，也許它們都是來源于一些移入到心臟中普通的干細(xì)胞, 只是分化階段不同而已，又或許像前面所說的分離出來的心臟干細(xì)胞是有區(qū)別的，且功能最強(qiáng)大的是c-kit+的心臟干細(xì)胞，那么又如何得到足夠數(shù)量的高純度的c-kit+心臟干細(xì)胞。要知道心臟干細(xì)胞在心臟組織中存在微乎其微。且目前對(duì)分離出c-kit+心臟干細(xì)胞的能力各家報(bào)道并不一致，分離的方法也各不相同，尚未標(biāo)準(zhǔn)化，也不夠成熟；⑤其臨床治療效果的機(jī)制還存在爭議，是再生形成新的心肌和血管，還是由于旁分泌效應(yīng)，又或者兩者都有。

雖然心臟干細(xì)胞移植治療缺血性心臟病還存在諸多問題，但它對(duì)心臟的保護(hù)作用是有目共睹的，相信隨著對(duì)其進(jìn)一步地探索研究，上述問題會(huì)一一解決，心臟干細(xì)胞應(yīng)用于臨床治療指日可待。

[1] Martinez EC, Kofidis T. Adult stem cells for cardiac tissue engineering.J Mol Cell Cardiol, 2011, 50： 312-319.

[2] Heldman AW, Zambrano JP, Hare JM. Cell therapy for heart disease：where are we in 2011. J Am Coll Cardiol, 2011, 57： 466-468.

[3] Chamu leau SA, Vrijsen KR, Rokosh DG, et al. Cell therapy for ischaemic heart disease： focus on the role of resident cardiac stem cells. Neth Heart J, 2009, 17： 199-207.

[4] Mohsin S, Siddiqi S, Collins B, Sussman MA. Empowering adult stem cells for myocardial regeneration. Circ Res, 2011, 109 ： 1415-1428.

[5] 尤宏釗, 張健. 干細(xì)胞治療心肌梗死和缺血性心力衰竭的臨床應(yīng)用進(jìn)展. 中國循環(huán)雜志, 2014, 6： 476-479.

[6] 劉盛, 胡盛壽, 宋云虎, 等. 冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)同期自體骨髓干細(xì)胞移植治療晚期缺血性心臟病臨床研究的早期結(jié)果. 中國循環(huán)雜志 , 2009, 4： 300-303.

[7] Oskouei BN, Lamirault G, Joseph C, et al . Hare JM. Increased potency of cardiac stem cells compared with bone marrow mesenchymal stem cells in cardiac repair. Stem Cells Transl Med, 2012, 1： 116-124.

[8] Hierlihy AM, Seale P, Lobe CG, et a1. The postnatal heart contains a myocardial stem cell p-opulation . FEBS Lett, 2002, 530 ： 239-243.

[9] Quaini F, U rbanek K, Beltram i AP, et al. Chimerism of the transplanted heart. N Engl J Med, 2002, 346： 5-15.

[10] Eberhard D, Jockusch H. Patterns of myocardialh is togenesis as revealed by mouse chimer-as. Dev Biol, 2005, 278： 336- 346.

[11] Hosoda T. C-kit-positive cardiac stem cells and myocardial regeneration. Am J cardiovasc dis, 2012, 2： 58-67.

[12] Bearzi C, Leri A, Lo Monaco F, et al. Identification of a coronary vascular progenitor cell in the human heart. Proc Natl Acad Sci USA.2009, 106： 15885-15890．

[13] Arsalan M, Woitek F, Adams V, et al. Distribution of cardiac stem cells in the human heart. ISRN cardiol, 2012, 2012： 483407．

[14] Zhou B, Honor LB, He H, et al. Adult mouse epicardium modu1ates myocardial injury by secreting paracrine factors. J Clin Invest, 2011,121： 1894-1904．

[15] Chimenti I, Smith RR, Li TS, et al. Relative roles of direct regeneration versus paracrine effects of human cardiosphere-derived cells transplanted into infarcted mice. Circ Res, 2010, 106： 971-980.

[16] Bolli R, Chugh AR, D’Amario D, et al. Cardiac stem cells in patients with ischaemic cardiomyopathy (SCIPIO)： initial results of a randomised phase 1 trial. Lancet, 2011, 378 ： 1847-1857.

[17] Li Z, Lee A, Huang M, et al. Imaging survival and function of transplanted cardiac resident stem cells. J Am Coll Cardiol, 2009, 53：1229-1240.

[18] Li M, Naqvi N, Yahiro E, et al. c-kit is required for cardiomyocyte terminal differentiation. Circ Res, 2008, 102： 677-85.

[19] Linke A, Muller P, Nurzynska D, et al. Stem cells in the dog heart are self-renewing, clonogenic, and multipotent and reg enerate nfarcted myocardium, improving cardiac function . Proc Natl Acad Sci USA,2005, 102： 8966-8971.

[20] Welt FG, Gallegos R, Connell J, et al. Effect of cardiac stem cells on left-ventricular remodeling in a canine model of chronic myocardial infarction. Circ Heart Fail, 2013, 6： 99-106.

[21] Dawn B, Stein AB, Urbanek K, et al. Cardiac stem cell delivered intravascularly traverse the vessel barrier, regenerate infracted myocardium, and improve cardiac function. PNAS, 2005, 102 ： 3766-3771.

[22] Zhang LX, DeNicola M, Qin X, et al. Specific inhibition of HDAC4 in cardiac progenitor c-ells enhances myocardial repairs. Am J Physiol Cell Physiol, 2014, 307： C358-372.

[23] Johnston PV, Sasano T, Mills K, et al. Engraftment, differentiation, and functional benefits of autologous cardiosphere-derived cells in porcine ischemic cardiomyopathy. Circulation, 2009, 120 ： 1075-1083.

[24] Lee ST, White AJ, Matsushita S, et al. Intramyocardial injection of autologous cardiospheres or cardiosphere-derived cells preserves function and minim izes adverse ventricular remodeling in pigs with heart failure post-myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 2011, 57：445-465.

[25] Li RK, Mickle DA, Weisel RD, et al. Optimal time for cardiomyocyte transplantation to maximize myocardial function after left ventricular injury. Ann Thorac Surg, 2001, 72： 1957-1963.

[26] Johnston PV, Sasano T, Mills K, et al. Engraftment, differentiation, and functional benefits of autologous cardiosphere-derived cells in porcine ischemic cardiomyopathy. Circulation, 2009, 120： 1075-1083.

[27] Chimenti I, Smith RR, Li TS, et al. Relative roles of direct regeneration versus paracrine effects of human cardiosphere-derived cells transplanted into infarcted mice. Circ Res, 2010, 106： 971-980.

[28] Chimenti I, Smith RR, Leppo MK, et al. Human cardiac progenitor cells secrete paracrine factors in vitro and in vivo. J Mol Cell Cardiol.2008; 44： 802-803.

(編輯：常文靜)

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563003 貴州省遵義市，遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科

李玲 碩士研究生 研究方向?yàn)楣谛牟〗槿胫委?Email： 15387609@qq.com 通訊作者：石蓓 Email： shibei2147@163.com

R54

A

1000-3614（2015）03-0290-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.03.023

2014-07-28)

綜述