子癇前期的發(fā)病機(jī)制及臨床治療

史翠霞曹 偉

1.山東省費(fèi)縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東費(fèi)縣 273400；2.山東省費(fèi)縣人民醫(yī)院骨科，山東費(fèi)縣 273400

子癇前期的發(fā)病機(jī)制及臨床治療

史翠霞1曹 偉2

1.山東省費(fèi)縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東費(fèi)縣 273400；2.山東省費(fèi)縣人民醫(yī)院骨科，山東費(fèi)縣 273400

子癇前期是一種嚴(yán)重的具有不同臨床表現(xiàn)的多系統(tǒng)疾病。目前研究發(fā)現(xiàn)，雖然沒(méi)有明確的因果關(guān)系，內(nèi)皮功能障礙以及一氧化氮生物利用度的降低可能會(huì)在發(fā)病的病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用。缺乏可以針對(duì)潛在的病理生理變化和逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙的治療方法，往往會(huì)導(dǎo)致胎兒的醫(yī)源性早產(chǎn)，引起新生兒發(fā)病率和死亡率的增高，以及產(chǎn)婦發(fā)病率和死亡率的增加。針對(duì)一氧化氮—可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶途徑的各成分的藥物可以有助于增加NO的生物利用度。此綜述的目的是概述子癇前期在臨床研究的治療方法，重點(diǎn)是對(duì)一氧化氮供體包括有機(jī)硝酸鹽和S-亞硝基硫醇，L-精氨酸，NO內(nèi)源性前體; cGMP的分解抑制劑，包括西地那非，以及NO供體代謝新型抑制劑等。本研究概述了每種治療模式的優(yōu)點(diǎn)和局限性，并且對(duì)于子癇前期的既定治療方案進(jìn)行了探索。

子癇前期；血管內(nèi)皮功能障礙；一氧化氮；一氧化氮供體；有機(jī)硝酸鹽；S-亞硝基谷胱甘肽；L-精氨酸；西地那非

子癇前期是一種多系統(tǒng)疾病，發(fā)病率占全部妊娠的2% ～ 8%。該疾病的臨床表現(xiàn)因人而異，但通常特點(diǎn)是妊娠前血壓正常的孕婦在妊娠20周以后出現(xiàn)高血壓和蛋白尿等癥狀[1]。子癇前期是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因，在發(fā)達(dá)國(guó)家孕產(chǎn)婦因?yàn)樽影B前期直接導(dǎo)致死亡的占16%，并且出現(xiàn)多種嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括子癇、出血性中風(fēng)、HELLP綜合征（溶血、肝酶升高和低血小板）、腎功能衰竭和肺水腫等。

早發(fā)型子癇前期由于發(fā)病時(shí)間早，進(jìn)展快，較早發(fā)生的多臟器功能受損，可導(dǎo)致孕產(chǎn)婦尤其是圍產(chǎn)期兒的高發(fā)病率和死亡率。盡管近年來(lái)在改善早期妊娠生存率方面有所進(jìn)展，但長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率和神經(jīng)發(fā)育延遲的概率仍然很高[2]。除了早產(chǎn)的直接并發(fā)癥，超過(guò)半數(shù)的極低體重的出生兒在18 ～ 22個(gè)月時(shí)神經(jīng)發(fā)育有障礙和近十分之一的嬰兒有腦癱的跡象。此外，10%的在26周之前出生的嬰兒在出生后18個(gè)月會(huì)出現(xiàn)視覺(jué)和（或）聽(tīng)力損失[3]。神經(jīng)發(fā)育后遺癥可以持續(xù)到青春期和成年期，出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知障礙和學(xué)習(xí)困難。

1 子癇前期的病理生理學(xué)

子癇前期的病因很復(fù)雜，尚未完全闡明。目前認(rèn)為子癇前期的主要原因?yàn)樘ケP(pán)功能不足。滋養(yǎng)細(xì)胞侵入受限，子宮螺旋動(dòng)脈的不完全變形嚴(yán)重抑制子宮血液循環(huán)，引起胎盤(pán)局部缺血。所導(dǎo)致的血液再灌注引起氧化應(yīng)激的增加，進(jìn)一步引起廣泛的全身炎癥反應(yīng)，以及改變血管生成因子的信號(hào)傳導(dǎo)。因此，反過(guò)來(lái)導(dǎo)致全身內(nèi)皮功能障礙，這被認(rèn)為是子癇前期孕婦的主要臨床表現(xiàn)和不同臨床并發(fā)癥的主要原因[4]。

血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行各種止血功能，其中有許多是由一氧化氮（NO）介導(dǎo)的。NO最初定義為血管內(nèi)皮細(xì)胞衍生的松弛因子，是由內(nèi)皮細(xì)胞響應(yīng)機(jī)械和化學(xué)刺激所產(chǎn)生的主要的血管舒張物質(zhì)。人體內(nèi)自動(dòng)合成的乙酰膽堿與內(nèi)皮細(xì)胞中的鈣離子結(jié)合生成鈣調(diào)蛋白依賴(lài)型酶稱(chēng)為一氧化氮合成酶（NOS），L-精氨酸與氧氣在一氧化氮合酶的催化下在內(nèi)皮細(xì)胞中生成NO，它是一種自分泌和旁分泌的信號(hào)分子。 NO通過(guò)激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（SGC）導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞的松弛，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)周期性鳥(niǎo)苷-3’，5’單磷酸（cGMP） 和cGMP依賴(lài)性蛋白激酶的增加。

在子癇前期血管內(nèi)皮功能障礙的一個(gè)關(guān)鍵特征是在NO的生物利用度降低。反過(guò)來(lái)，這被認(rèn)為是由于血管平滑肌的血管擴(kuò)張劑和血管收縮劑的平衡紊亂導(dǎo)致血壓上升。NO也是一種潛在的cGMP依賴(lài)性和非依賴(lài)性機(jī)制的使血小板聚集和活化的強(qiáng)效抑制劑。在子癇前期孕婦體內(nèi)發(fā)現(xiàn)血小板的聚集增加和廣泛的全身性激活。 NO的功能還包括抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和抑制炎癥細(xì)胞的激活。

另外，可以通過(guò)S-亞硝基化蛋白調(diào)節(jié)NO的功能。與血壓正常的婦女相比，子癇前期的孕婦體內(nèi)胎盤(pán)的S-亞硝基-蛋白質(zhì)發(fā)生顯著變化[5]。谷胱甘肽是S-亞硝基化數(shù)量最多的內(nèi)源性硫醇，它產(chǎn)生的一類(lèi)化合物稱(chēng)為S-亞硝基硫醇（RSNO），其在NO生理學(xué)上具有顯著作用，與NO本身相比具有更長(zhǎng)的半衰期，可作為生物可利用NO的后備物質(zhì)。

在子癇前期婦女體內(nèi)發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激標(biāo)志物的增加，并且血管緊張肽原主要以多種活性氧的形式在子癇前期婦女的體內(nèi)存在，導(dǎo)致腎素—血管緊張素的激活。這可以部分解釋子癇前期婦女血壓上升的原因。在很多研究中發(fā)現(xiàn)抗氧化因子的減少，以及谷胱甘肽表達(dá)水平的降低和谷胱甘肽與血紅蛋白比例的降低[6]。對(duì)于S-谷胱甘肽化蛋白質(zhì)的研究也已經(jīng)成為最近研究的焦點(diǎn)。這種翻譯后修飾被認(rèn)為在細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)的調(diào)控中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。

同樣的，在子癇前期患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)很多促炎性因子和抗血管生成因子的水平的提高，包括可溶性酪氨酸激酶1（sFlt-1）。sFlt-1是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGF）的循環(huán)剪接變體，與VEGF和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PlGF）結(jié)合，從而降低其生物利用度。在子癇前期婦女體內(nèi)的sFlt -1的血清水平升高，并且升高程度與疾病的嚴(yán)重程度、以及初期發(fā)病相關(guān)。內(nèi)皮糖蛋白是在內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）β-1 和β-3的共受體。內(nèi)皮糖蛋白在子癇前期孕婦的胎盤(pán)上調(diào)與sEng釋放進(jìn)入母體血液循環(huán)相關(guān)。sEng在血液循環(huán) 中的增加干擾了正常的TGFβ信號(hào)。sEng表達(dá)水平的增加出現(xiàn)在臨床疾病發(fā)病前2～3個(gè)月。子癇前期sFlt-1和sEng水平的增加導(dǎo)致血管生成的減少以及NO生成的下調(diào)[7]。

關(guān)于子癇前期的病理生理知識(shí)的增加尚未被轉(zhuǎn)化成新的治療方法。重度子癇前期的現(xiàn)行治療包括抗高血壓藥物，硫酸鎂解痙治療預(yù)防驚厥。將治療的重點(diǎn)放在扭轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能的障礙可能有助于改善這種疾病的廣泛全身表現(xiàn)。此綜述的目的是列舉藥理研究的當(dāng)前狀態(tài)，重點(diǎn)是對(duì)NO：sGC途徑的恢復(fù)。雖然對(duì)氧化應(yīng)激在子癇前期的病因中進(jìn)行了調(diào)查，但對(duì)有傳統(tǒng)的抗氧化劑的改造沒(méi)有成熟的益處。該綜述還旨在探討基礎(chǔ)內(nèi)源性抗氧化劑如谷胱甘肽在子癇前期的操縱潛力。

FA16-T設(shè)備可以在網(wǎng)絡(luò)中作為電話(huà)交換機(jī) （PBX）或語(yǔ)音接入網(wǎng)關(guān)（AG），滿(mǎn)足不同業(yè)務(wù)需求。使用空管基于IP網(wǎng)絡(luò)自建的語(yǔ)音通信系統(tǒng)，可以充分利用網(wǎng)絡(luò)帶寬資源，并且不產(chǎn)生額外的通信費(fèi)用，節(jié)省空管運(yùn)營(yíng)成本。

2 針對(duì)子癇前期的臨床研究和藥理機(jī)制

2.1 一氧化氮供體

由于內(nèi)皮功能障礙和NO的生物利用度的破壞是子癇前期的主要原因，補(bǔ)充外源性NO供體將是一個(gè)合理的解決方案。使用NO供體在心血管疾病的治療中已經(jīng)得到了共識(shí)，并且已證明它們?cè)谧影B前期的預(yù)防和治療中的作用。對(duì)于子癇前期有效的NO供體的類(lèi)別包括有機(jī)硝酸鹽和S-亞硝基硫醇。

2.1.1 有機(jī)硝酸鹽 有機(jī)硝酸鹽已被用作血管平滑肌松弛劑超過(guò)一百年。對(duì)于子癇前期治療有效的有機(jī)硝酸鹽包括硝酸甘油（GTN）或硝酸甘油和硝酸異山梨酯（ISDN）。

硝酸甘油在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用于對(duì)心絞痛的治療。被酶激活后GTN從末端硝酸基團(tuán)中釋放NO。雖然目前沒(méi)有確認(rèn)激活GTN的具體酶類(lèi)型，但最近的證據(jù)提出了線(xiàn)粒體乙醛脫氫酶（mtADH）可作為一種可能[8]。對(duì)處于子癇前期危險(xiǎn)中的婦女使用硝酸甘油最早報(bào)道于1994年。研究表明，在15名發(fā)病24 ～ 26周的子癇前期孕婦體內(nèi)靜脈滴注硝酸甘油，患者的子宮動(dòng)脈阻力呈劑量依賴(lài)性的減少，并且對(duì)產(chǎn)婦心血管參數(shù)或胎兒血液循環(huán)沒(méi)有產(chǎn)生任何影響[9]。進(jìn)一步的研究都發(fā)現(xiàn)產(chǎn)婦的血壓和臍動(dòng)脈阻力的降低，且沒(méi)有任何顯著不良反應(yīng)[10]。目前硝酸甘油透皮貼劑的研究成為子癇前期及相關(guān)疾病預(yù)防和治療的關(guān)注焦點(diǎn)。對(duì)于子宮異常動(dòng)脈多普勒在24 ～ 26周的孕婦使用低劑量硝酸甘油透皮貼劑，結(jié)果顯示，雖然沒(méi)有改變子癇前期或早產(chǎn)的發(fā)生率，GTN增加了正常妊娠的可能性。通過(guò)透皮和舌下給藥硝酸甘油的研究中，子癇前期婦女顯示出血壓的顯著降低，并且對(duì)子宮動(dòng)脈多普勒參數(shù)并未產(chǎn)生不利影響。

有機(jī)硝酸鹽，尤其是硝酸甘油的主要缺點(diǎn)是在連續(xù)給藥耐受性方面。有許多理論關(guān)于耐受性的分子機(jī)制，包括氧化應(yīng)激的增加會(huì)產(chǎn)生超氧陰離子，一氧化氮合酶解偶聯(lián)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的惡化，以及由于液體潴留引起的血漿容量擴(kuò)張[11]。連續(xù)暴露于硝酸甘油也可減少mtADH 的活性。矛盾的是，增加氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙的增效也可能會(huì)加劇潛在的疾病過(guò)程。如前所述，血小板活化在子癇前期的病因中起到了顯著作用。有機(jī)硝酸鹽在體內(nèi)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有任何顯著的抗血小板作用。以上這些藥物的安全性在非孕婦中得到確認(rèn)。觀(guān)察到的副作用通常不嚴(yán)重，包括頭痛，面部潮紅和頭暈。

異山梨醇（dintirate，ISDN）的生物活化機(jī)制與硝酸甘油類(lèi)似，但具有更長(zhǎng)的半衰期。一些研究已經(jīng)證明，對(duì)子癇前期孕婦進(jìn)行透皮或舌下給藥，都會(huì)降低產(chǎn)婦的血壓和抑制子宮動(dòng)脈[12]。但是，它與GTN具有同樣的缺點(diǎn)，包括耐受力差， 潛在的血管內(nèi)皮功能障礙以及在血管舒張的劑量下缺乏對(duì)血小板的效果。

最近的一項(xiàng)研究表明，Pentaerythryl tetranitrate（PETN）是一種長(zhǎng)效有機(jī)硝酸鹽，能夠改善子癇前期女性子宮胎盤(pán)灌注的危險(xiǎn)，接受PETN治療的孕婦早產(chǎn)發(fā)生率要低。

2.1.2 S-亞硝基硫醇 S-亞硝基硫醇是通過(guò)單個(gè)化學(xué)鍵將NO基團(tuán)附著到硫醇（RSH）的一類(lèi)化合物。 S-亞硝基硫醇釋放NO的各種機(jī)制，除了生物活化由各種酶釋放，還包括暴露于光，熱和過(guò)渡金屬中。由于有這么多的活化機(jī)制，S-亞硝基硫醇不容易耐受。他們的NO部分可有效地傳遞到內(nèi)源硫醇，并作為NO的生物儲(chǔ)存器。這樣可以保護(hù)NO在氧化應(yīng)激的條件下被迅速代謝為亞硝酸鹽。這使得S-亞硝基硫醇比半衰期短的NO有更長(zhǎng)的持續(xù)作用時(shí)間。S-亞硝基硫醇也可以通過(guò)蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶的轉(zhuǎn)亞硝化催化作用將NO轉(zhuǎn)移通過(guò)血漿膜。已在婦女子癇前期中應(yīng)用過(guò)的S -亞硝基硫醇是S -亞硝基谷胱甘肽（GSNO）。

GSNO是一種內(nèi)源性的S-亞硝基硫醇，GSNO目前未在臨床上使用，但一直作為包括先兆子癇，心血管和腦血管疾病和囊性纖維化治療的研究重點(diǎn)。 GSNO的影響是組織特異性的。使用一定劑量會(huì)發(fā)現(xiàn)對(duì)ADP響應(yīng)的血小板聚集的明顯降低，以及通過(guò)P-選擇素（一種α顆粒黏附分子）和蛋白IIbIIIa（血纖維蛋白原受體）表面表達(dá)量的增加，但對(duì)心血管作用很小[13]。這強(qiáng)調(diào)了其與血小板過(guò)度活化有關(guān)的疾病，其中包括子癇前期的治療潛力。

GSNO已知可通過(guò)翻譯后的S-亞硝基化和S-谷胱甘肽氧化還原敏感的蛋白質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在子癇前期患者體內(nèi)被證實(shí)在用藥后，各種血漿蛋白的氧化還原狀態(tài)出現(xiàn)改變，以及血管緊張肽原轉(zhuǎn)化為具有更多活性的氧化狀態(tài)。由S-亞硝基硫醇（S-亞硝基N-乙?；嗝拱罚㏒-亞硝基化的血管緊張素原會(huì)導(dǎo)致其轉(zhuǎn)化為較不活躍的還原形式。因此，可以推斷，由GSNO引起的蛋白質(zhì)的翻譯后修飾的改變也可能改變子癇前期的基本病理生理。

2.2 一氧化氮前體

L-精氨酸作為NO的前體，并能由一氧化氮合酶轉(zhuǎn)化成NO和L-瓜氨酸。并一直作為預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)子癇前期治療方案的焦點(diǎn)。研究表明，靜脈滴注L-精氨酸的孕婦能夠顯著降低血壓，對(duì)于有子癇前期的孕婦具有較好的療效[14]。近期，研究重點(diǎn)開(kāi)始放在L-精氨酸的補(bǔ)充用藥對(duì)預(yù)防子癇前期高危婦女的影響。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，與單純的抗氧化劑相比，日餐中添加L-精氨酸和抗氧化劑可以顯著降低子癇前期的發(fā)生率。 由于L-精氨酸是一種應(yīng)用廣泛的食品添加劑，很多研究表明其可作為一種有效的降低子癇前期發(fā)病率的方法。

2.3 cGMP的分解抑制劑

枸櫞酸西地那非（sildenafil citrate，SC）是一種cGMP特異性磷酸二酯酶抑制劑，它可通過(guò)抑制cGMP的降解作用加強(qiáng) NO的下游過(guò)程。 在35名有子癇前期的女性中進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示孕婦的分娩間隔并無(wú)太大差異 。這表明，雖然SC的耐受性良好，并且不會(huì)增加母體或胎兒的發(fā)病率或死亡率，但通過(guò)SC治療并不能延長(zhǎng)妊娠時(shí)間[15]。進(jìn)一步將SC用于子癇前期的大鼠模型中，體內(nèi)研究表明可以顯著降低sFlt-1和sEng，并且能夠改善血壓，蛋白尿和子宮胎盤(pán)和胎兒的灌注。然而， 研究進(jìn)一步表明SC會(huì)導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩。這些研究表明，SC可以作為一種對(duì)于子癇前期潛力的治療選擇，但是需要大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)闡明其作用。

2.4 NO供體代謝的抑制劑

谷胱甘肽是由谷胱甘肽還原酶（GSNOR），一種在體內(nèi)調(diào)節(jié)內(nèi)源性谷胱甘肽的水平中起到核心作用的乙醇脫氫酶代謝產(chǎn)生的。谷胱甘肽還原酶抑制劑成為近來(lái)研究的焦點(diǎn)。N6022 是一種非常有效的、可以完全可逆的GSNOR 抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)它可以提高體內(nèi)內(nèi)皮功能，并在動(dòng)物毒理研究中發(fā)現(xiàn)具有較高的安全性[16]。N6022是目前早期治療人類(lèi)哮喘和囊性纖維化的藥物的焦點(diǎn)。因此，GSNOR抑制劑與GSNO結(jié)合具有潛在的治療子癇前期的功效。

2.5 其他新型NO供體

抗血小板藥物阿司匹林在子癇前期的作用已成為研究的焦點(diǎn)。1994年，CLASP試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雖然對(duì)于降低高危子癇前期發(fā)病率的效果并不顯著，但對(duì)于早期妊娠由較好的趨勢(shì)。阿司匹林的衍生物可以釋放NO，與阿司匹林相比，在體內(nèi)具有更明顯的抗血栓作用。這些硝基阿司匹林在子癇前期的預(yù)防和治療方面有一定的潛力。雙亞硝基鐵與谷胱甘肽配合物最近在健康志愿者中進(jìn)行抗高血壓作用，并已被建議用于臨床試驗(yàn)的第二階段[17]。

3 小結(jié)

子癇前期是一種對(duì)母親和嬰兒具有嚴(yán)重長(zhǎng)期后果的疾病。疾病的機(jī)制正在一步一步更為深入的進(jìn)行研究，但是目前為止還未發(fā)現(xiàn)能夠全治愈的方法。谷胱甘肽和一氧化氮供體在靶向到分子過(guò)程中顯示出早期的潛力，可與傳統(tǒng)治療方法相結(jié)合用于預(yù)防高血壓和癲癇發(fā)作。作為已被廣泛研究的一氧化氮供體，有機(jī)硝酸鹽在子癇前期的預(yù)防和治療中有很多限制。雖然它們的價(jià)格有優(yōu)勢(shì)，但非血管藥理作用受到低血壓的限制。同時(shí)，由于已知的顯著的副作用，包括頭痛，患者的依從性可能會(huì)受到影響。谷胱甘肽也被用于治療婦女子癇前期疾病，但目前的數(shù)據(jù)僅限于一些小的研究。雖然理論上谷胱甘肽是一種組織選擇性NO供體，但到目前為止已經(jīng)有證據(jù)表明，它不僅可以靶向治療子癇前期的內(nèi)皮功能障礙，而且還可以降低血小板聚集和激活，同時(shí)改善子宮胎盤(pán)灌注。GSNO很有可能的可以使子癇前期患者的還原型谷胱甘肽的水平升高。此外，由于沒(méi)有任何顯著的副作用，GSNO可作為一種潛在的有效治療子癇前期的方法。還需要進(jìn)一步研究以確定谷胱甘肽是否可以改變主要臨床終點(diǎn)，如延長(zhǎng)妊娠， 防止在早期妊娠分娩。目前也以對(duì)日餐中添加L-精氨酸，以及枸櫞酸西地那非對(duì)子癇前期的預(yù)防和治療分別進(jìn)行了研究。然而，在進(jìn)入臨床之前還需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。新型NO供體包括硝基阿司匹林對(duì)于其在各種心血管疾病中的治療作用，以及對(duì)于子癇前期的預(yù)防治療作用也在研究中。

總體來(lái)說(shuō)，一氧化氮的生理改變是子癇前期病因的一個(gè)主要因素，補(bǔ)充外源的NO是一個(gè)非常有吸引力的治療選擇。目前廣泛的研究需要將NO供體結(jié)合到現(xiàn)有的治療方案中。目前這些供體藥物對(duì)孕婦子癇前期的預(yù)防只有非常有限的證據(jù)，盡管如此，結(jié)合NO供體的治療可作為一種潛在的降低子癇前期患者和嬰兒死亡率的有效治療方法。

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The nitric oxide pathway and possible therapeutic options in pre-eclampsia

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1.Department of Gynaecology and Obstetrics, Feixian People's Hospital, Shandong, Feixian 273400, China; 2.Department of Orthopedics, Feixian People's Hospital, Shandong, Feixian 273400, China

Pre-eclampsia is a serious multisystem disorder with diverse clinical manifestations. Researches have shown that endothelial dysfunction and reduced nitric oxide bioavailability are likely to play an important role in the maternal and fetal pathophysiology. Lack of treatment modalities that can target the underlying pathophysiological changes and reverse the endothelial dysfunction frequently leads to iatrogenic preterm delivery of the fetus, causing neonatal morbidity and mortality, and maternal morbidity and mortality. Drugs that target various components of the nitric oxide: soluble guanylyl cyclase pathway can help to increase NO bioavailability. The purpose of this review is to outline the current status of clinical research involving these therapeutic modalities in the context of preeclampsia, with the focus being on nitric oxide donors including organic nitrates and S-nitrosothiols; L-arginine, the endogenous precursor of NO; inhibitors of cGMP breakdown including sildenafil, and other novel inhibitors of NO donor metabolism. The advantages and limitations of each modality are outlined and the development into established therapeutic options for preeclampsia is explored.

Preeclampsia; Endothelial dysfunction; Nitric oxide; Nitric oxide donors; Organic nitrates; S-nitrosoglutathione; L-arginine; Sildenafil

R714.24

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2095-0616（2015）08-25-05

2015-01-19）