失眠障礙的神經(jīng)影像學研究進展☆

宋偉東潘集陽劉亞平

·綜 述·

失眠障礙的神經(jīng)影像學研究進展☆

宋偉東*潘集陽*劉亞平△

失眠障礙 神經(jīng)影像學 腦形態(tài)測量 腦功能

根據(jù)《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（Diag?nostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edi?tion，DSM-Ⅳ）失眠被定義為難以入睡、睡眠維持困難、早醒及醒后不清醒感，并且伴有明顯的日間功能障礙。2013年5月出版的DSM-5取消了原發(fā)性、繼發(fā)性失眠的分類，而統(tǒng)稱為失眠障礙（insomnia disorder）。由于先前的研究采用DSM-IV的失眠癥定義標準，所以本文仍采用DSM-IV標準進行綜述。近幾十年來，腦神經(jīng)影像學的發(fā)展對研究正常以及病理性腦功能狀態(tài)有重要意義。這些新的方法可以量化腦形態(tài)和腦功能狀態(tài)，包括代謝、血流量，以及受體功能等。在睡眠醫(yī)學方面，功能性神經(jīng)影像研究已經(jīng)證明在睡—醒周期之間存在大腦活動度的廣泛改變。從清醒到非快動眼（non-rapid eye movement，NREM）睡眠期，大腦的活動度減低，而在喚醒后或快動眼（rapid eye movement，REM）睡眠期則有增強[1]。Nofzinger等[2]前期的研究支持在NREM睡眠期丘腦水平發(fā)生的震蕩電流對丘腦皮質的傳入有阻滯作用，使用不同的影像學方法研究發(fā)現(xiàn)，從醒覺到NREM睡眠期，如額葉、頂葉、顳葉以及丘腦等相關腦區(qū)活動度減低，提示丘腦—皮質環(huán)路在NREM睡眠中具有重要作用，這些環(huán)路涉及維持醒覺、意識以及目的行為的腦區(qū)。目前腦神經(jīng)影像學主要有如下研究：①形態(tài)測量學；②功能性磁共振成像（functional mag?netic resonance imaging，fMRI）；③磁共振波譜分析（magnet?ic resonance spectroscopy，MRS）；④正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET）與單光子發(fā)射計算機斷層掃描（single-photon emission computed tomography，SPECT）。本文將從以上四種方法分別對失眠障礙的神經(jīng)影像學研究進展進行綜述。

1 腦形態(tài)測量

最早MRI形態(tài)測量發(fā)現(xiàn)，8例慢性失眠患者與8例正常對照者的比較，失眠患者雙側海馬體積縮小[3]。但后來稍大樣本量的研究卻得到陰性結果[4-5]。然而對于額葉的形態(tài)測量學研究結果顯得更一致。Altena等[6]發(fā)現(xiàn)失眠患者的左側眶額葉灰質體積較正常對照組減小，并且與主觀失眠嚴重程度相關（r=-0.71）；此外，在楔前葉前部及后部也發(fā)現(xiàn)灰質體積減小。Altena等[7]還發(fā)現(xiàn)左側眶額葉下部臨近島葉的灰質低密度與早醒相關。Joo等[8]發(fā)現(xiàn)失眠患者額葉區(qū)域包括左側眶額葉灰質減少。但也有研究未有任何腦形態(tài)測量學方面的陽性發(fā)現(xiàn)。Spiegelhalder等[9]通過MRI對失眠患者和正常對照組腦灰質、白質形態(tài)進行比較，結果未發(fā)現(xiàn)明顯差異。Bumb等[10]最近關于松果體的MRI研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者的松果體體積明顯小于正常對照組（P＜0.001），但由于是橫斷面研究，目前還不知道原發(fā)性失眠與松果體體積縮小的因果關系。上述關于失眠障礙的神經(jīng)影像形態(tài)測量學研究雖然發(fā)現(xiàn)大腦結構的諸多改變，但由于研究樣本量都較小，幾乎都是橫斷面研究，研究設備、分析方法不一，使得上述結果存在前后矛盾。這些改變是否與失眠障礙的病理生理機制相關，還需后期進一步研究證實。

2 功能性磁共振成像

Chen等[11]采用fMRI研究發(fā)現(xiàn)失眠患者腦功能改變更多涉及前腦島的突顯網(wǎng)絡；同時，失眠患者在靜息期，腦島血氧水平依賴與γ頻率相關，島葉的異常激活可能是失眠患者睡眠質量錯誤感知以及苦惱的潛在因素。Killgore等[12]對健康受試者難入睡以及睡眠維持困難的情況進行研究，通過fMRI掃描視覺、聽覺、嗅覺皮質以及運動皮質，發(fā)現(xiàn)入睡困難與視覺皮質同其他感覺皮質、運動皮質的功能連接增加有關，而睡眠維持困難與視覺皮質同嗅覺皮質的功能連接增加有關。但這項研究的58名（男女各半）受試者具有單一睡眠主訴，如入睡困難或睡眠維持困難，上述結果可能與失眠患者具有異質性有關。國內研究發(fā)現(xiàn)，失眠患者杏仁核與島葉、紋狀體、丘腦的功能連接減低，而與前運動皮質、感覺運動皮質的功能連接增強；同時，杏仁核與前運動皮質的功能連接與匹茲堡睡眠質量指數(shù)呈正相關[13]。

上述研究結果發(fā)現(xiàn)失眠障礙患者部分腦區(qū)功能連接增強，提示失眠障礙患者腦激活程度可能增高，使其對外界的刺激更為敏感。這也可能與失眠障礙患者對睡眠質量錯誤認知有關。但目前采用fMRI開展的失眠研究較少，主要源于fMRI的低頻率噪音信號限制——低頻率噪音信號干擾使受試者之間或是組間的腦睡—醒活動水平的差異難以解釋。

3 磁共振波譜分析

磁共振波譜主要分析神經(jīng)生化物質含量，包括N-乙酰天門冬氨酸（N-acetyl-L-aspartic acid，NAA）、膽堿復合物（choline containing compounds，Cho）、谷氨酸復合物—谷氨酸（glutamic acid，Glu）、谷氨酰胺（glutamin，Gln）和γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）、肌醇（myo inosi?tol，mI）、肌酸（creatine，Cr）。定位在活體的MRS是一種無創(chuàng)的檢測技術，可以提供指定感興趣區(qū)域（volume-of-in?terest，VOI）的神經(jīng)生化信息[14-15]，這表明MRS在探索失眠障礙神經(jīng)生化物質方面的病理生理機制有很大潛力[16]。目前對失眠障礙的波譜研究主要針對GABA，GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的抑制性神經(jīng)遞質，其參與調節(jié)睡眠的作用不可或缺。早期Plante等[17]使用單體素質子磁共振波譜分析發(fā)現(xiàn)，失眠患者枕葉及扣帶回前部GABA/Cr值低于正常對照組約30%，而丘腦的GABA/Cr值無明顯差異。但后來的研究發(fā)現(xiàn)，失眠患者枕葉GABA水平較正常對照組高12%[18]。前后研究結果不一致的原因至今不明，可能由于這兩項研究的樣本異質性以及波譜數(shù)據(jù)采集、分析方法不同，尚需要進一步研究證實。近期MRS研究發(fā)現(xiàn)，失眠患者灰質磷酸肌酸水平降低，提示其灰質能量需求增高，與失眠的過度覺醒模型一致[19]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性失眠患者左、右兩側額葉NAA/Cr水平均低于正常對照組；右側額葉Cho、Cho/Cr水平均高于對照組，提示雙側額葉NAA和右側額葉Cho均可能與原發(fā)性失眠的發(fā)病機制有關[20]。綜上所述，作為腦內主要抑制性神經(jīng)遞質的GABA以及磷酸肌酸的水平可以很好地反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能及能量需求。

4 正電子發(fā)射斷層顯像與單光子發(fā)射計算機斷層掃描

由于PET與SPECT是有創(chuàng)檢查，并且價格十分昂貴，所以目前PET與SPECT對失眠障礙的研究報道極少。Smith等[21]使用Tc-99m-HMPAO單光子發(fā)射計算機斷層成像術評估NREM睡眠期腦血流情況，發(fā)現(xiàn)失眠患者與正常對照組比較，在NREM期總血流量降低，基底節(jié)區(qū)血流量下降尤其明顯。Nofzinger等[22]用[18F]氟脫氧葡萄糖PET檢測7例失眠患者以及正常對照者大腦葡萄糖代謝率，結果表明與對照組相比，失眠患者無論是覺醒還是睡眠期都具有較高的葡萄糖總體代謝率。不僅是包括下丘腦、高位腦干的上行激活系統(tǒng)存在異常激活狀態(tài)，他們的投射靶點，尤其是內側前額葉皮質以及杏仁核，也存在過度激活。而在覺醒期，前額皮質的代謝率降低。對7例原發(fā)性失眠患者和20名年齡、性別相匹配的正常對照采用[18F]FDG-PET掃描發(fā)現(xiàn)，與對照相比，失眠患者腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)、腦內重要的喚醒系統(tǒng)，從覺醒到NREM睡眠期都比較活躍；覺醒時，丘腦和前頂葉皮質相對處于低代謝狀態(tài)，這些結構在睡眠剝奪后功能下降，有些出現(xiàn)在夜間入睡困難的失眠患者中；失眠患者睡眠中斷可歸因于NREM睡眠期額葉前部腹側皮質的異常興奮，這與在重性抑郁障礙患者腦部所觀察到結果一致。更特別的是，研究提示覺醒系統(tǒng)、情感調控系統(tǒng)及認知系統(tǒng)參與失眠的病理生理機制，邊緣系統(tǒng)皮質的過度活動干擾了促進睡眠的腦結構[23]。然而，該研究的樣本量很小，并且目前沒有其他類似研究佐證，使結果的推廣受到一定限制。

5 小結

通過神經(jīng)影像技術的應用，失眠障礙的研究取得了一定進展，但評估失眠障礙患者睡眠期間大腦功能異常仍存在很大困難。從清醒到睡眠及從睡眠到清醒的移行都是漸進性的，大腦功能也發(fā)生相應的變化，因此，基于目前神經(jīng)影像學在評估失眠障礙患者大腦形態(tài)、物質和能量代謝過程的優(yōu)勢，進一步開發(fā)神經(jīng)影像學技術，動態(tài)監(jiān)測失眠障礙患者整夜睡眠狀態(tài)中大腦的物質和能量代謝變化，對于發(fā)現(xiàn)睡眠障礙的發(fā)病機制具有重要意義。

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R740 (

2014-06-17）

A （責任編輯:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.01.016

☆ 2012年暨南大學第一臨床醫(yī)學院科研培養(yǎng)專項基金資助項目（編號：暨一臨［2012］7號）

* 暨南大學第一臨床學院（廣州 510631）

△ 香港中文大學醫(yī)學院精神科學系