雌激素及其代謝產(chǎn)物與肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性研究*

鄭泉、鄧華君綜述， 袁雅冬審校

雌激素及其代謝產(chǎn)物與肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性研究*

鄭泉、鄧華君綜述， 袁雅冬審校

肺動(dòng)脈高壓作為很多疾病發(fā)展到一定階段的病理生理表現(xiàn)，多見(jiàn)于女性。盡管臨床研究證明雌激素對(duì)肺動(dòng)脈高壓的易感性有一定影響，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示雌激素在肺動(dòng)脈高壓中具有保護(hù)作用，而雌激素也被證明在體外能誘導(dǎo)肺血管舒張。本文將就雌激素及其代謝產(chǎn)物與肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系作一綜述。

肺動(dòng)脈高壓；雌激素；動(dòng)物研究；臨床研究

肺動(dòng)脈高壓（PAH）不僅是一種疾病，更常見(jiàn)的是很多疾病進(jìn)展到一定階段的病理生理表現(xiàn)[1]。隨著對(duì)PAH病因及發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，發(fā)現(xiàn)PAH女性的發(fā)病率高于男性[2]，尤其好發(fā)于年青女性。關(guān)于雌激素在心血管疾病的血管內(nèi)平衡中所產(chǎn)生的影響尚未完全清楚，即便是在較早開(kāi)始研究的冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)，人們對(duì)于雌激素的作用仍有疑惑[3]。對(duì)于雌激素在PAH的作用更知之甚少，下面就雌激素及其代謝產(chǎn)物與肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系作一綜述。

1 雌激素及其代謝產(chǎn)物的生物學(xué)特性

體內(nèi)產(chǎn)生的天然雌激素有三種：17β-雌二醇（E2）、雌酮、雌三醇，以E2活性最強(qiáng)； E2可與雌酮相互轉(zhuǎn)化，后者經(jīng)17β-羥基類固醇脫氫酶-1（17β-HSD-1）作用轉(zhuǎn)化為E2。E2在CYP1A1/CYP1B1作用下2-羥基化形成代謝產(chǎn)物2-羥基雌二醇（2HE），之后在兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）作用下迅速轉(zhuǎn)化為沒(méi)有雌激素活性的2-甲氧基雌二醇（2ME），為E2的主要非雌激素性代謝產(chǎn)物，與雌激素受體親和力極低[4]。2ME在17β-羥基類固醇脫氫酶-2（17β-HSD-2）的作用下代謝為沒(méi)有抗增殖活性的2-甲氧基雌酮（2ME1）。在心血管細(xì)胞，如內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）、心成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞也存在這些關(guān)鍵酶，提示E2的原位合成可能在心血管系統(tǒng)起著重要作用。在心血管細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞和VSMCs， CYP450對(duì)E2的2-羥基化過(guò)程起著重要作用，促進(jìn)2HE轉(zhuǎn)化為2ME[5]。

2 雌激素在肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的研究

目前有些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為E2及其代謝產(chǎn)物在野百合堿（MCT）或慢性低氧所致的PAH模型實(shí)驗(yàn)中具有保護(hù)性作用。Tofovic等[6]研究已明確證實(shí)，無(wú)論是MCT誘導(dǎo)的PAH，還是低氧或是α-萘硫脲誘導(dǎo)的PAH雄性大鼠模型，2ME及其代謝前體2HE和（或）2-乙氧基雌二醇（2EE）均可以削弱PAH程度。此外，在MCT誘導(dǎo)雌性卵巢切除的大鼠形成PAH以及博來(lái)霉素致肺纖維化的研究中2ME能夠介導(dǎo)E2的保護(hù)作用。MCT所致PAH大鼠預(yù)防性使用2ME1可以改善PAH嚴(yán)重程度，緩解右心室肥厚和肺血管重建，提示PAH時(shí)2ME1可以大量轉(zhuǎn)化為2ME，并且2ME 與全反式性甲酸（atRA）具有協(xié)同效應(yīng)[7]。這些研究結(jié)果證明了在體內(nèi)存在2ME-2ME1的相互轉(zhuǎn)換，并且17β-HSD途徑在PAH過(guò)程中起著重要作用。

其他學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論大鼠、小鼠或是豬，當(dāng)暴露于慢性低氧環(huán)境時(shí)，雌性動(dòng)物所患PAH嚴(yán)重程度較雄性動(dòng)物低；具有完整卵巢結(jié)構(gòu)的雌性大鼠與卵巢切除后的大鼠相比，PAH嚴(yán)重程度亦較低；應(yīng)用E2治療后可以降低卵巢切除后大鼠PAH嚴(yán)重程度[8]，給予E2預(yù)處理還可緩解PAH的進(jìn)展，預(yù)防肺血管重建和右心室肥大，并且可以改善圍產(chǎn)期羔羊PAH的肺血流動(dòng)力學(xué)及血管重建[9]。

為了探索E2對(duì)缺氧性肺動(dòng)脈高壓（HPH）的保護(hù)機(jī)制，最近有學(xué)者利用雌激素受體拮抗劑和雌激素代謝轉(zhuǎn)換酶抑制劑（COMT）分別干預(yù)低壓低氧大鼠PAH模型。實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示缺氧組肺血管中雌激素受體（ER）β的表達(dá)上調(diào)，而ERα變化不明顯；在非選擇性ER抑制劑和選擇性ERα抑制劑干預(yù)組中，E2對(duì)PAH的心肺血流動(dòng)力學(xué)的有利影響被減弱了；雌激素代謝轉(zhuǎn)換酶抑制劑雖然干擾了E2的代謝，但并沒(méi)阻止E2改善PAH的效果。由此可以看出E2對(duì)HPH的保護(hù)機(jī)制，可能是由ER介導(dǎo)的直接抗血管細(xì)胞增殖機(jī)制[10]。除了慢性低氧PAH模型外，雌性大鼠以及卵巢切除后大鼠經(jīng)MCT處理后，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷洛昔芬和植物雌激素均能減輕PAH程度。在另一項(xiàng)MCT肺動(dòng)脈高壓大鼠模型的實(shí)驗(yàn)中，E2也被證明能改善心臟和肺的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)而逆轉(zhuǎn)PAH，其可能的機(jī)制主要是由ERβ介導(dǎo)，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)中不僅選擇性雌激素受體β激動(dòng)劑能有效地改善PAH，而且當(dāng)選擇性ERβ拮抗劑存在的情況下，E2也沒(méi)能改善PAH[11]。

3 雌激素與肺動(dòng)脈高壓的臨床研究

雌激素對(duì)PAH的發(fā)病機(jī)制或疾病易感性有一定的影響。臨床上發(fā)現(xiàn)，女性PAH患病率高，占63%，并且好發(fā)于年青女性，平均診斷年齡為（36±15）歲。英格蘭和愛(ài)爾蘭的研究人員則報(bào)道稱從2001年～2009年所納入的PAH患者中有69.9%為女性。北美一項(xiàng)正在進(jìn)行中的評(píng)價(jià)PAH早期和長(zhǎng)期療效的注冊(cè)研究（ REVEAL），入選的患者為美國(guó)動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓患者，通過(guò)分析2006-03至2007-09入選的2 525例成年患者的基線資料和生存率后發(fā)現(xiàn)，其中79.5%患者為女性，并且特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH） 患者中女性與男性患者的比例為4.1：1。REVEAL研究也提供了不同亞型PAH的發(fā)病率，除門(mén)脈高壓PAH外，IPAH、先天性心臟病相關(guān)性PAH、結(jié)締組織疾病相關(guān)性PAH、以及藥物/毒品相關(guān)性PAH均為女性高發(fā)，分別為80.3%、73.6%、90.1%和84.3%。該研究還登記了200例兒童肺動(dòng)脈高壓患者，確診時(shí)平均年齡8歲，入組時(shí)平均年齡15.1歲，其中女孩134例（67%）。法國(guó)一項(xiàng)多中心研究通過(guò)評(píng)估674例PAH患者不同性別的發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)其中65.3%患者是女性，認(rèn)為門(mén)脈高壓和人類免疫缺陷病毒（HIV）相關(guān)性PAH的發(fā)病率在性別上無(wú)顯著差別外，其它原因的PAH患者中女性與男性患者發(fā)病率之比為1.9：1。最新的研究顯示HIV相關(guān)性PAH的發(fā)病率還是在男性中較高（男：女為1.5：1），可能與男性更容易感染艾滋病毒有關(guān)。

目前我國(guó)肺動(dòng)脈高壓登記注冊(cè)研究仍處于起步階段。2007年我國(guó)學(xué)者發(fā)表了有關(guān)中國(guó)肺動(dòng)脈高壓患者流行病學(xué)資料的回顧性研究論文。該研究收錄了1999年～2004年阜外心血管病醫(yī)院住院的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和家族性肺動(dòng)脈高壓患者72例，登記患者的平均年齡35.9歲，女性和男性的比例為2.4：1。該研究結(jié)果與上世紀(jì)80年代美國(guó)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓登記注冊(cè)研究結(jié)果相似。

最近的一項(xiàng)研究表明家族性PAH中女性患病率高的原因，主要是存在E2代謝異常。經(jīng)檢測(cè)，骨形成蛋白受體2（BMPR2）發(fā)生突變并診斷為家族性PAH的女性，與那些存在BMPR2突變但未患有家族性PAH的健康女性相比，其尿中2-羥雌甾二醇和16α-羥雌酮水平低。也有研究認(rèn)為家族性PAH女性患者體內(nèi)2-羥基化通路活性減低以及尿中2-羥基雌二醇/16α-羥基雌酮的比值降低，有可能導(dǎo)致血漿2ME水平下降。由于CYP1B1是最有效的雌激素羥化酶，2-羥基雌二醇/16α-羥基雌酮的比值將直接反映CYP1B1的活性。在另一項(xiàng)利用昂飛陣列的研究中，同為BMPR2基因突變攜帶者，有癥狀的女性患者與無(wú)癥狀的女性患者相比，CYP1B1的表達(dá)幾乎下降了10倍，而男性患者中卻沒(méi)有明顯差異[12]。這些結(jié)果表明，CYP1B1水平下降所引發(fā)的雌激素代謝異常可能是導(dǎo)致BMPR2突變基因攜帶者最終發(fā)展為PAH的因素之一。PAH患者血漿中2ME總體水平雖然尚不清楚，但經(jīng)檢測(cè)絕經(jīng)前期的健康女性血漿中2ME的濃度是平均月經(jīng)周期E2血漿水平的2～3倍[13]。

芳香化酶（Aromatase）是體內(nèi)雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的限速酶，突變后會(huì)導(dǎo)致血漿中雌激素水平上升。研究發(fā)現(xiàn)患有肝臟疾病的患者其編碼芳香化酶的基因活性增加，并且血漿中E2水平升高[14]。同樣另一研究發(fā)現(xiàn)晚期肝臟疾病患者中，芳香化酶突變是門(mén)脈性肺動(dòng)脈高壓的高危因素之一，對(duì)芳香化酶單核苷酸多態(tài)性（SNPs）研究發(fā)現(xiàn)，rs1902584和rs7175922這兩種芳香化酶SNPs因位于許多組織特異性啟動(dòng)子內(nèi)，可以差異性影響芳香化酶在組織中的表達(dá)，并且芳香化酶高危等位基因rs7175922與雌激素水平升高有關(guān)，這些研究顯示雌激素信號(hào)通路對(duì)門(mén)脈性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病有一定影響。Kawut等報(bào)道了53例門(mén)脈高壓相關(guān)性PAH患者，發(fā)現(xiàn)女性約是男性患者的3倍，認(rèn)為雌激素信號(hào)通路的遺傳變異可以增加門(mén)脈高壓相關(guān)性PAH的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，即雌激素受體α和芳香化酶的基因多態(tài)性與疾病發(fā)生有關(guān)。Roberts等也認(rèn)為雌激素信號(hào)通路的遺傳變異和血漿中E2水平升高與門(mén)脈高壓相關(guān)性PAH的發(fā)生有關(guān)。

結(jié)締組織相關(guān)性PAH也是女性高發(fā)，如硬皮病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，研究發(fā)現(xiàn)這些炎癥性自身性疾病的炎癥部位，雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為E2和雌酮顯著增加，E2的16α-羥基化代謝途徑增強(qiáng)，生成具有促有絲分裂、促血管以及促炎癥的代謝物雌三醇和雌酮[15]。這一發(fā)現(xiàn)提示性腺外E2合成增加以及E2代謝途徑的改變主要發(fā)生在促炎環(huán)境下，與性別和疾病種類沒(méi)有明顯相關(guān)性。目前PAH中有關(guān)炎癥對(duì)E2代謝的影響尚不清楚，然而，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等女性高發(fā)的自身免疫性疾病類似，推測(cè)在PAH的促炎環(huán)境中，E2的促炎、促血管增殖、促有絲分裂代謝產(chǎn)物增加，從而使PAH惡化。

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（編輯：梅平）

河北省自然科學(xué)基金（H2013206403）

050000河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

鄭泉 碩士研究生 主要從事呼吸系統(tǒng)疾病研究 Email：159910098@qq.com 通訊作者： 袁雅冬 Email：yyd1108@126.com

R541

A

1000-3614（2015）02-0199-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.027

2014-03-04）

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