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    雌激素及其代謝產(chǎn)物與肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性研究*

    2015-01-24 18:58:43鄭泉鄧華君綜述袁雅冬審校
    中國(guó)循環(huán)雜志 2015年2期
    關(guān)鍵詞:芳香化羥基肺動(dòng)脈

    鄭泉、鄧華君綜述, 袁雅冬審校

    雌激素及其代謝產(chǎn)物與肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性研究*

    鄭泉、鄧華君綜述, 袁雅冬審校

    肺動(dòng)脈高壓作為很多疾病發(fā)展到一定階段的病理生理表現(xiàn),多見(jiàn)于女性。盡管臨床研究證明雌激素對(duì)肺動(dòng)脈高壓的易感性有一定影響,但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示雌激素在肺動(dòng)脈高壓中具有保護(hù)作用,而雌激素也被證明在體外能誘導(dǎo)肺血管舒張。本文將就雌激素及其代謝產(chǎn)物與肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系作一綜述。

    肺動(dòng)脈高壓;雌激素;動(dòng)物研究;臨床研究

    肺動(dòng)脈高壓(PAH)不僅是一種疾病,更常見(jiàn)的是很多疾病進(jìn)展到一定階段的病理生理表現(xiàn)[1]。隨著對(duì)PAH病因及發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入,發(fā)現(xiàn)PAH女性的發(fā)病率高于男性[2],尤其好發(fā)于年青女性。關(guān)于雌激素在心血管疾病的血管內(nèi)平衡中所產(chǎn)生的影響尚未完全清楚,即便是在較早開(kāi)始研究的冠狀動(dòng)脈系統(tǒng),人們對(duì)于雌激素的作用仍有疑惑[3]。對(duì)于雌激素在PAH的作用更知之甚少,下面就雌激素及其代謝產(chǎn)物與肺動(dòng)脈高壓的關(guān)系作一綜述。

    1 雌激素及其代謝產(chǎn)物的生物學(xué)特性

    體內(nèi)產(chǎn)生的天然雌激素有三種:17β-雌二醇(E2)、雌酮、雌三醇,以E2活性最強(qiáng); E2可與雌酮相互轉(zhuǎn)化,后者經(jīng)17β-羥基類固醇脫氫酶-1(17β-HSD-1)作用轉(zhuǎn)化為E2。E2在CYP1A1/CYP1B1作用下2-羥基化形成代謝產(chǎn)物2-羥基雌二醇(2HE),之后在兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)作用下迅速轉(zhuǎn)化為沒(méi)有雌激素活性的2-甲氧基雌二醇(2ME),為E2的主要非雌激素性代謝產(chǎn)物,與雌激素受體親和力極低[4]。2ME在17β-羥基類固醇脫氫酶-2(17β-HSD-2)的作用下代謝為沒(méi)有抗增殖活性的2-甲氧基雌酮(2ME1)。在心血管細(xì)胞,如內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)、心成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞也存在這些關(guān)鍵酶,提示E2的原位合成可能在心血管系統(tǒng)起著重要作用。在心血管細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞和VSMCs, CYP450對(duì)E2的2-羥基化過(guò)程起著重要作用,促進(jìn)2HE轉(zhuǎn)化為2ME[5]。

    2 雌激素在肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的研究

    目前有些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為E2及其代謝產(chǎn)物在野百合堿(MCT)或慢性低氧所致的PAH模型實(shí)驗(yàn)中具有保護(hù)性作用。Tofovic等[6]研究已明確證實(shí),無(wú)論是MCT誘導(dǎo)的PAH,還是低氧或是α-萘硫脲誘導(dǎo)的PAH雄性大鼠模型,2ME及其代謝前體2HE和(或)2-乙氧基雌二醇(2EE)均可以削弱PAH程度。此外,在MCT誘導(dǎo)雌性卵巢切除的大鼠形成PAH以及博來(lái)霉素致肺纖維化的研究中2ME能夠介導(dǎo)E2的保護(hù)作用。MCT所致PAH大鼠預(yù)防性使用2ME1可以改善PAH嚴(yán)重程度,緩解右心室肥厚和肺血管重建,提示PAH時(shí)2ME1可以大量轉(zhuǎn)化為2ME,并且2ME 與全反式性甲酸(atRA)具有協(xié)同效應(yīng)[7]。這些研究結(jié)果證明了在體內(nèi)存在2ME-2ME1的相互轉(zhuǎn)換,并且17β-HSD途徑在PAH過(guò)程中起著重要作用。

    其他學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn),無(wú)論大鼠、小鼠或是豬,當(dāng)暴露于慢性低氧環(huán)境時(shí),雌性動(dòng)物所患PAH嚴(yán)重程度較雄性動(dòng)物低;具有完整卵巢結(jié)構(gòu)的雌性大鼠與卵巢切除后的大鼠相比,PAH嚴(yán)重程度亦較低;應(yīng)用E2治療后可以降低卵巢切除后大鼠PAH嚴(yán)重程度[8],給予E2預(yù)處理還可緩解PAH的進(jìn)展,預(yù)防肺血管重建和右心室肥大,并且可以改善圍產(chǎn)期羔羊PAH的肺血流動(dòng)力學(xué)及血管重建[9]。

    為了探索E2對(duì)缺氧性肺動(dòng)脈高壓(HPH)的保護(hù)機(jī)制,最近有學(xué)者利用雌激素受體拮抗劑和雌激素代謝轉(zhuǎn)換酶抑制劑(COMT)分別干預(yù)低壓低氧大鼠PAH模型。實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示缺氧組肺血管中雌激素受體(ER)β的表達(dá)上調(diào),而ERα變化不明顯;在非選擇性ER抑制劑和選擇性ERα抑制劑干預(yù)組中,E2對(duì)PAH的心肺血流動(dòng)力學(xué)的有利影響被減弱了;雌激素代謝轉(zhuǎn)換酶抑制劑雖然干擾了E2的代謝,但并沒(méi)阻止E2改善PAH的效果。由此可以看出E2對(duì)HPH的保護(hù)機(jī)制,可能是由ER介導(dǎo)的直接抗血管細(xì)胞增殖機(jī)制[10]。除了慢性低氧PAH模型外,雌性大鼠以及卵巢切除后大鼠經(jīng)MCT處理后,選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷洛昔芬和植物雌激素均能減輕PAH程度。在另一項(xiàng)MCT肺動(dòng)脈高壓大鼠模型的實(shí)驗(yàn)中,E2也被證明能改善心臟和肺的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)而逆轉(zhuǎn)PAH,其可能的機(jī)制主要是由ERβ介導(dǎo),因?yàn)閷?shí)驗(yàn)中不僅選擇性雌激素受體β激動(dòng)劑能有效地改善PAH,而且當(dāng)選擇性ERβ拮抗劑存在的情況下,E2也沒(méi)能改善PAH[11]。

    3 雌激素與肺動(dòng)脈高壓的臨床研究

    雌激素對(duì)PAH的發(fā)病機(jī)制或疾病易感性有一定的影響。臨床上發(fā)現(xiàn),女性PAH患病率高,占63%,并且好發(fā)于年青女性,平均診斷年齡為(36±15)歲。英格蘭和愛(ài)爾蘭的研究人員則報(bào)道稱從2001年~2009年所納入的PAH患者中有69.9%為女性。北美一項(xiàng)正在進(jìn)行中的評(píng)價(jià)PAH早期和長(zhǎng)期療效的注冊(cè)研究( REVEAL),入選的患者為美國(guó)動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓患者,通過(guò)分析2006-03至2007-09入選的2 525例成年患者的基線資料和生存率后發(fā)現(xiàn),其中79.5%患者為女性,并且特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(IPAH) 患者中女性與男性患者的比例為4.1:1。REVEAL研究也提供了不同亞型PAH的發(fā)病率,除門(mén)脈高壓PAH外,IPAH、先天性心臟病相關(guān)性PAH、結(jié)締組織疾病相關(guān)性PAH、以及藥物/毒品相關(guān)性PAH均為女性高發(fā),分別為80.3%、73.6%、90.1%和84.3%。該研究還登記了200例兒童肺動(dòng)脈高壓患者,確診時(shí)平均年齡8歲,入組時(shí)平均年齡15.1歲,其中女孩134例(67%)。法國(guó)一項(xiàng)多中心研究通過(guò)評(píng)估674例PAH患者不同性別的發(fā)病率,發(fā)現(xiàn)其中65.3%患者是女性,認(rèn)為門(mén)脈高壓和人類免疫缺陷病毒(HIV)相關(guān)性PAH的發(fā)病率在性別上無(wú)顯著差別外,其它原因的PAH患者中女性與男性患者發(fā)病率之比為1.9:1。最新的研究顯示HIV相關(guān)性PAH的發(fā)病率還是在男性中較高(男:女為1.5:1),可能與男性更容易感染艾滋病毒有關(guān)。

    目前我國(guó)肺動(dòng)脈高壓登記注冊(cè)研究仍處于起步階段。2007年我國(guó)學(xué)者發(fā)表了有關(guān)中國(guó)肺動(dòng)脈高壓患者流行病學(xué)資料的回顧性研究論文。該研究收錄了1999年~2004年阜外心血管病醫(yī)院住院的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和家族性肺動(dòng)脈高壓患者72例,登記患者的平均年齡35.9歲,女性和男性的比例為2.4:1。該研究結(jié)果與上世紀(jì)80年代美國(guó)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓登記注冊(cè)研究結(jié)果相似。

    最近的一項(xiàng)研究表明家族性PAH中女性患病率高的原因,主要是存在E2代謝異常。經(jīng)檢測(cè),骨形成蛋白受體2(BMPR2)發(fā)生突變并診斷為家族性PAH的女性,與那些存在BMPR2突變但未患有家族性PAH的健康女性相比,其尿中2-羥雌甾二醇和16α-羥雌酮水平低。也有研究認(rèn)為家族性PAH女性患者體內(nèi)2-羥基化通路活性減低以及尿中2-羥基雌二醇/16α-羥基雌酮的比值降低,有可能導(dǎo)致血漿2ME水平下降。由于CYP1B1是最有效的雌激素羥化酶,2-羥基雌二醇/16α-羥基雌酮的比值將直接反映CYP1B1的活性。在另一項(xiàng)利用昂飛陣列的研究中,同為BMPR2基因突變攜帶者,有癥狀的女性患者與無(wú)癥狀的女性患者相比,CYP1B1的表達(dá)幾乎下降了10倍,而男性患者中卻沒(méi)有明顯差異[12]。這些結(jié)果表明,CYP1B1水平下降所引發(fā)的雌激素代謝異常可能是導(dǎo)致BMPR2突變基因攜帶者最終發(fā)展為PAH的因素之一。PAH患者血漿中2ME總體水平雖然尚不清楚,但經(jīng)檢測(cè)絕經(jīng)前期的健康女性血漿中2ME的濃度是平均月經(jīng)周期E2血漿水平的2~3倍[13]。

    芳香化酶(Aromatase)是體內(nèi)雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的限速酶,突變后會(huì)導(dǎo)致血漿中雌激素水平上升。研究發(fā)現(xiàn)患有肝臟疾病的患者其編碼芳香化酶的基因活性增加,并且血漿中E2水平升高[14]。同樣另一研究發(fā)現(xiàn)晚期肝臟疾病患者中,芳香化酶突變是門(mén)脈性肺動(dòng)脈高壓的高危因素之一,對(duì)芳香化酶單核苷酸多態(tài)性(SNPs)研究發(fā)現(xiàn),rs1902584和rs7175922這兩種芳香化酶SNPs因位于許多組織特異性啟動(dòng)子內(nèi),可以差異性影響芳香化酶在組織中的表達(dá),并且芳香化酶高危等位基因rs7175922與雌激素水平升高有關(guān),這些研究顯示雌激素信號(hào)通路對(duì)門(mén)脈性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病有一定影響。Kawut等報(bào)道了53例門(mén)脈高壓相關(guān)性PAH患者,發(fā)現(xiàn)女性約是男性患者的3倍,認(rèn)為雌激素信號(hào)通路的遺傳變異可以增加門(mén)脈高壓相關(guān)性PAH的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),即雌激素受體α和芳香化酶的基因多態(tài)性與疾病發(fā)生有關(guān)。Roberts等也認(rèn)為雌激素信號(hào)通路的遺傳變異和血漿中E2水平升高與門(mén)脈高壓相關(guān)性PAH的發(fā)生有關(guān)。

    結(jié)締組織相關(guān)性PAH也是女性高發(fā),如硬皮病,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等,研究發(fā)現(xiàn)這些炎癥性自身性疾病的炎癥部位,雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為E2和雌酮顯著增加,E2的16α-羥基化代謝途徑增強(qiáng),生成具有促有絲分裂、促血管以及促炎癥的代謝物雌三醇和雌酮[15]。這一發(fā)現(xiàn)提示性腺外E2合成增加以及E2代謝途徑的改變主要發(fā)生在促炎環(huán)境下,與性別和疾病種類沒(méi)有明顯相關(guān)性。目前PAH中有關(guān)炎癥對(duì)E2代謝的影響尚不清楚,然而,與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等女性高發(fā)的自身免疫性疾病類似,推測(cè)在PAH的促炎環(huán)境中,E2的促炎、促血管增殖、促有絲分裂代謝產(chǎn)物增加,從而使PAH惡化。

    [1] 朱鋒, 董琳, 熊長(zhǎng)明. 讀2009歐洲心臟病學(xué)會(huì)肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南解析肺動(dòng)脈高壓新分類. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2010, 25: 74-75

    [2] Thenappan T, Shah SJ, Rich S, et al. A USA-based registry for pulmonary arterial hypertension: 1982-2006. Eur Res J, 2007, 30:1103-1110.

    [3] 張冬. 絕經(jīng)期前女性冠心病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展. 中國(guó)循環(huán)雜志,2012, 27: 397-398.

    [4] Lakham NJ, Sarkar MA, Venitz J, et al. 2-methoxyestradiol, a promising anticancer drug. Pharmacotherapy, 2003, 23: 165-172.

    [5] Dubey RK, Gillespie DG, Zacharia LC, et al. 2-Methoxyestradiol mediates the antim itogenic effects of locally app lied estradiol on cardiac fibroblast growth. Hypertension, 2002, 39: 412-417.

    [6] Tofovic SP, Jones TJ, Petrusevska G. Dose-Dependent Therapeutic Effects of 2-Methoxyestradiol on Monocrotaline-Induced Pulmonary Hypertension and Vascular remodeling. Prilozi, 2010, 31: 279-295.

    [7] Tofovic SP, Jackson EK, Rafikova O. Synergistic Effec ts of 2-Methoxyestrad iol and Retinoic Acid on Amelioration of Monocrotaline-Induced Pulmonary Hypertension. Am J Res Crit Care Med, 2008, 177: 592.

    [8] 袁夢(mèng)琪, 段爭(zhēng), 孫彥利, 等. 雌激素對(duì)低氧性肺動(dòng)脈高壓大鼠體內(nèi)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-血管緊張素Ⅱ-血管緊張素受體-1軸的影響.中華醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 94: 1696-1700.

    [9] Parker TA, Ivy DD, Galan HL, et al. Estradiol improves pulmonary hemodynam ics and vascular remodeling in perinatal pulmonary hypertension. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2000, 278: 374-381.

    [10] Ventetuolo CE, Ouyang P, Bluemke DA, et al. Sex hormones are associated with right ventricular structure and function: The MESA-right ventricle study. Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183: 659-667.

    [11] Duncan GS, Brenner D, Tusche MW, et al. 2-Methoxyestradiol inhibits experimental autoimmune encephalomyelitis through suppression of immune cell activation. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2012, 109: 21034-21039.

    [12] Lahm T, Albrecht M, Fisher AJ, et al. 17β-Estradiol attenuates hypoxic pulmonary hypertension via estrogen recep tor-mediated effects. Am J Respir Criti Care Med, 2012, 185: 965-980.

    [13] Thorneycroft IH, Mishell DR, Jr, Stone SC, et al. The relation of serum 17-hydroxyprogesterone and estradiol-17-beta levels during the human menstrual cycle. Am J Obstet Gynecol, 1971, 111: 947-951.

    [14] Roberts KE, Fallon MB, Krowka MJ, et al. Genetic risk factors for portopulmonary hypertension in patients with advanced liver disease.Am J Respir Crit Care Med, 2009, 179: 835-842.

    [15] Castagnetta LA, Carruba G, Granata OM, et al. Increased estrogen formation and estrogen to and rogen ratio in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 2003, 30: 2597-2605.

    (編輯:梅平)

    河北省自然科學(xué)基金(H2013206403)

    050000河北省石家莊市,河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

    鄭泉 碩士研究生 主要從事呼吸系統(tǒng)疾病研究 Email:159910098@qq.com 通訊作者: 袁雅冬 Email:yyd1108@126.com

    R541

    A

    1000-3614(2015)02-0199-02

    10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.027

    2014-03-04)

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