t(8;21)急性髓性白血病診斷分層研究進(jìn)展

t(8;21)急性髓性白血病診斷分層研究進(jìn)展

宮丹1,2，王銘宏2，于力1*

(1.解放軍總醫(yī)院 血液科，北京100853；2.解放軍第二二二醫(yī)院 血液科，吉林 吉林132011)

t(8;21)(q22；q22)染色體易位由Rowley等[1]于1973年首次鑒定，該易位可產(chǎn)生特異性的AML1-ETO融合蛋白。12%-20%的急性髓系白血病(AML)存在t(8；21)(q22；q22)染色體易位，常見(jiàn)于AML-M2，在AML-M2中其發(fā)生率可高達(dá)40%-50%，少數(shù)病例表現(xiàn)出M0、M1、M4的形態(tài)學(xué)特征[2]。t(8；21) AML患者的誘導(dǎo)緩解率高，但仍有少部分患者很難誘導(dǎo)緩解，或在緩解后短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)。2014年NCCN指南將t(8;21)異位但不伴C-Kit突變的AML劃定為預(yù)后良好型，將t(8;21)異位伴有C-Kit突變的AML劃定為預(yù)后中等型。近年的臨床研究中提示在t(8；21)AML中還有許多因素影響了疾病的預(yù)后生存，使得t(8；21)AML也存在相對(duì)低危和相對(duì)高危分組，不同危險(xiǎn)程度的治療強(qiáng)度和策略仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本文針對(duì)目前可作為t(8；21)AML預(yù)后分層的多種因素、及已知的t(8；21)AML治療方法進(jìn)行綜述，為t(8；21)AML的預(yù)后分層研究提供參考。

1t(8;21)AML的實(shí)驗(yàn)室診斷分層因素

1.1白細(xì)胞計(jì)數(shù)

許多分析表明，貧血程度、骨髓幼稚細(xì)胞比例等對(duì)t(8;21)AML的生存和復(fù)發(fā)均無(wú)影響，但初診時(shí)的白細(xì)胞數(shù)與預(yù)后相關(guān)。Schlenk等[3]根據(jù)t(8;21)AML的初診白細(xì)胞數(shù)進(jìn)行分組后，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)>25.4*109/L和血小板計(jì)數(shù)(PLT)≤28*109/L對(duì)預(yù)后有一定影響，低危組(WBC≤25.4*109/L、PLT>28*109/L)在RFS和OS上均優(yōu)于中危組(WBC≤25.4*109/L、PLT≤28*109/L)和高危組(WBC>25.4*109/L)。也有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病時(shí)白細(xì)胞數(shù)較低預(yù)后好，Nguyen等[4]重點(diǎn)分析了初診白細(xì)胞數(shù)較低的t(8;21)AML患者，按照WBC的數(shù)值分成WBC<2.5*109/L、2.5*109/L≤WBC≤20*109/L、WBC>20*109/L三組分析，在3年DFS、RR、OS的比較中，WBC<2.5*109/L組均優(yōu)于其他兩組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2CD19和CD56

在免疫表型上t(8;21)AML患者除表達(dá)常見(jiàn)的髓系表型外，淋系相關(guān)抗原CD19、CD56也常存在著特異的跨系抗原表達(dá)。Iriyama等[5]對(duì)144例t(8;21)AML分析后發(fā)現(xiàn)，36% CD19+，96%CD34+，65%CD56+。CD19陽(yáng)性的患者CR率較高，CD19陰性、CD56陽(yáng)性與復(fù)發(fā)相關(guān)，提示CD19+可能是預(yù)后良好因素，CD56+可能是預(yù)后不良因素。Baer等[6]也發(fā)現(xiàn)在t(8;21)AML中CD56+的患者在5年CR持續(xù)時(shí)間和生存時(shí)間上均明顯短于CD56-的患者，分別為全部死亡&中位CR持續(xù)時(shí)間8.7個(gè)月，和全部死亡&中位生存時(shí)間16.5個(gè)月，兩者之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是也有很多學(xué)者認(rèn)為，CD19和CD56不能作為單獨(dú)影響預(yù)后的因素，而可能在多因素分析中具有一定的影響。

1.3C-Kit基因突變

t(8;21)AML可伴隨多種基因突變或異常表達(dá)，比如C-Kit、FLT3、NPM1，及偶見(jiàn)EVI1、CEBPA等，其中最常見(jiàn)是C-Kit基因突變。Wang等[7]發(fā)現(xiàn)t(8;21)AML中48.1%的患者存在C-Kit基因突變，C-Kit常見(jiàn)的點(diǎn)突變和氨基酸缺失分別是N822K(38%)、D816Y(15%)、D816V(11%)、和D816H、V825I、L773S、I748T、D419 deletion。Shimada等[8]在77例兒童t(8;21)AML中發(fā)現(xiàn)C-Kit突變陽(yáng)性率為59.7%，C-Kit陽(yáng)性患者的4年OS僅為50.0%，4年DFS為37.5%，4年復(fù)發(fā)率為47%，而C-Kit陰性患者的4年OS為97.4%，4年DFS為94.7%，4年復(fù)發(fā)率為2.7%。Gao X等[9]在78例t(8;21)AML患者中發(fā)現(xiàn)，35.8%的患者雖然沒(méi)有C-Kit突變，但卻存在C-Kit高表達(dá)。C-Kit高表達(dá)組的3年OS和EFS分別為16.1%±9.2%和13.5%±7.8%，而C-Kit低表達(dá)組的3年OS和EFS分別為63.0%±8.4%和51.7%±8.8%，提示C-Kit高表達(dá)組的預(yù)后明顯差于C-Kit低表達(dá)組。因此提示C-Kit基因突變是預(yù)后不良的獨(dú)立因素，C-Kit高表達(dá)也可以作為預(yù)測(cè)的一個(gè)可靠的分子標(biāo)記。

1.4染色體核型

t(8;21)AML的染色體核型除t(8；21)(q22；q22)異位外，常見(jiàn)伴性染色體缺失，及一種或多種性染色體外的其他染色體異位或缺失，特別是在復(fù)發(fā)的病例中容易出現(xiàn)新的染色體變異克隆[10]。在Kuchenbauer的分析中[11]，74.7%的患者伴有t(8;21)以外其他染色體異常，其中性染色體缺失占56.6%，del(9)占24.2%，+8占7.1%，+4占2.1%。伴2種以上染色體異常的約占30.2%。但t(8;21)AML伴隨性染色體缺失是否單獨(dú)與預(yù)后相關(guān)，意見(jiàn)尚不統(tǒng)一。有研究認(rèn)為[12-13]t(8;21)易位附加9q-導(dǎo)致患者的中位生存期明顯縮短，是預(yù)后不良因素，而非白種人t(8；21)伴9q-以外的其他染色體異常較單純t(8；21)或t(8；21)伴9q-預(yù)后差，白種人不伴有9q-和性染色體缺失的，預(yù)后反倒更差，提示種族可能對(duì)生存也有影響。可以肯定的是，t(8;21)AML伴隨三種以上復(fù)雜核型的患者在CR率、OS、DFS上預(yù)后均較差，可能是由于額外的染色體變異會(huì)改變白血病細(xì)胞的生物學(xué)特性，以抵抗化學(xué)藥物的細(xì)胞毒作用[14-17].

1.5微小殘留病(MRD)

目前采用熒光定量PCR的方法進(jìn)行AML1-ETO融合基因的定量結(jié)果檢測(cè)，可以準(zhǔn)確的檢測(cè)化療后或移植前后的MRD水平[18]。Zhu等[19]研究發(fā)現(xiàn)，將化療2周期后AML1-ETO定量<3-log或AML1-ETO百分比為0.4%持續(xù)超過(guò)6個(gè)月的患者設(shè)為低危組，將2周期化療后檢測(cè)AML1-ETO仍高于上述水平的或6個(gè)月以?xún)?nèi)AML1-ETO再次升高的患者設(shè)為高危組，低危組在CIR、DFS、OS上均明顯優(yōu)于高危組。高危組進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植后，可明顯延長(zhǎng)OS(移植組和未移植組的5年OS分別為71.6%和26.7%)，但低危組卻不適宜進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植(移植組和未移植組的5年OS分別為75.7%和100%)。Wang等[20]也發(fā)現(xiàn)，移植后3個(gè)月內(nèi)的AML1-ETO定量檢測(cè)結(jié)果預(yù)示復(fù)發(fā)比C-Kit更敏感。移植后1、2、3個(gè)月的AML1-ETO定量結(jié)果>3-log的患者，預(yù)示患者將要復(fù)發(fā)的P值分別為P=0.05，P<0.001，P=0.0001。在多因素分析中也發(fā)現(xiàn)，MRD在2年累計(jì)復(fù)發(fā)率和無(wú)白血病生存率的比較上，比C-Kit陽(yáng)性預(yù)示復(fù)發(fā)更敏感。提示MRD可以作為t(8;21)AML指導(dǎo)預(yù)后的重要因素，MRD持續(xù)陰性的病例有良好的預(yù)后。

2t(8;21)AML的分層預(yù)后進(jìn)展

t(8;21)AML的誘導(dǎo)緩解率較高，可達(dá)84%-87%[21-23]，1周期達(dá)CR的緩解率約為62%，2周期及以上達(dá)到CR的緩解率約為30%，除了誘導(dǎo)化療期死亡患者外，仍有3-8%的患者多周期化療后仍不能達(dá)到CR，屬難治耐藥性。根據(jù)目前研究顯示，白細(xì)胞數(shù)較高、CD56(+)、C-Kit基因突變陽(yáng)性、t(8;21)伴三種以上復(fù)雜核型、MRD持續(xù)陽(yáng)性、2周期誘導(dǎo)化療未達(dá)完全緩解的患者相對(duì)高危。對(duì)于不同危險(xiǎn)程度的t(8;21)AML患者，化療的強(qiáng)度以及進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的指征和供者選擇仍在探討中。

2.1誘導(dǎo)階段

t(8;21)AML的誘導(dǎo)化療多數(shù)仍采用含標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷的化療方案。在一項(xiàng)初治t(8;21)AML[24]誘導(dǎo)化療劑量的研究中也發(fā)現(xiàn)，高劑量阿糖胞苷組(1 000 mg/m2)與標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷組(200 mg/m2)的5年OS和EFS無(wú)明顯區(qū)別，反而大劑量阿糖胞苷組致命的毒副反應(yīng)和嚴(yán)重神經(jīng)毒性出現(xiàn)的幾率大大增加。因此初治患者的誘導(dǎo)化療仍?xún)A向于應(yīng)用含標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷方案。

但復(fù)發(fā)后的二次誘導(dǎo)化療情況則大不相同，再次應(yīng)用含標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷方案進(jìn)行誘導(dǎo)化療的完全緩解率大大降低。Schlenk等的研究中發(fā)現(xiàn)[21]，166例獲得CR1的t(8;21)AML患者中有44例(26%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，第二次達(dá)到CR的比率只有33%，應(yīng)用含大劑量阿糖胞苷方案的二線(xiàn)化療方案如[FLAG]、[CAG]、[HDAC]等可提高完全緩解率。Wang等[25]在難治/復(fù)發(fā)性t(8；21)AML老年患者中應(yīng)用[CAG]方案再誘導(dǎo)化療，總的完全緩解率為75%，中位緩解期為12個(gè)月。Kaspers等[26]在難治或復(fù)發(fā)的CBF-AML的研究中，比較[FLAG]方案與[FLAG+脂質(zhì)體柔紅霉素(DNX)]方案的療效，發(fā)現(xiàn)[FLAG+DNX]組與[FLAG]組的4年OS率分別為82%和58%，P=0.04,提示復(fù)發(fā)難治t(8;21)AML患者也許能從[FLAG+ DNX]方案中獲益。

2.2鞏固階段

在鞏固化療階段，大劑量阿糖胞苷的作用是毋庸置疑的。Bloomfield[27]的研究中發(fā)現(xiàn)CBF-AML對(duì)大劑量Ara-c(3 g/m2q12h d1,3,5)的療效較正常核型組和其他核型組中更敏感，其中t(8;21)AML的5年CR維持率為78%，遠(yuǎn)高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組的16%。在Byrd等[28]的研究中，應(yīng)用HDAC(2 g/m2q12h d1,3,5)鞏固化療3-4周期的患者與HDAC鞏固化療1周期的患者相比，前者的5年DFS和OS分別為:71%和76%，后者的5年DFS和OS只有:38%和44%。還有研究[29]對(duì)CBF-AML誘導(dǎo)緩解后應(yīng)用3周期HDAC(Ara-c 2 g/m2q12h d1-5)和應(yīng)用4周期SDAC(Ara-c 200 mg/m2CIV d1-5)鞏固化療的患者進(jìn)行比較，5年OS分別是75%和66%,5年DFS分別是57%和39%，P=0.05。綜上提示，t(8;21)AML完全緩解后，應(yīng)用大劑量阿糖胞苷(2-3 g/m2)鞏固化療3-4周期可明顯改善生存和延緩復(fù)發(fā)。

2.3造血干細(xì)胞移植

由于t(8;21)AML患者可以從大劑量阿糖胞苷化療中獲益，因此進(jìn)行自體或異基因造血干細(xì)胞移植的時(shí)機(jī)和指征仍在進(jìn)一步深入研究中。Nguyen等[22]在分析161例t(8;21)AML患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，CR1后自體移植患者與只用HDAC化療未移植患者預(yù)后相近，這與Schlenk的研究相似[21]；同時(shí)發(fā)現(xiàn)異基因移植組、大劑量阿糖胞苷組、中劑量阿糖胞苷2周期以上組的3年DFS、OS相近，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但均明顯優(yōu)于中劑量阿糖胞苷1周期組。Hospital等[30]進(jìn)行t(8;21)AML移植與化療的對(duì)比分析時(shí)也發(fā)現(xiàn)，自體移植組、異基因移植組與化療組在5年DFS上均無(wú)明顯差異，在OS上有點(diǎn)趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在移植時(shí)機(jī)的選擇上，Kuwatsuka等[31]發(fā)現(xiàn)CR1移植組的3年OS為最佳，其中異基因移植組為84%，自體移植組為77%，遠(yuǎn)好于CR2或CR3移植組、NR移植組，但異基因移植組3年TRM(移植相關(guān)死亡率)為18%。因此做異基因移植仍要慎重而行。這些研究提示沒(méi)有高危因素的t(8;21)AML患者鞏固化療階段可以用大劑量阿糖胞苷化療替代自體移植，而存在高危因素的t(8;21)AML患者進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，應(yīng)選擇第一次完全緩解后盡早進(jìn)行。

2.4新藥研發(fā)

吉妥單抗(GO)是重組人源化抗CD33單抗與細(xì)胞毒藥物卡奇霉素的復(fù)合物，適用于CD33陽(yáng)性的AML治療。Hospital等[30]回顧分析了AML第一次復(fù)發(fā)后應(yīng)用GO聯(lián)合聯(lián)合大劑量Ara-c或DA方案化療，盡管GO聯(lián)合化療組與單純化療組的CR率無(wú)差別，均為88%，但GO聯(lián)合化療組5年DFS為68%，5年OS為65%，明顯高于單純化療組的5年DFS為42%，5年OS為44%，在t(8;21)AML中GO聯(lián)合化療優(yōu)勢(shì)更明顯。

地西他濱是一種DNA甲基化抑制劑，目前地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療骨髓增生異常綜合征的療效已比較確切，也有學(xué)者應(yīng)用地西他濱聯(lián)合小劑量阿糖胞苷治療老年急性髓系白血病療效較好。靖彧等[31]治療復(fù)發(fā)、難治的AML1-ETO陽(yáng)性AML患者時(shí)，應(yīng)用地西他濱聯(lián)合改良CAG方案(地西他濱20 mg/m2，d1-5,阿克拉霉素20 mg，d1-5；阿糖胞苷100 mg/m2，q12h d1-5,G-CSF 150 μg q12h d0-ANC>2×109/L)誘導(dǎo)化療,5例患者中有4例獲得完全緩解，CR率為80%。但樣本量較小，還需大樣本的研究支持。

3小結(jié)

作為一種預(yù)后相對(duì)較好的白血病類(lèi)型，t(8;21)AML的預(yù)后分層治療研究正逐漸步入正軌。多年來(lái)通過(guò)眾多的臨床分析研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包括白細(xì)胞數(shù)較高、CD56(+)、C-Kit基因突變陽(yáng)性、t(8;21)伴三種以上復(fù)雜核型、MRD持續(xù)陽(yáng)性、2周期誘導(dǎo)化療未達(dá)完全緩解等在內(nèi)的許多高危因素。對(duì)于相對(duì)低危的患者應(yīng)用3周期以上大劑量阿糖胞苷(2-3 g/m2)化療即可達(dá)到自體移植相似的療效，無(wú)需進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。而相對(duì)高危的患者則應(yīng)在獲得CR1后，盡早進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，較自體移植為優(yōu)；難治或復(fù)發(fā)的患者，可采用含大劑量阿糖胞苷的二線(xiàn)化療方案繼續(xù)誘導(dǎo)化療，并盡早進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，或采用新藥進(jìn)行治療。近年來(lái)基因芯片研究逐步成熟，期望通過(guò)新技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)更多的預(yù)后相關(guān)因素，完善t(8;21)AML的預(yù)后分層研究。

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(收稿日期：2015-09-14)

作者簡(jiǎn)介：宮丹(1978-)，女，主治醫(yī)師，博士在讀，研究方向?yàn)榘籽〉脑\斷和治療；于力，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。

文章編號(hào)：1007-4287(2015)12-2144-05

*通訊作者

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81470010)資助，名稱(chēng)為：t(8；21)急性髓系白血病中甲基化沉默miR148/152及去甲基化特異性療效的機(jī)制研究