原發(fā)性免疫缺陷患者播散性卡介苗病1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

邱君克 毛敏杰 汪彩紅 徐節(jié)坤

·臨床報(bào)道·

原發(fā)性免疫缺陷患者播散性卡介苗病1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

邱君克 毛敏杰 汪彩紅 徐節(jié)坤

原發(fā)性免疫缺陷??；播散性卡介苗病

卡介苗是牛型分枝桿菌亞株的減毒活疫苗，對(duì)于免疫功能正常的機(jī)體是安全的。然而，對(duì)于存在免疫缺陷的機(jī)體可能引起局部淋巴結(jié)炎甚至播散性卡介苗病。播散性卡介苗病是接種卡介苗的嚴(yán)重并發(fā)癥，可致患兒死亡。因此，對(duì)接種卡介苗后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的患兒應(yīng)及時(shí)明確是否存在免疫缺陷病。國(guó)外曾有報(bào)道指出播散性卡介苗病在接種兒童中的發(fā)生率為百萬(wàn)分之0.59[1]，國(guó)內(nèi)尚無(wú)大規(guī)模調(diào)研結(jié)果?，F(xiàn)報(bào)道本院結(jié)核科收治的1例播散性卡介苗病患者，同時(shí)對(duì)臨床中較為罕見的原發(fā)性免疫缺陷病所致播散性卡介苗病進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者女，8月齡。因接種卡介苗后“左肩部潰爛5個(gè)月，左腋下腫塊2個(gè)月”于2008年7月15日入住我院普外科?；颊叱錾鷷r(shí)在左上臂接種卡介苗。接種卡介苗2個(gè)月后注射部位皮膚出現(xiàn)破潰、化膿，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院換藥治療，無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，并且出現(xiàn)左側(cè)腋窩腫塊。體格檢查：左上臂見一約1.0cm×1.0cm破潰口，有液體滲出，深約0.3cm，左腋下可捫及一個(gè)2.0cm× 1.0cm的腫塊，表面紅腫，未破潰，左側(cè)鎖骨上可觸及2個(gè)約1.0cm×1.0cm的腫塊，表面發(fā)紅，觸痛，余無(wú)殊?；颊呒韧w健，家族中無(wú)類似疾病史。

輔助檢查：血免疫球蛋白和補(bǔ)體：IgA＜0.0667g/ L，IgM 0.05g/L，IgG＜0.333g/L，C3 1.28g/L，C4 0.44g/ L；血淋巴細(xì)胞亞群：CD3 41.6%，CD4 30.1%，CD8 8.7%，CD19 0.3%，CD4/CD8 3.46，CD16+56 55.4%。兩次胸片未見明顯異常。B超提示：雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大（較大者位于左側(cè)，大小約0.9cm×0.6cm），雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大（右側(cè)較大者約1.9cm×0.6cm，左側(cè)較大者約2.0cm×0.7cm），左上臂及左前胸壁數(shù)個(gè)低回聲團(tuán)塊（較大者約2.4cm×2.4cm），雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大（右側(cè)較大者約1.0cm×0.5cm，左側(cè)較大者約1.0cm×0.6cm）。

診治經(jīng)過(guò)：入住普外科后患兒持續(xù)有發(fā)熱，體溫波動(dòng)于37.4℃～39.0℃，予夫西地酸鈉抗感染，效果欠佳。后行“左腋下膿腫切排+淋巴結(jié)活檢術(shù)”，病理提示結(jié)核性炎，抗酸染色強(qiáng)陽(yáng)性，診斷“播散性卡介苗病”轉(zhuǎn)入本院結(jié)核科治療。7月22日起予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺抗結(jié)核、羅氏芬抗感染治療。期間因肝功能受損而停用抗結(jié)核藥，待肝功能好轉(zhuǎn)后改為異煙肼、吡嗪酰胺繼續(xù)抗結(jié)核治療。同時(shí)因患兒體溫一直未降至正常，調(diào)整抗生素為舒普深，后又加用強(qiáng)的松片對(duì)癥治療，病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，于8月16日自動(dòng)出院。當(dāng)天晚上因呼吸困難、高熱、抽搐在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行氣管插管后轉(zhuǎn)至我科，搶救7h無(wú)效死亡。

2 討 論

原發(fā)性免疫缺陷病是遺傳性免疫系統(tǒng)疾病，其中有些疾病直到出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥才被發(fā)現(xiàn)[2]，包括嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（severe combined immunodeficiency，SCID）、慢性肉芽腫病（chronic granulomatous disease，CGD）、孟德爾易感分枝桿菌?。╩endelian susceptibility to mycobacterial diseases，MSMD）以及其他免疫缺陷病。在世界范圍內(nèi)，有臨床表現(xiàn)的免疫缺陷發(fā)病率總體上約為1/10 000。估計(jì)無(wú)丙種球蛋白血癥的發(fā)生率為1/50 000，嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷為1/100 000-1/500 000，慢性肉芽腫病為1/250 000[3]?；加猩鲜鲈l(fā)性免疫缺陷病的新生兒在接種卡介苗后容易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。播散性卡介苗病一般于接種卡介苗后數(shù)月至數(shù)年發(fā)病，1個(gè)月之內(nèi)接種卡介苗者，一般3個(gè)月時(shí)可發(fā)生播散性卡介苗?。黄鸩《嘤诮臃N處周圍淋巴結(jié)開始，范圍逐漸增大或形成潰瘍，最后可累及整個(gè)淋巴系統(tǒng)，而淋巴系統(tǒng)又可逐步累及到內(nèi)臟器官，以肝、脾、肺多見[4]。

嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷是原發(fā)性免疫缺陷病最嚴(yán)重的類型，臨床表現(xiàn)為出生后頻發(fā)肺炎、膿毒血癥、皮膚感染、腹瀉，接種活疫苗后出現(xiàn)全身性疫苗病。目前造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是治療SCID的主要方法。近年也有用基因治療的方法成功治愈SCID的報(bào)道[5]。在一些國(guó)家已經(jīng)開始把SCID列為新生兒篩查的疾病。在美國(guó)常用TREC試驗(yàn)（T-cell receptor excision circles）來(lái)篩查SCID[6]。Casanova等[7]和Sadeghi等[8]分別報(bào)道了45例和7例（7例全部死亡）SCID引起的播散性卡介苗病。目前國(guó)內(nèi)確診為SCID引起播散性卡介苗病的病例甚少。李惠民等[9]報(bào)道了3例（3例全部死亡）確診為SCID導(dǎo)致的播散性卡介苗病病例。近期一項(xiàng)針對(duì)17個(gè)國(guó)家349例接種過(guò)卡介苗的SCID患兒的調(diào)查研究[10]發(fā)現(xiàn)早期抗結(jié)核治療能改善預(yù)后。

慢性肉芽腫病是一種異質(zhì)性遺傳性疾病，多數(shù)為X-性聯(lián)隱性遺傳（X-CGD），約占67%，少數(shù)為常染色體隱性遺傳（AR-CGD）[11]。CGD患者對(duì)各種過(guò)氧化氫酶陽(yáng)性菌屬如葡萄球菌、沙雷氏菌、曲菌屬等高度易感。四唑氮藍(lán)（NBT）還原試驗(yàn)是CGD的初篩試驗(yàn)，二氫若丹明123（DHR123）分析可明確診斷。有效預(yù)防感染能明顯改善CGD患者預(yù)后，其措施包括預(yù)防性應(yīng)用抗細(xì)菌藥、抗真菌藥以及IFN-γ。HSCT是治療CGD的有效方法，研究[12]表明，HSCT能阻止臟器肉芽腫的生長(zhǎng)，降低嚴(yán)重感染事件的發(fā)生率，但未接受HSCT者的生存率與接受HSCT者相當(dāng)，故目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案。Merlijin等[11]認(rèn)為，卡介苗炎與性別、種族或CGD遺傳類型沒(méi)有關(guān)系，而是與暴露相關(guān)。應(yīng)文靜等[13]報(bào)道了48例CGD患兒，23例發(fā)生卡介苗相關(guān)并發(fā)癥，其中11例發(fā)生區(qū)域感染，12例發(fā)生遠(yuǎn)處播散感染，其概率明顯高于國(guó)外，原因可能和國(guó)內(nèi)新生兒普遍接種卡介苗有關(guān)。

孟德爾易感分枝桿菌病是一組對(duì)較弱毒力分枝桿菌（比如卡介苗、非結(jié)核分枝桿菌）易感的原發(fā)性免疫缺陷病。由于卡介苗通常是患者最先接觸的病原體，故播散性卡介苗病是MSMD的典型臨床表現(xiàn)。目前MSMD主要由6種基因突變所致。各種類型的基因突變治療方法不同，包括是否使用IFN-γ和HSCT等，其預(yù)后也存在較大差別。

有文獻(xiàn)[14]報(bào)道，1例患克隆氏病的孕婦因在懷孕期間一直接受英夫利昔單抗治療，導(dǎo)致嬰兒在接種卡介苗1個(gè)半月后死于播散性卡介苗病。

本例患兒外周血白細(xì)胞數(shù)量正常，T淋巴細(xì)胞數(shù)量輕度降低，而B淋巴細(xì)胞顯著降低，血清IgM顯著降低，IgA和IgG檢測(cè)不出，C3和C4基本正常，無(wú)丙種球蛋白血癥基本明確，基本上排除上述三大類免疫缺陷病可能。目前國(guó)際上對(duì)無(wú)丙種球蛋白血癥報(bào)道較多的是X-連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥和常見變異型免疫缺陷病。但患兒為女性，X-連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥基本排除。常見變異型免疫缺陷病的基因缺陷大部分尚不明確，故臨床診斷為該病時(shí)需排除其他原因引起的免疫缺陷，并且發(fā)病年齡要在2歲以后[15]。因未對(duì)患兒進(jìn)行基因檢測(cè)，故不能明確患兒屬于哪類基因缺陷引起的無(wú)丙種球蛋白血癥。

綜上所述，患者一旦因接種卡介苗出現(xiàn)較嚴(yán)重的并發(fā)癥就高度提示有潛在的原發(fā)性免疫缺陷病。為避免對(duì)患有原發(fā)性免疫缺陷病的新生兒接種卡介苗，在新生兒中應(yīng)開展篩查SCID，對(duì)于有反復(fù)感染和免疫缺陷類似家族史的兒童應(yīng)篩查MSMD、CGD或其他免疫缺陷病。此外，對(duì)母親在懷孕期間尤其懷孕后期接受過(guò)英夫利昔單抗治療的嬰兒應(yīng)該在出生后暫緩接種卡介苗，建議出生后7月再接種。

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（收稿：2014-11-20 修回：2015-01-21）

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