巨噬細(xì)胞在心肌梗死后心室重構(gòu)中研究的最新進(jìn)展

葛順綜述， 陳祥娥審校

巨噬細(xì)胞在心肌梗死后心室重構(gòu)中研究的最新進(jìn)展

葛順綜述， 陳祥娥審校

心肌梗死是冠心病極危重的表現(xiàn)類型，其發(fā)病率和致死率逐年上升。心肌梗死后心室重構(gòu)可能引起心力衰竭、心臟破裂等嚴(yán)重后果，是心肌梗死最常見的死亡原因。近年來發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)心室重構(gòu)的病理過程，其中巨噬細(xì)胞是其重要調(diào)控環(huán)節(jié)，可清除壞死細(xì)胞，分泌細(xì)胞因子和生長因子等，調(diào)節(jié)血管新生，參與心室重構(gòu)。本文對(duì)巨噬細(xì)胞在心肌梗死后心室重構(gòu)中的相關(guān)作用作一綜述，為其在心肌修復(fù)和再生中的治療應(yīng)用提供參考。

綜述;心肌梗死；巨噬細(xì)胞；心室重構(gòu)

隨著生活水平的提高和老齡化社會(huì)的到來，我國心肌梗死發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。心肌梗死是冠心病極危重的表現(xiàn)類型，目前臨床急性心肌梗死早期死亡率隨著醫(yī)療水平的提高明顯降低，而晚期由于心室重構(gòu)引起的心力衰竭及心臟破裂等死亡率明顯升高，逐漸成為心肌梗死患者死亡的主要原因。防治心肌梗死后心室重構(gòu)引起的心力衰竭、心臟破裂的發(fā)生，已成為全球性公共衛(wèi)生問題[2,3]。

心肌梗死是由于部分心肌血液循環(huán)突然全部中斷而引起心肌缺血、供氧劇減，導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死和急性炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞及其分泌的炎癥因子可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、分化、分泌等，引起細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的分泌，同時(shí)促進(jìn)血管新生，調(diào)控心肌梗死后心室重構(gòu)過程。巨噬細(xì)胞作為重要的天然免疫細(xì)胞，參與心肌梗死后心室重構(gòu)的全過程，在炎癥反應(yīng)起始階段到纖維化重塑階段均發(fā)揮重要調(diào)控作用，主要是吞噬壞死細(xì)胞、碎片，傷口清創(chuàng)，分泌細(xì)胞因子、生長因子等促進(jìn)成纖維細(xì)胞的激活和增殖，調(diào)節(jié)膠原代謝等[4-6]。

巨噬細(xì)胞的活化是一個(gè)比較復(fù)雜的過程，在心肌梗死早期，壞死的心肌細(xì)胞釋放細(xì)胞內(nèi)容物，外周血中的單核細(xì)胞在趨化因子的作用下浸潤到損傷組織。單核細(xì)胞黏附在ECM時(shí)開始轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞。巨噬細(xì)胞可分化為經(jīng)典激活型（M1型）和替代激活型（M2型）兩種。不同類型的巨噬細(xì)胞活化對(duì)細(xì)胞因子分泌及其下游信號(hào)通路調(diào)控作用不同。M1型巨噬細(xì)胞激活主要依賴于脂多糖、Th1相關(guān)細(xì)胞因子等，具有吞噬、殺菌、促炎，抗原呈遞及降解ECM等功能。M1 型巨噬細(xì)胞分泌的白介素（IL）-1β可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9的表達(dá)，促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β 刺激成纖維細(xì)胞增殖。M2 型巨噬細(xì)胞的激活則主要依賴于糖皮質(zhì)激素或Th2依賴的細(xì)胞因子，具有促進(jìn)ECM重建，細(xì)胞增殖，血管新生，抗炎等功能[7-9]。為了更加系統(tǒng)地了解巨噬細(xì)胞在心肌梗死后心室重構(gòu)中的作用，筆者對(duì)近年來的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了綜述，為單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)調(diào)控在心肌梗死心室重構(gòu)中的潛在治療應(yīng)用提供參考。

1　心肌梗死后炎癥反應(yīng)中的作用

在小鼠心肌梗死模型體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支30 min內(nèi)，外周血中的單核細(xì)胞即可進(jìn)入受損部位，介導(dǎo)心肌梗死后炎癥反應(yīng)[10,11]。在早期階段（1～4 d），以對(duì)應(yīng)人M1型巨噬細(xì)胞（Ly6ChighCCR2+CX3CR1low）單核細(xì)胞為主，具有蛋白水解活性，產(chǎn)生白介素（IL）-1α，IL-6和腫瘤壞死因子（TNF）- α，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。后期（7～10 d）則以非典型的對(duì)應(yīng)人M2型巨噬細(xì)胞（Ly6ClowCCR2-CX3CR1high）單核細(xì)胞為主，通過分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β等抗炎因子抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖、血管新生，ECM的合成和心肌修復(fù)[12，13]。兩種類型的單核細(xì)胞在心肌梗死不同時(shí)期，即早期炎癥反應(yīng)期和晚期修復(fù)期，起不同的調(diào)控作用。只有在這兩個(gè)時(shí)期中維持合理的損傷和修復(fù)的平衡關(guān)系，才能更好的促進(jìn)心臟功能的恢復(fù)。大量臨床前和臨床數(shù)據(jù)表明，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞在損傷部位的聚集需嚴(yán)格控制，異常浸潤會(huì)導(dǎo)致心肌梗死擴(kuò)大，左心室擴(kuò)張，引發(fā)心臟衰竭[14-17]。

單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1及其配體趨化因子（CCR）-2對(duì)心肌梗死后單核細(xì)胞向損傷部位的遷移和趨化具有重要的調(diào)控作用，若敲除MCP-1或CCR-2，單核細(xì)胞將不能浸潤到損傷區(qū)域。此外，一些細(xì)胞黏附分子如血管細(xì)胞黏附分子-1 也參與單核細(xì)胞的趨化。Hanna等[18]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)揮修復(fù)功能的Ly6Clow單核細(xì)胞的表達(dá)受Nr4a1轉(zhuǎn)錄因子的嚴(yán)格控制，可以將Nr4a1轉(zhuǎn)錄因子作為潛在調(diào)控因子，調(diào)節(jié)局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)心室重構(gòu)[19,20]。Notch信號(hào)與巨噬細(xì)胞的極化密切相關(guān)，體外阻斷巨噬細(xì)胞中的Notch信號(hào)可抑制其向M1型極化，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)損傷修復(fù)[21]。

2　心肌梗死組織損傷修復(fù)中的作用

巨噬細(xì)胞在損傷組織中的主要作用是吞噬和清除壞死或凋亡的細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，消除巨噬細(xì)胞和血液循環(huán)中的單核細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷部位愈合延遲，抑制成纖維細(xì)胞的激活和遷移。Sano等[22]發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞中大量表達(dá)的Galectin-3 （一種動(dòng)物凝集素）與其吞噬功能密切相關(guān)。體內(nèi)、體外研究表明，Galectin-3缺失的巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞的能力降低。糖尿病心肌梗死患者心臟功能恢復(fù)要比非糖尿病心肌梗死患者差，Marée等[23]通過巨噬細(xì)胞表型偏移相關(guān)標(biāo)志物的研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞的吞噬功能受到抑制，這可能是糖尿病患者心肌梗死發(fā)生的潛在機(jī)制。

3　心肌梗死心室纖維化重構(gòu)中的作用

心肌成纖維細(xì)胞對(duì)心肌梗死后心室重構(gòu)具有重要的調(diào)控作用，主要是通過影響心肌的結(jié)構(gòu)，促進(jìn)ECM膠原纖維的分泌和沉積等[24]。目前研究認(rèn)為心肌梗死后心肌成纖維細(xì)胞來自原位的成纖維細(xì)胞和（或）骨髓祖細(xì)胞。參與原位成纖維細(xì)胞向肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化的機(jī)制很多，其中心肌梗死部位活化的巨噬細(xì)胞分泌的TGF-β對(duì)成纖維細(xì)胞向肌纖維母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化起重要調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后3 天成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化伴隨著巨噬細(xì)胞的浸潤和激活[25]。Yano等[26]發(fā)現(xiàn)心肌梗死損傷部位膠原含量與巨噬細(xì)胞的數(shù)量直接相關(guān)。巨噬細(xì)胞可能是通過促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的活化和調(diào)控膠原含量促進(jìn)心肌梗死心肌纖維化重構(gòu)。

4　心肌梗死后血管新生中的作用

血管新生，對(duì)心肌梗死后組織重塑具有重要作用。大量研究證實(shí)，巨噬細(xì)胞參與血管新生過程。在心肌梗死，中風(fēng)和皮膚損傷等模型中發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞的數(shù)量與血管新生密切相關(guān)[25]。Manoonkitiwongsa等[27]針對(duì)巨噬細(xì)胞和血管新生的關(guān)系提出一種“輔助清除”假說，即在缺血區(qū)域新生血管的形成和增多有助于巨噬細(xì)胞的浸潤，對(duì)缺血區(qū)域中凋亡細(xì)胞、壞死細(xì)胞及組織碎片進(jìn)行清除。在損傷愈合過程中，內(nèi)皮細(xì)胞DNA合成的增加伴隨著巨噬細(xì)胞的浸潤，而從這些損傷部位分離出的活化巨噬細(xì)胞的培養(yǎng)物具有體外誘導(dǎo)血管新生的能力。活化巨噬細(xì)胞具有調(diào)控血管新生全過程的能力，也可在血管新生過程中發(fā)揮結(jié)構(gòu)性作用，浸潤的巨噬細(xì)胞通過在基質(zhì)中“挖掘”通道，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖促進(jìn)血管新生。

巨噬細(xì)胞是重要的血管新生效應(yīng)細(xì)胞，可產(chǎn)生多種生長促進(jìn)劑和抑制劑，還可釋放血小板反應(yīng)素-1和多種細(xì)胞因子等終止血管新生。血液循環(huán)中的單核細(xì)胞可被募集到損傷組織部位直接參與新生血管形成[28]。此外，在一定條件下單核巨噬細(xì)胞可以在體內(nèi)、體外分化或轉(zhuǎn)化成內(nèi)皮細(xì)胞或內(nèi)皮樣細(xì)胞等，靶向到達(dá)心肌梗死缺血組織周圍促進(jìn)血管新生，改善心肌功能[29]。

5　巨噬細(xì)胞對(duì)心肌梗死心室重構(gòu)中基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑的作用

MMP及其特異性抑制因子基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）在心肌梗死后心室重構(gòu)過程中具有重要的調(diào)控作用。心肌梗死后血管新生和內(nèi)皮細(xì)胞的遷移需要毛細(xì)血管基底膜和局部ECM的溶解。MMP是機(jī)體降解ECM的重要蛋白水解系統(tǒng)，對(duì)血管新生及細(xì)胞-基質(zhì)間相互作用的重構(gòu)中具有重要意義[30]。

巨噬細(xì)胞可分泌MMP-1，-7，-8，-9和-12四種MMP。這些MMP可促進(jìn)和引導(dǎo)巨噬細(xì)胞的遷移，放大炎癥反應(yīng)，通過ECM等的蛋白水解作用介導(dǎo)信號(hào)傳遞，最終影響心肌梗死后心肌應(yīng)答。血漿膠原蛋白檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，MMP介導(dǎo)的膠原蛋白降解是早期心肌梗死的重要表現(xiàn)。在豬心肌梗死模型中，結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支10 min后，缺血心肌間質(zhì)中MMP-9的活性增高，且持續(xù)上升至心肌梗死后1h。心肌梗死后，巨噬細(xì)胞在分化和過表達(dá)過程中主要大量表達(dá)MMP-9，MMP-9可降解變性膠原和明膠，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和黏附分子，在心肌梗死后心室重塑中具有重要作用。MMP-9 突變小鼠心肌梗死后心室重構(gòu)塑能力減弱。MMP-9在血管新生過程中也具有重要的調(diào)控作用。骨骼肌缺血模型中，MMP-9 缺失小鼠肌肉血管新生反應(yīng)延遲。而在心肌梗死模型中，MMP-9 缺失促進(jìn)心肌血管新生[25]。Ducharme等[31]發(fā)現(xiàn)，MMP-9活性喪失后，小鼠心肌梗死損傷部位心肌的炎性細(xì)胞浸潤和膠原沉積減少，左心室擴(kuò)大的程度減輕。巨噬細(xì)胞也分泌TIMP用以拮抗 MMP。大鼠心肌梗死后第3天，損傷部位TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3 mRNA 表達(dá)增加，并持續(xù)超過4周。心肌梗死后TMP合成的激活能進(jìn)一步抑制MMP的活性，從而抑制梗死部位膠原的降解。心肌梗死后，MMP的大量表達(dá)和活性的增加，以及TIMP抑制作用的減弱在ECM的重構(gòu)過程中具有重要作用，是心力衰竭的推動(dòng)因素之一。MMP抑制劑可以抑制MMP的作用，有效減輕心肌梗死后左心室擴(kuò)張。巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)MMP及TIMP間的平衡機(jī)制尚需進(jìn)一步闡明。

6 展望

巨噬細(xì)胞在心肌梗死后心室重構(gòu)全過程中具有重要調(diào)控作用，是各種細(xì)胞因子和生長因子的重要來源，在不同階段其發(fā)揮作用的形式不同。以調(diào)控巨噬細(xì)胞為導(dǎo)向的治療概念在心血管疾病治療中漸漸受到關(guān)注[32-34]。相信隨著研究的不斷深入以及巨噬細(xì)胞在心肌梗死后心室重構(gòu)中調(diào)控機(jī)制的進(jìn)一步闡明，將為臨床治療心肌梗死后心力衰竭等提供新的思路與策略。

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(編輯:汪碧蓉)

濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院青年基金資助項(xiàng)目JYQ14RW08

276826 山東省日照市，濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院 生物科學(xué)學(xué)院

葛順 講師 碩士 研究方向：生理學(xué)、藥理學(xué) Email：geshun@163.com 通訊作者：葛順

R54

A

1000-3614（2015）12-1234-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.12.024

2015-05-22)