半胱氨酸蛋白酶抑制劑C在心血管疾病中的應(yīng)用進展

回長玲，劉 斌，張津浦，姜亞娟，羅 南

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心內(nèi)科，吉林 長春130041）

半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（Cystatin C，Cys C）是一個相對分子質(zhì)量為13×103的非糖基化蛋白質(zhì)，它是半胱氨酸蛋白酶最主要的一種抑制劑。Cys C經(jīng)腎小球自由濾過，并被近端腎小管重吸收發(fā)生并進行分解代謝，但無分泌，僅從尿中排泄一小部分，受年齡、性別、種族的影響較小，因此它被認為是比肌酐更加可靠的檢測腎功能的指標(biāo)［1］。近來發(fā)現(xiàn)心血管疾?。–VD）患者中半胱氨酸蛋白酶及Cys C表達異常，它們的不平衡在心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中扮演了重要的角色，現(xiàn)就Cys C在心血管疾病中的研究進展作一綜述。

1 Cys C對心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的預(yù)測作用

Ito等［2］在研究肥胖合并2型糖尿病患者未來10年內(nèi)患冠心病風(fēng)險時，納入了肌酐，血漿Cys C，肌酐清除率（estimated creatinine－based GFRs，eGFRcre）及 Cys C 清 除 率 （estimated CysC－based GFRs，eGFRcys）等指標(biāo)，所有患者均無明顯腎功能異常及心血管疾病病史，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿Cys C及其清除率與患冠心病風(fēng)險的相關(guān)性要明顯大于肌酐及其清除率（肌酐r＝0.318；Cys C，r＝0.497；eG－FRcre，r＝ －0.291；eGFRcys，r＝ －0.521；P＜0.01），受試者工作特征曲線也顯示Cys C及其清除率有更好的鑒別冠心病高危人群的能力（AUC，95%CI.肌酐，0.64；Cys C，0.75；eGFRcre，0.64；eGFRcys，0.76）。由此可見對于存在冠心病相關(guān)高危因素的人群，Cys C與eGFRcys具有良好預(yù)測冠心病發(fā)生的作用。

有研究顯示在無明顯腎功能異常的人群中，血漿Cys C水平與是否存在冠心病及其嚴重程度存在相關(guān)性。該研究納入了936位患者，并行冠狀動脈造影，其中714位確診為冠心病，222位排除冠心病。結(jié)果發(fā)現(xiàn)冠心病組患者血漿Cys C水平明顯高于健康組，冠脈病變的嚴重程度與Cys C水平呈正相關(guān)，而且隨著病變累計的主要血管數(shù)增加，血漿Cys C水平也明顯增高。此研究證明了Cys C與冠心病的存在、嚴重程度及病變范圍存在獨立相關(guān)性［3］。

Lee等［4］的研究是有關(guān)于血漿Cys C水平與血管痙攣性心絞痛的關(guān)聯(lián)，研究者是549位韓國人，這些人行麥角新堿激發(fā)試驗，并在冠脈造影之前測量血漿Cys C水平、eGFR及血肌酐水平。研究對象被分為2組，血管痙攣性心絞痛組和對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者eGFR及血肌酐水平相似，但血管痙攣性心絞痛組的Cys C水平明顯高于對照組（P＜0.05）。吸煙與高水平的Cys C與血管痙攣性心絞痛的存在明顯相關(guān)，而且較高水平的Cys C（＞0.96 ng/ml）對于多支血管痙攣有明顯的影響（危險比：2.608；P＝037）?？梢钥闯鰧τ跓o明顯冠狀動脈粥樣硬化狹窄的患者，Cys C水平可預(yù)測血管痙攣性心絞痛的出現(xiàn)。

心踝指數(shù)（Cardio－ankle vascular index，CAVI）和頸動脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima－media thickness，CIMT）可作為動脈粥樣硬化早期的標(biāo)志，在動脈硬化發(fā)生、發(fā)展之前反應(yīng)冠脈功能的降低，Yamashita等［5］在研究健康人群血漿Cys C水平和動脈粥樣硬化關(guān)聯(lián)時發(fā)現(xiàn)，在一元線性回歸分析中，Cys C與CAVI明顯相關(guān)（女性：r＝0.247，P＜0.01；男性：r＝0.240，P＜0.01；總：r＝0.256，P＜0.01），而Cys C只在男性中與CIMT明顯相關(guān)（r＝0.228，P＜0.01）。但將相關(guān)影響因素進行校正之后，CysC只在女性中與CAVI明顯相關(guān)（r＝0.117，P＝0.049），在男性中無明顯相關(guān)。這可能因為受試人群中男性吸煙率為23.2%，要遠大于女性的3.0%，已經(jīng)有報道稱Cys C受吸煙影響［6］。CAVI可以在動脈粥樣硬化形成斑塊之前發(fā)現(xiàn)動脈僵硬，其升高提示動脈粥樣硬化持續(xù)進行中，因此血漿Cys C的升高可能預(yù)測動脈硬化的發(fā)生、發(fā)展。

2 Cys C與高血壓病關(guān)聯(lián)

Otsuka等［7］在研究血漿Cys C水平與高血壓關(guān)聯(lián)時，發(fā)現(xiàn)Cys C與高血壓發(fā)生率之間呈現(xiàn)U形關(guān)聯(lián)，該研究測定了904位健康日本中年男性血漿Cys C水平，并根據(jù)Cys C值由低到高將研究對象分為5組，隨訪4年后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第3組累計高血壓發(fā)生率最低，第5組最高。經(jīng)多變量校正分析后，第5組比第3組高血壓發(fā)生風(fēng)險明顯增大（HR：2.60，95%CI：1.41－4.77，P＝0.002），并且第5組比其他四組總?cè)巳喊l(fā)生高血壓的風(fēng)險也明顯增大（HR：1.89，95%CI：1.26－2.84，P＝0.002）。第3組高血壓的發(fā)病率最低，而不是第一組，這可能是由于低水平的Cys C意味著腎小球膜存在超過濾，這可能是腎功減低的先兆［8］，出現(xiàn)高血壓的可能也增大。血漿Cys C水平與高血壓發(fā)生率之間呈現(xiàn)的這種U形關(guān)聯(lián)有待于更多研究證實。

Oshchepkova［9］等在研究血漿Cys C水平與高血壓病亞臨床靶器官（心臟、腎臟、血管）損傷之間的關(guān)聯(lián)時，納入了47位12級高血壓病患者（30男，17女），高血壓病史為4.1±0.2年。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)血漿Cys C水平與患者的24小時動態(tài)血壓之間存在明顯聯(lián)系，但是在男性患者中發(fā)現(xiàn)Cys C與24小時舒張壓之間存在關(guān)聯(lián)（r＝0.36，P＜0.05）。Cys C水平與頸動脈粥樣硬化存在與否無明顯關(guān)聯(lián)（1.01±0.03和0.93±0.02mg/l，P＝0.08），但它與左室內(nèi)徑及心肌厚度之間存在正相關(guān)聯(lián)系（r＝0.58，P＜0.001；r＝0.40，P＜0.05）。而在研究腎臟損傷時發(fā)現(xiàn)Cys C與GFR之間存在明顯的負相關(guān)聯(lián)系（r＝－0.59，P＜0.001），但與肌酐清除率之間卻無聯(lián)系。該研究揭示了血漿Cys C水平與24血壓及高血壓亞臨床靶器官損傷之間可能存在關(guān)聯(lián)，但具體聯(lián)系有待于更多大樣本研究證明，相關(guān)機制有待于進一步研究闡明。

3 Cys C預(yù)測冠心病及心衰預(yù)后

有研究顯示血漿Cys C水平與冠心病患者長期隨訪期內(nèi)的心血管病因和其他病因死亡率密切相關(guān)。該研究包括652名健康人及2346位冠心病患者，將研究對象按照血漿Cys C水平分為4組，經(jīng)過平均9.9年隨訪，結(jié)果共有898人（30%）發(fā)生死亡，其中 554 人 （18.5%）為 心 源 性 死 亡，326 人（10.9%）為其他病因死亡。經(jīng)過多變量校正分析后發(fā)現(xiàn)，血漿Cys C最高組比最低組出現(xiàn)心源性死亡（HR：2.05，95%CI 1.48－2.84）和其他原因死亡（HR：1.93，95%CI 1.50－2.48）的風(fēng)險都高［10］。

Sai等［11］的研究揭示了腎功能正常的冠心病患者介入治療預(yù)后與Cys C之間的關(guān)聯(lián)。該研究納入了277位冠心病患者，均行西羅莫司洗脫支架介入治療，根據(jù)術(shù)前測定的Cys C水平將患者分為2組，Kaplan–Meier曲線顯示Cys C較高組比較低組出現(xiàn)MACCE事件（心源性死亡、急性冠脈綜合癥、心源性休克、因充血性心力衰竭住院等）的概率要高（P＝0.006），而未發(fā)現(xiàn)eGFR與 MACCE事件的發(fā)生率有明顯相關(guān)性。經(jīng)多因素校正分析后發(fā)現(xiàn)血漿Cys C水平可作為冠心病患者介入治療后MACCE事件的獨立預(yù)測因子。

Shafranskaya［12］等在研究冠心病患者行冠狀動脈旁路移植術(shù)預(yù)后時，共納入了719位患者，根據(jù)歐洲心臟手術(shù)風(fēng)險評估系統(tǒng)（EuroSCORE）將術(shù)后患者死亡風(fēng)險進行分組，并測定了術(shù)前及術(shù)后7天的血漿Cys C、血肌酐及腎小球濾過率的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同風(fēng)險組之間的術(shù)前及術(shù)后的血肌酐、腎小球濾過率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。而中高死亡風(fēng)險組比低風(fēng)險組的血漿Cys C水平明顯增高。研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)后7天之內(nèi)死亡的患者術(shù)前血漿Cys C水平明顯增高，術(shù)后期間是否出現(xiàn)心肌梗死、休克及急性腎衰竭也與Cys C水平是否升高有關(guān)。因此血漿Cys C水平對于冠狀動脈旁路移植術(shù)術(shù)后負性事件的出現(xiàn)具有預(yù)測作用。

有研究顯示血漿Cys C水平與心力衰竭預(yù)后也存在聯(lián)系。研究測定了811位心衰患者Cys C的基線水平及變化，與心衰短期內(nèi)不良事件的關(guān)聯(lián)。該研究也包括奈西立肽治療心衰對于腎功能及Cys C的影響。當(dāng)Cys C水平較高時，30天內(nèi)出現(xiàn)負性事件及180天內(nèi)的死亡的概率增大，24小時內(nèi)呼吸困難改善不佳。其中有161位患者的Cys C的增高，但這種增高并無預(yù)測負性事件的作用。奈西立肽與安慰劑對于Cys C及腎功能的影響并無差異。因此基線水平的Cys C對于心衰預(yù)后具有預(yù)測作用，但是Cys C的增高無預(yù)測心衰預(yù)后的作用［13］。

三腔起搏器（cardiac resynchronization therapy，CRT）在治療重度心衰中的應(yīng)用逐漸增多，Cys C是否可預(yù)測接受CRT治療患者預(yù)后？有研究顯示，術(shù)前血漿Cys C水平可為接受CRT治療的患者進行危險分層，Kaplan－meier曲線表明較高水平的Cys C與較高的死亡率和心血管事件的發(fā)生密切相關(guān)，經(jīng)多因素因素校正分析后，可以獨立預(yù)測心衰患者安裝CRT的預(yù)后［14］。

4 結(jié)論與展望

Cys C在心血管領(lǐng)域的研究仍存在不同結(jié)果，有研究認為它與冠心病無明顯關(guān)聯(lián)。還有人發(fā)現(xiàn)他可用于腦血管疾病、外周血管病的診治。它與心腦血管疾病關(guān)聯(lián)的相關(guān)作用機制未最終明確，這有待于更多的研究進一步明確。但隨著它在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中的作用逐漸被發(fā)現(xiàn)，具體作用機制的不斷明確，Cys C將為心血管疾病的診斷、治療及預(yù)后評估提供更加廣闊而嶄新的思路。

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