三黃凝膠在痤瘡治療中的作用機(jī)制探討

師富貴 周文麗 楊鵬斐 王思農(nóng)

甘肅中醫(yī)學(xué)院,甘肅 蘭州 730000

三黃凝膠在痤瘡治療中的作用機(jī)制探討

師富貴 周文麗 楊鵬斐 王思農(nóng)*

甘肅中醫(yī)學(xué)院,甘肅 蘭州 730000

目的：分析探討“三黃凝膠”在痤瘡治療中抗角化作用的機(jī)制。方法:通過查閱文獻(xiàn)，從“三黃凝膠”的藥物組成及其劑型分析探討該藥在痤瘡治療中的抗角化作用。結(jié)果：“三黃凝膠”組方中的藥物具有良好的抗炎、抗菌、抗角化作用；凝膠劑型具有很好的透皮吸收效果。結(jié)論：“三黃凝膠”抗角化治療痤瘡療效確切，值得推廣。

三黃凝膠；痤瘡；抗角化；機(jī)制探討

痤瘡是皮膚科臨床常見病、多發(fā)病，是一種毛囊皮脂腺的慢性炎癥性疾病，嚴(yán)重影響患者的身心健康。其發(fā)病機(jī)制大概有以下方面：皮脂腺分泌過多、毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化、雄激素作用、痤瘡丙酸桿菌增殖及遺傳等因素[1]?！叭S凝膠”治療痤瘡療效顯著，該藥具有良好的清熱解毒、活血化瘀、消腫止痛功效，前期的實(shí)驗(yàn)證明，該藥可抑制毛囊皮脂腺導(dǎo)管上皮和表皮的過度角化，并使表皮變薄[2]。本文將對其抗角化治療痤瘡的機(jī)制作簡單探討。

1 組方分析

“三黃凝膠”組成：黃芩、紫草、苦參、丹參、黃柏、大黃、薄荷、冰片等，采用卡波姆為基質(zhì)，加入促皮滲透劑月桂氮酮而成。

1.1 大黃 本方主藥之一，為蓼科植物掌葉大黃(Rheumpalmatum)等的根莖，性味苦、寒，具有瀉下攻積、清熱涼血、瀉火解毒、逐瘀通經(jīng)、利膽退黃之功效。其主要成分為蒽醌類衍生物，包括蒽醌苷及雙蒽醌苷。雙蒽醌苷中有番瀉苷A～F；游離型的苷元有大黃酸、大黃酚、大黃素(均可抑制炎性介質(zhì)白三烯的生物合成)、蘆薈大黃素及大黃素甲醚等。另含鞣質(zhì)類、有機(jī)酸和雌激素樣物質(zhì)?，F(xiàn)代藥理研究表明：大黃能抑制腸內(nèi)水分吸收，增加腸蠕動，促進(jìn)排便，有很好的抗感染作用，對多種革蘭陽性細(xì)菌的抑制作用較好，其中最敏感的為葡萄球菌和鏈球菌[3]，其機(jī)制為抑制糖代謝中間產(chǎn)物和菌體糖的氧化、脫氫脫氨，以及抑制蛋白質(zhì)與核酸的合成[4]。有研究表明其可很好地調(diào)節(jié)人體免疫，可通過抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α，由巨噬細(xì)胞分泌)，從而達(dá)到對過度炎癥反應(yīng)的抑制，而對于未經(jīng)LPS刺激的大鼠，大黃素可促進(jìn)TNF-α的分泌，抑制炎癥反應(yīng)中一氧化氮(NO)的合成和釋放，提示關(guān)于機(jī)體的免疫功能，大黃素可能具有雙向調(diào)節(jié)作用[5]。在痤瘡發(fā)病機(jī)制中，炎性因子起重要作用，體外試驗(yàn)證明IL-1α加入培養(yǎng)的毛囊皮脂導(dǎo)管時(shí)會引起粉刺的形成，加入IL-1α拮抗劑則抑制其發(fā)生，因此大黃的抗炎作用(即中醫(yī)可概括為清熱作用)在抗角化作用中有一定體現(xiàn)。

1.2 黃芩 性苦、寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎的功效，其主要成份為黃酮類化合物，作用機(jī)制主要包括破壞菌體細(xì)胞生物膜、抑制細(xì)菌DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成以及降解細(xì)菌內(nèi)毒素等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明黃芩可顯著抑制炎癥家族中中性粒細(xì)胞的化學(xué)趨化運(yùn)動[6]，對炎癥分子具有一定程度的影響，主要體現(xiàn)在：①抑制細(xì)胞因子的分泌及核因子活性；②從不同通路阻斷花生四烯酸；③影響?zhàn)じ椒肿?，從而對白?xì)胞與血管內(nèi)皮間的黏附有所影響；④抑制一氧化氮(NO)的合成及釋放[7]。且黃芩水提取物對前列腺素(PGE)生物的合成有抑制作用。鞠強(qiáng)等[8]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可能會抑制雄性激素受體(AR)基因的表達(dá)，從而拮抗雄激素對皮脂腺細(xì)胞的活性?；ㄉ南┧岬拇x產(chǎn)物作為重要炎性介質(zhì)，黃芩素及黃芩苷可通過多種環(huán)節(jié)對花生四烯酸的代謝產(chǎn)生影響，對PGE與白細(xì)胞三烯(LT)的生成造成不同程度地抑制，從而減輕炎性介質(zhì)擴(kuò)張血管、白細(xì)胞的趨化作用及增加血管通透性[9]。

1.3 黃柏 味苦、性寒，清熱燥濕、瀉火除蒸、解毒療瘡。其含有檸檬甾醇類、生物堿類、甙素類等多種化學(xué)成分[10]。具有抗菌、抗炎、抗病毒、解熱、抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)等作用[11]。相關(guān)研究表明其對肺炎球菌、綠膿桿菌、枯草桿菌有明顯抑制效果，特別是對金黃色葡萄球菌及白色葡萄球菌抑菌效果最強(qiáng)[12]。南云生等[13]對黃柏及其不同溫度、輔料炒制品的6種水煎液，對金黃色葡萄球菌、甲鏈型球菌等5種細(xì)菌的抑菌作用進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃柏生品的抗炎作用最強(qiáng)，且對酵母所致大鼠體溫升高模型的降溫作用可推測出黃柏具有一定的清熱作用。有研究表明黃柏提取物和醇提取物可清除次黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生的超陰離子以及Fenton反應(yīng)生成的經(jīng)自由基，而且還能抑制輕自由基誘導(dǎo)的小鼠肝均漿上清液脂質(zhì)過氧化作用[14]，另外黃柏可以抑制IL-2及TNF-α，降低IFN-γ水平，因此其可抑制免疫反應(yīng)，減輕炎癥損傷，在痤瘡治療中有重要作用。

1.4 苦參、紫草、丹參、薄荷、冰片 苦參所含化學(xué)成分主要是黃酮類化合物和生物堿，其次還含有醌類、二烷基色原酮和三萜皂苷等[15]，其中生物堿類化合物具有明顯的免疫抑制[16-17]、抑菌抗炎[18-22]作用。薄荷主含揮發(fā)油，外用能刺激末梢神經(jīng)的冷感受器而有冷感，達(dá)到消炎、止痛、止癢、抗刺激和局部麻醉作用[23]70。冰片主要成分龍腦、異龍腦具有鎮(zhèn)靜、耐缺氧作用；局部應(yīng)用可止痛、溫和作用；對一些球菌、桿菌及部分致病性皮膚真菌等有抑制作用，現(xiàn)代藥理表明冰片可促進(jìn)人體對藥物的吸收；也可促進(jìn)其他藥物的透皮吸收[23]419。紫草中的紫草素對桿菌類及金黃色葡萄球菌有明顯抑制作用[23]149。丹參的有效成分丹參素、丹參酮有溫和雌激素活性和抗丙酸睪丸酮的作用，是良好的自由基清除劑，可抑制皮脂腺分泌[24]。丹參水溶性提取物對膠原誘導(dǎo)的血小板聚集有抑制作用[25]，可改善血液流變學(xué)及微循環(huán)障礙，對內(nèi)皮細(xì)胞、急性炎性組織損傷有保護(hù)作用[26]，對急性炎性組織巨噬細(xì)胞過度活化、腫瘤壞死因子分泌、白介素細(xì)胞-1(IL-1)具有抑制作用[27]，從而減少炎癥反應(yīng)。

2 凝膠劑型

“三黃凝膠”是由中醫(yī)外科傳統(tǒng)制劑“三黃膏”將基質(zhì)凡士林變?yōu)榭ú?，加入滲透劑月桂氮酮再經(jīng)多級式中藥原液脫色工藝脫色而來?！叭S凝膠”的劑型改良是中醫(yī)外科外用膏藥的一大突破。凝膠的釋藥機(jī)制主要是在水的潤濕作用下，親水性高分子材料逐漸膨脹，表面形成稠厚的凝膠屏障，已溶解的藥物可緩慢通過凝膠層擴(kuò)散出來。藥物在凝膠中的擴(kuò)散過程主要為以下幾個(gè)步驟：藥物溶出并進(jìn)入周圍的凝膠中→藥物通過濃度梯度進(jìn)行分子擴(kuò)散→通過凝膠屏障→從凝膠中吸附→擴(kuò)散進(jìn)入溶出介質(zhì)或體液中。皮膚是藥物難以透過的一道生理屏障，對于脂溶液性太差或太強(qiáng)的藥物均需要加入適量的透皮促滲劑，在毛囊口分泌不暢或角化過度的情況下，凝膠劑可發(fā)揮質(zhì)地均勻細(xì)膩、稠度適宜、涂展性好、吸收快的特點(diǎn)。該藥先從基質(zhì)中緩慢擴(kuò)散至皮膚表面，而后與角質(zhì)層發(fā)生作用，所以該制劑在痤瘡治療的抗角化作用上療效極佳。

3 討論

“三黃凝膠”在痤瘡治療中的抗角化作用體現(xiàn)在可縮小毛囊面積和皮脂腺直徑，從而減少皮脂分泌及毛囊角質(zhì)栓、抑制毛囊皮脂腺上皮異常角化，并且可減輕表皮增厚及真皮炎性細(xì)胞浸潤等。其機(jī)制可概括為：其一，因毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞的角化物質(zhì)致密，細(xì)胞更新較快，張力微絲與橋粒增多并聚集于漏斗部，細(xì)胞不脫落，角化細(xì)胞脂質(zhì)代謝發(fā)生改變[28]，表皮脂質(zhì)減少，引起角化過度潴留，形成粉刺，“三黃凝膠”中大黃等藥物可以降低血脂，對痤瘡治療有效[29]；其二，雄激素作為痤瘡致病因素之一已被認(rèn)可，睪酮在皮膚中可經(jīng)5α-還原酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫睪酮，其組織活性更高，可促進(jìn)皮膚細(xì)胞內(nèi)核蛋白的合成，從而刺激皮脂腺細(xì)胞周轉(zhuǎn)及脂質(zhì)合成，“三黃凝膠”中大黃、黃芩、冰片具有良好的抗雄激素作用，明顯抑制雄激素在痤瘡生成中的作用；其三，痤瘡發(fā)病主要因素痤瘡丙酸桿菌(P.ances)可產(chǎn)生蛋白酶、透明質(zhì)酸酶及部分趨化因子，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體及激活補(bǔ)體，形成粉刺及引起毛囊炎癥，而該制劑中一系列清熱解毒藥可以達(dá)到抗炎作用，并且可以對白介素類及干擾素等具有很好的調(diào)節(jié)作用。綜上所述，“三黃凝膠”在痤瘡治療中的抗角化作用顯著，值得臨床推廣。

[1]張學(xué)軍.皮膚性病學(xué)[M].6版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2007: 164.

[2]王思農(nóng),張婭茹,張博，等.三黃凝膠對大鼠耳廓痤瘡模型的抗角化作用[J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志,2013,28(11):785-786.

[3]高學(xué)敏.中藥學(xué)[M].2版.北京:中國中醫(yī)藥出版社,2007:158.

[4]溫楓.大黃的藥理作用及其臨床應(yīng)用[J].山西中醫(yī),2000,6(3):53-54.

[5]張駿,翁福海.大黃素對內(nèi)毒素刺激卜的人鼠腹腔巨噬細(xì)胞分泌TNF-A及NO的影響[J].大津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2001,7(2):189-191.

[6]趙曉琴,鄭文軍,蒙建軍，等.川芎、黃芩對機(jī)體中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞化學(xué)趨化和超氧化物的調(diào)整作用[J].華夏醫(yī)學(xué),1998,11(3):262-264.

[7]楊巧芳,孟慶剛.黃芩抗炎作用的藥理研究述評[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2008,26(7)：1444-1445.

[8]鞠強(qiáng),尹興平,石繼海,等.黃芥首等中藥單體對人皮脂腺細(xì)胞內(nèi)雄性激素受體mRNA表達(dá)的影響[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2007,29(2):167-170.

[9]侯家玉.中藥藥理學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社,2005:41-43.

[10]陰鍵,郭力弓.中藥現(xiàn)代研究與臨床應(yīng)用[M].北京：學(xué)苑出版社，1994:587-592.

[11]侯小濤,戴航,周江煜.黃柏的藥理研究進(jìn)展[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥,2007,18(2)：498-500.

[12]梁瑩.黃柏抑菌效果的實(shí)驗(yàn)研究[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2005,21(20):2746.

[13]南云生,畢晨蕾.炮制對黃柏部分藥理作用的影響[J].中藥材,1995,18(2):81-82.

[14]孔令東,楊澄,仇熙,等.黃柏炮制品清除氧自由基和抗脂質(zhì)過氧化作用[J].中國中藥雜志,2001,26(4):245-246.

[15]趙玉英,張如意.苦參化學(xué)成分研究概況[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā),1991,3(3):93-102.

[16]張琪.氧化苦參堿對小鼠腹腔肥大細(xì)胞組織胺釋放的抑制作用及其機(jī)制的研究[J].中華微生物和免疫學(xué)雜志,1992,12(l):41.

[17]殷金珠,韓桂秋,張琪，等.苦參治療I型變態(tài)反應(yīng)性疾病的機(jī)理研究[J].北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),1993,25(2):84.

[18]葉明,周四光.苦參堿注射液治療病毒性肝炎臨床療效的觀察[J].廣東醫(yī)學(xué),1998,19(12):962.

[19]?？?苦參的藥理和臨床應(yīng)用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,1995,15(11)：69.

[20]Chi Y S,Jong H G,Chang H W et al.Effects of naturally occurring Prenylated fiavonoids on enzymes metabolizing arachidonic acid:Cyelooxygenases and lipoxygenases[J].Bioehemieal hannacology,2001,62：1185.

[21]Yagi A,Fukunaga M,Okuzako N et al.Anttifungal substanees from Sophora flaveseens[J].Shoyakugakuzasshi,1989,43(4):343.

[22]鄭永權(quán),姚建仁.苦參殺蟲抑菌活性成分研究[J].農(nóng)藥學(xué)學(xué)報(bào),1991,1(3)：91.

[23]高學(xué)敏.中藥學(xué)[M].2版.北京：中國中醫(yī)藥出版社,2007:70,149,419.

[24]陳紅.丹參酮治療痊瘡66例療效觀察[J].皮膚病與性病,2007,29(2):11-13.

[25]徐理納.乙酰丹酚酸A對血小板功能影響[J].藥學(xué)學(xué)報(bào).1994,29：412.

[26]陳奇.中藥藥理研究方法學(xué)[M].1版.北京：人民衛(wèi)生出版社,1996：585.

[27]盧青,孫中吉.丹參對ARDS大鼠肺損傷的治療保護(hù)核對肺泡巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用[J].中國急救醫(yī)學(xué).1999,19(7)：389.

[28]KLigman.Acne and Rosacea [M].2nd ed.1993：26.

[29]邱賽紅,李福元,高雁,等.降脂消斑片對兔高脂血癥合并動脈粥樣硬化血脂的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào).2009,29(3)：21.

Study on the mechanism of Sanhuang gel in the treatment of acne

SHI Fu-gui,ZHOU Wen-li,YANG Peng-fei,WANG Si-nong*

Gansu college of Chinese Medicine,Lanzhou 730000,China

Objective Study on the mechanism of anti-keratinization of Sanhuang gel.Method Through reviewing literatures，Study on the mechanism of anti-keratinizetion of Sanhuang gel from pharmaceutical preparations.Result All the medicines in the Sanhuang gel are have good effect of anti-inflammatory,anti-bacterial and anti-keratinization;Gel preparation has good transdermal absorption effect.Conclusion Sanhuang gel have a good effect in anti-keratinization to treating acne，it worth popularizing.

Sanhuang gel;acne;anti-keratinization;Study of the mechanism

甘肅省科技支撐計(jì)劃—1011FKCA124。

師富貴(1978-)，男，中醫(yī)外科碩士研究生，研究方向：中醫(yī)藥治療皮膚病的臨床與實(shí)驗(yàn)研究。

王思農(nóng)(1966-)，男，教授，主任醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥治療皮膚病、中醫(yī)外科外用藥物的臨床及實(shí)驗(yàn)研究。

R285.5

A

1007-8517(2015)07-0017-02

2015.01.21)