左室射血分數(shù)保留的心力衰竭

梁峰，胡大一，方全，沈珠軍

? 綜述 ?

左室射血分數(shù)保留的心力衰竭

梁峰，胡大一，方全，沈珠軍

大型流行病學研究顯示，左室射血分數(shù)正常時可能發(fā)生心力衰竭（HF），并且射血分數(shù)正常的HF（HFpEF）患者可占到HF人群的50%[1]。HFpEF的總體死亡率可能高達射血分數(shù)減低HF（HFrEF）患者的死亡率[2]，雖然HFpEF的大部分死亡是心血管性死亡；但與HFrEF相比，HFpEF的非心源性死亡較高。近十年類HFpEF患者的預后并未得到改善，凸顯長期缺乏對該重要綜合征的有效治療。該文重點綜述HFpEF的診治現(xiàn)狀與展望。

1 HFpEF為一種特異性綜合征

20年前HFpEF概念作為整體存在受到挑戰(zhàn)，現(xiàn)代強有力的證據(jù)支持HFpEF其為一種綜合征。首先流行病學研究顯示HFpEF幾乎占HF人群的一半[3]，第二HF的傳統(tǒng)血流動力學改變也發(fā)生于HFpEF（左室充盈壓升高以及全身和肺循環(huán)血管異常舒張），第三HF的神經(jīng)激素系統(tǒng)活化特性（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，交感神經(jīng)系統(tǒng)）也發(fā)生于HFpEF[4]。HFpEF是一種獨立的疾病，而非HFrEF疾病進程的一部分，臨床試驗入組的HF患者顯示EF分布呈現(xiàn)雙峰，提供強烈證據(jù)支持其為兩種不同的疾病；HFpEF和HFrEF之間左室重構存在根本的差異[5,6]；HFpEF和HFrEF之間的差異可延伸到組織和細胞水平[7]。

HFpEF是一種老年疾病，年齡相關的心血管和非心血管伴發(fā)病高發(fā)。在以社區(qū)為基礎的HFpEF患者中70%大于或等于3種。伴發(fā)病預示著HFpEF失代償性癥狀的發(fā)作，促進心血管功能障礙，影響心臟功能狀態(tài)以及預后[8-10]。但是HFpEF死亡率的明顯升高[11]，與伴發(fā)病無關，提示HFpEF是一種病理生理學獨立的綜合征。HFpEF是多種病理生理亞型組成的一種異質性總體[12]；而HFpEF表現(xiàn)的異質性可能更復雜，運動誘發(fā)舒張功能障礙患者，慢性容量負荷過重患者以及相關的右室心衰和（或）肺動脈高壓患者。

如下事實突顯了對HFpEF病理生理學異質性認識的重要性：“一種標準適合所有人”的方法對HFpEF的臨床試驗是令人失望的，以及不加區(qū)分一大組HFpEF患者的治療是不能改善臨床預后的。因此不同機制亞組患者臨床表現(xiàn)的改善可能需要設計更有針對性的HFpEF臨床試驗。

2 HFpEF的診斷

HFpEF的準確診斷仍然是一種挑戰(zhàn)和爭論的課題。多種診斷標準曾被建議[13]。原始的標準由于缺乏敏感性而受到批評，由于明確診斷必須在就診72h測定射血分數(shù)以及左室舒張功能障礙需要有創(chuàng)檢查結果，這種情況很少被執(zhí)行，甚至不適用于臨床醫(yī)生。射血分數(shù)必須在急性失代償期進行檢查，這種規(guī)定標準在其后的指南中認為沒有必要，由于急性期檢查值與住院后穩(wěn)定期結果相似。左室舒張功能障礙需有創(chuàng)性檢查結果同樣受到質疑，由于臨床心衰以及射血分數(shù)正常的患者一致顯示左室舒張功能障礙。

但是鑒于HF癥狀缺乏特異性，以及年齡相關的伴發(fā)病的并存可能解釋這些癥狀，所以認為左室舒張功能障礙的某種檢查結果是必要的：歐洲心臟病學會（ESC）專家共識對下列檢查評價提供實用性建議，除進行心導管檢查外，運用超聲心動圖評價舒張功能障礙（左室質量和左房大小的多普勒和結構評價），測定利鈉肽，以及有無房顫發(fā)生?？傊駷橹顾型扑]的診斷標準具有三個共同特點，HF的臨床癥狀或體征，證據(jù)顯示射血分數(shù)保留，左室結構異常和（或）舒張功能障礙的證據(jù)?，F(xiàn)有的指南中某些問題未得到滿意的解決：對活動時充盈壓升高而靜息正常的患者缺乏敏感性，HFpEF表現(xiàn)的多樣性及病理生理學方面不同亞組的識別，重要的伴發(fā)病對診斷閾值的影響。其他方面持續(xù)爭議的問題包括確定射血分數(shù)“保留”或“正?！钡淖罴呀缦拗?，如何將患者歸類于“灰色區(qū)域”或射血分數(shù)的過渡區(qū)域[14]。而且無一項發(fā)表的診斷標準在非選擇性的大型隊列患者中進行其診斷實用性的前瞻性檢驗。

3 HFpEF的治療

目前國際指南公認HFpEF治療缺乏證據(jù)。ESC推薦使用利尿劑緩解呼吸困難和水腫，優(yōu)化治療高血壓或心肌缺血，以及由于這些左室僵硬的患者對心率增快的耐受性通常很差，所以需要控制心率。HFpEF和HFrEF的心衰處方藥模式明顯不同。OPTIMIZE HF大規(guī)模注冊研究[15]，觀察到HFpEF患者較HFrEF患者血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑、袢利尿劑以及地高辛的處方用藥率較低，而氨氯地平的使用率較高，住院和出院均如此。比較EF＞50%和40%≤EF≤50%的患者同樣存在這種趨勢。臨床隨機試驗、觀察性研究、和治療策略對照性試驗各資料的國際薈萃分析MAGGIC同樣發(fā)現(xiàn)，HFpEF和 HFpEF患者處方用藥模式存在差異[2]。

3.1 β受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑減慢心率對左室異常僵硬者延長松弛的同時應該增加舒張期充盈。但是，心率不增快時減慢心率則趨向于延長舒張末期，此時跨二尖瓣血流起較小的作用。另外，HFpEF心臟變時性功能不全發(fā)生率高，其可導致活動受限，變時性儲備可能是運動時增加心輸出量的一個關鍵因素。

此種情況下，β受體阻滯劑的作用仍然不確定。SENIOR試驗入組＞70歲既往有HF病史或EF＜35%患者2128例，檢驗奈必洛爾的效果，顯示主要復合預后事件（全因死亡率或心血管住院率）減少14%。EF＞35%或＜35%的患者觀察到相似的益處。由于使用的EF界限值極低（35%），有關EF≥50%的HFpEF患者對該結果的適用性，

從該亞組患者中不能做出明確的結論。而且，超聲心動圖的亞組研究未能顯示奈必洛爾對收縮或舒張功能不全參數(shù)有任何效果。

ELANDD研究中，奈必洛爾對HFpEF的臨床癥狀和運動耐力無影響；但是在奈必洛爾組顯示峰值心率降低和峰值氧耗量降低呈直接關聯(lián)[16]。OPTIMIZE HF注冊研究，風險和傾向校正的模式顯示，出院時β受體阻滯劑的使用與死亡率和（或）60～90天的再住院率無顯著相關。最后，COHERE注冊試驗中，卡維地洛爾對EF＞40%患者的死亡率、臨床狀況以及住院需要的益處較低[17]。相反，在一組HFpEF患者人群隨訪25個月，發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑的處方使用導致明顯的死亡率降低。有關減慢心率的鈣通道阻滯劑維拉帕米的資料極少。小規(guī)模研究提示對這些患者癥狀和活動耐力有某些改善。因此β受體阻滯劑和維拉帕米對這些患者的益處無確鑿的證據(jù)。

3.2 ACEI和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）已進行三項使用ACEI或ARB治療HFpEF的預后試驗。使用RAS阻滯劑的合理性是組織血管緊張素II的致心肌肥厚和促纖維化作用。CHARM Preserved試驗包括3023例EF＞40%的患者對坎地沙坦酯漸增至32 mg/日與安慰劑進行比較。該試驗未顯示明顯的心血管性死亡益處，但觀察到HF住院率降低[18]。PEP CHF試驗入組EF＞40%的老年患者并超聲心動圖發(fā)現(xiàn)舒張功能障礙。未觀察到培哚普利漸增至4 mg/日組患者主要復合終點發(fā)生率的降低[19]?；颊呷虢M期過長導致某些患者服藥交叉融合，以及樣本量有限可能解釋試驗的中性結果。隨訪1年后的事后分析提示培哚普利組具有獲益的趨勢。大規(guī)模I-PRESERVE試驗入組4128例EF＞45%老年心衰患者，隨機給予厄貝沙坦或安慰劑。接近50個月的隨訪后未觀察到復合預后終點（全因死亡率或心血管住院率）或任何二級預后終點的減少[20]。ACEI/ARB這些令人失望的結果與HFrEF試驗觀察到的益處形成鮮明的對比。但是瑞典一項大規(guī)模前瞻性非選擇性HFpEF隊列患者結果顯示，RAS拮抗劑的使用可導致全因死亡率的降低[21]。

3.3 地高辛DIG試驗，EF＞45%的988例亞組患者隨機給予安慰劑或地高辛。37個月的隨訪后全因死亡率、心衰死亡、心血管性死亡率、以及HF死亡或住院的復合預后事件無差異。但觀察到HF住院率降低的趨勢。臨床試驗失敗的原因包括：患者因素、疾病因素、試驗因素和藥物因素。總之，對HFpEF患者傳統(tǒng)HF治療方法無獲益，凸顯了我們對該綜合征病理生理認識的不足，以及強調統(tǒng)一的方法并不適用于HFpEF。亟需我們對HFpEF可能特定機制的理解進行模式轉變，以及確定最可能獲益于這些有針對性治療方法的患者。

4 HFpEF的新模式

一種新的模式被提出，基于HFpEF觀察到的特異性心肌結構和功能的改變[22]。該模式強調廣泛血管內皮功能障礙而促進炎癥反應狀態(tài)的作用，導致心肌細胞一氧化氮（NO）生物利用度的降低，心肌3'、5'環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度的降低以及蛋白激酶（PKG）活性低。

NO-cGMP-PKG的傳導通路在該模式中起中心作用[23,24]（圖1）。糖尿病和高血壓是導致HFpEF的重要因素，其發(fā)生內皮功能障礙，活性氧水平升高會引起氧化應激，干擾內皮細胞一氧化氮的產(chǎn)生。必然導致鄰近細胞如心肌細胞一氧化氮生物利用度降低。cGMP為第二信使，在各種不同的重要生理途徑中起作用，包括心血管功能穩(wěn)定、細胞的生長和收縮、以及炎癥。鳥苷酸環(huán)化酶是三磷酸鳥苷轉化為cGMP的催化酶。膜結合的微粒鳥苷酸環(huán)化酶（pGC）為利鈉肽的受體，而可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）為NO的受體。隨后，cGMP作用的效應分子包括cGMP依賴的蛋白激酶，如PKG。因此NO-cGMP-PKG信號傳導通路的中斷可解釋向心性左室重構的形成，通過肌聯(lián)蛋白低磷酸化而心肌細胞僵硬度增加，及HFpEF的膠原沉積增加。

5 最近概念驗證性研究的教訓

直到最近，HFpEF針對NO-cGMP-PKG傳導途徑的試探性研究未獲得成功。外源性硝酸鹽類或NO供體的生物利用依賴于活性物的生物轉化，即含NO化合物的合成；而且由于長期使用耐藥性的限制，或相反導致內皮功能障礙、氧化應激以及釋放內皮素-1[24]。

5.1 磷酸二酯酶-5抑制劑cGMP由磷酸二酯酶5（PDE-5）滅活，PDE-5的抑制則阻滯cGMP的降解可能具有益處，如改善舒張功能、左室重構逆轉。實驗資料提示，PDE-5的過表達誘導心臟心肌細胞的肥大，以及心肌細胞的肥大通過選擇性PDE-5抑制劑西地那非逆轉。小規(guī)模臨床研究顯示，對HFpEF合并肺動脈高壓患者，西地那非使用12個月后可改善左室舒張功能、左室肥大，以及降低肺動脈高壓。但是，這些有益的效果并未被RELAX試驗[25]證實，入組216例HFpEF老年患者。24周治療后，對最大活動耐力、6分鐘步行試驗、臨床情況、生活質量、左室重構、或舒張功能無效果。提出多種原因解釋該中性結果，而且推測在HFpEF的主要病理生理機制可能是cGMP產(chǎn)物的受損而非降解增加。該假設可能解釋抑制cGMP降解的治療相對缺乏效果，以及提示刺激cGMP的產(chǎn)生可能是HFpEF的重要治療策略。

5.2 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激某些小分子可直接刺激sGC途徑的雙重作用模式：通過穩(wěn)定NO-sGC的結合增加sGC對內源性NO的敏感性，以及通過NO獨立結合位點直接刺激sGC。Ⅱa期臨床試驗DILATE-1研究，檢驗三種不同劑量sGC刺激劑利奧西呱對HFpEF合并肺動脈高壓患者的血流動力學效果、安全性和藥代動力學。利奧西呱2 mg組與安慰劑組，主要終點平均肺動脈壓力（mPAP）從基線到6小時的峰值變化無顯著差異。利奧西呱顯著增加每搏輸出量并降低收縮壓，并不顯著改變肺血管阻力或心率，以及耐受良好。SOCRATES-preserved試驗，入組需要住院的慢性惡化性HFpEF患者，將檢驗一種新的口服sGC刺激劑BAY1021189的作用（clinicaltrials.gov identifier NCT01951638）。

5.3 腦啡肽酶抑制劑LCZ696是一種復合分子（血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑），為腦啡肽酶（肽鏈內切酶24-11）抑制劑和血管緊張素受體抑制劑的復合物。腦啡肽酶是一種降解生物活性利鈉肽的酶。腦啡肽酶的阻滯增加細胞內cGMP及改善舒張功能和心臟肥大。PARAMOUNT試驗[26]，對301例HFpEF患者治療36周，這種新的復合物與纈沙坦比較進行了研究。主要終點為基線至12周NT proBNP的變化，即室壁應力的標志物。與纈沙坦相比，LCZ 696顯著降低NT

proBNP血漿水平，但是36周時差異不再具有顯著性。試驗結束，左房容量和直徑也獲得有益的效果，但是其他超聲心動圖指標無變化，包括舒張功能。正計劃進行一項大規(guī)模預后研究確定這類新藥是否對HFpEF有益處，PARAGON-HF試驗（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01920711）。

5.4 鹽皮質激素受體拮抗劑醛固酮活化鹽皮質激素受體而導致鈉潴留、心臟纖維化、內皮功能障礙、以及心臟肥大。小規(guī)模研究提示，鹽皮質激素受體拮抗劑（MRAs）可能對舒張性心衰有益。Aldo-DHF試驗，422例HFpEF患者隨機于螺內酯25 mg/日或安慰劑，并隨訪12個月[27]。主要通過多普勒超聲心動圖e/e'比值評價舒張功能，螺內酯顯著但中度改善舒張功能，同時左室質量和氨基末端B型利鈉肽前體（NT proBNP）降低；但是最大活動耐力、患者癥狀、或生活質量無變化。提出活動耐力無變化的解釋是，試驗入組的患者僅中度心功能障礙，以及基線時僅中度癥狀限制。值得注意的是，既使MRAs 被認為是HFrEF治療的I類推薦，但螺內酯對HFrEF患者的活動耐力效果輕微[28]。

大規(guī)模預后研究TOPCAT試驗（醛固酮拮抗劑治療心功能保留的心力衰竭），比較了螺內酯漸增至45 mg/日與安慰劑對3445例老年患者心血管死亡率、心臟驟停發(fā)生、或心衰住院的復合預后事件的效果[29]。TOPCAT顯示主要預后無顯著改善，但是HF住院風險顯著降低17%，提示螺內酯改善HFpEF老年患者臨床HF的發(fā)病率。

5.5 雷諾嗪雷諾嗪是選擇性晚鈉電流抑制劑，HF時晚鈉電流激活以及導致鈣超負荷、松弛受損和后除極觸發(fā)心律失常。小規(guī)模RALI DHF試驗，入組20例患者，提示雷諾嗪靜脈使用24小時中度改善血流動力學參數(shù)，但對舒張松弛無效果[30]。急性期后口服使用13天，對超聲心動圖參數(shù)、NT proBNP、或運動耐力不產(chǎn)生任何變化。

5.6 伊伐布雷定伊伐布雷定是竇房結起搏內向電流（If）抑制劑，可減慢心率。已顯示對竇性心律HFrEF患者有益。延長舒張期，但對松弛性或正性肌力無明顯作用，從而選擇性減慢心率改善舒張充盈。小鼠糖尿病合并舒張功能障礙的模型，伊伐布雷定降低有效動脈彈性，增加主動脈擴張性和減低左室收縮末期彈性模量。另外，在肌質網(wǎng)Ca2+-ATP酶（SERCA2a）的功能作用中發(fā)現(xiàn)有益的作用，肌漿網(wǎng)鈣攝入中SERCA 2a起重要作用。最近61例HFpEF患者合并心率增快隨機給予伊伐布雷定5 mg 2/日或安慰劑7天[31]。活動耐量明顯增加，由于改善活動對左室充盈壓反應的緣故，如 e/e'比值指標的改變。EDIFY研究將入組400例HFpEF患者，伊伐布雷定漸增至10 mg 2/日，8個月的隨訪后，評價其對e/e'比值和超聲心動圖其他參數(shù)、6分鐘步行試驗以及NT proBNP血漿水平的效果。

5.7 晚期糖基化終末產(chǎn)物交聯(lián)裂解劑舒張期左室僵硬度增加是糖尿病誘導的左室功能障礙的標志，糖尿病是HFpEF的一種主要伴發(fā)病，其與晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的心肌沉積有關。AGEs是蛋白質和碳水化合物間經(jīng)過氧化或非氧化反應形成的，在細胞外形成交聯(lián)。AGEs交聯(lián)裂解劑如阿拉氯胺在實驗性動物模型進行了檢驗，以及對23例老年舒張性心衰患者進行了小規(guī)模開放臨床研究。隨訪16周后，舒張功能改善。這類藥物是否對HFpEF和糖尿病有益，需要設計合理的長期大規(guī)模臨床試驗進一步評價。

6 展望

6.1 他汀實驗性動物模型顯示，通過阻斷多種三磷酸鳥苷結合蛋白，他汀抑制左室肥大并降低膠原合成。臨床方面僅僅有一項小規(guī)模研究提示，他汀對HFpEF患者的死亡率有益 ；但在GISSI HF試驗，瑞舒伐他汀對入組EF相對保留的10%患者未觀察到益處。

6.2 鈣轉運調節(jié)劑雷諾丁受體（RyR2）觸發(fā)細胞內鈣儲存器肌漿網(wǎng)的鈣釋放，其在HF時出現(xiàn)功能障礙以及導致鈣滲漏、舒張功能障礙和后除極。RyR2受體穩(wěn)定劑K201曾在體外實驗顯示有益效果[32]，但迄今仍無臨床效果的資料。肌質網(wǎng)SERCA2亞型是負責肌漿網(wǎng)鈣的再攝取儲存，HF時觀察到SERCA2功能下調以及導致舒張功能障礙。使用腺病毒轉染SERCA2基因治療的非藥物方法在HFrEF結果令人滿意。該方法是否對HFpEF受益值得考慮。

6.3 非編碼小分子RNA （miRNA）過去的5年內，快速積累的證據(jù)顯示，一類非編碼小分子RNA在心血管疾病發(fā)生和對損傷反應中起重要作用[33]?！爸饕鼻绑wmiRNA經(jīng)過處理形成成熟形式，結合于目標信使RNA的互補序列，以及阻止信使RNA的翻譯和（或）加速其降解。miRNA也可能返回細胞核并作為轉錄因子作用于DNA。已顯示miRNA分別表達于功能衰竭的心肌，其作用于左室重構中產(chǎn)生不同功能的基因，對HF的進展過程起重要作用。目標miRNA的替代療法和有害miRNA（anti-MIRs）的阻斷策略目前已進行臨床前期研究。

6.4 運動通過對內皮功能、中心血流動力學、炎性標志物、神經(jīng)激素活化、以及骨骼肌結構和功能的有益作用，運動訓練可能改善慢性心衰癥狀和生活質量。Ex-DHF-Pilot研究，64例HFpEF患者隨機于常規(guī)治療聯(lián)合耐力/阻力訓練或單純常規(guī)治療。3個月后運動訓練組峰值耗氧量增加而單純常規(guī)治療組無變化。運動訓練也可改善體能評分（36項健康調查簡表），心房重構逆轉以及改善左室舒張功能。一項評價HFpEF患者運動訓練效果的大規(guī)模研究正在進行(http://www.controlled-trials.com/ ISRCTN86879094)。

7 結論

HFpEF的準確診斷和最佳藥物治療仍具有挑戰(zhàn)性。該綜合征病理生理學的理解獲得進展，越來越強調針對性調整特異信號傳導通路的治療策略。關鍵是將來的臨床試驗，必須確保評價患者的表現(xiàn)特征準確。多種新的方法在臨床前和早期臨床研究中似乎前景良好，但需要設計合理的臨床試驗評價。

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R541.61

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1674-4055(2015)05-0706-04

2015-05-18）

（責任編輯：張靈）

102600 北京,首都醫(yī)科大學大興醫(yī)院心內科(梁峰);北京大學人民醫(yī)院心臟中心(胡大一);中國協(xié)和醫(yī)科大學北京協(xié)和醫(yī)院心內科(方全,沈珠軍)

沈珠軍,E-mail: zhujun66shen@gmail.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.05.42