股骨近端轉(zhuǎn)移瘤的治療進(jìn)展*

雷明星 劉耀升劉蜀彬

（解放軍第307醫(yī)院骨科，北京100071）

股骨近端轉(zhuǎn)移瘤的治療進(jìn)展*

雷明星 劉耀升**劉蜀彬

（解放軍第307醫(yī)院骨科，北京100071）

70%的乳腺癌和前列腺癌患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[1-3]，1/3的骨轉(zhuǎn)移瘤病灶位于股骨近端，病理性骨折是股骨近端轉(zhuǎn)移瘤最常見的并發(fā)癥，可以造成明顯疼痛以及行走功能障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[4]。病理性骨折最常見于股骨頸（50%），轉(zhuǎn)子下區(qū)域和轉(zhuǎn)子間區(qū)域骨折次之[5]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，65%的病理性骨折患者需要手術(shù)治療[4]。手術(shù)是股骨近端轉(zhuǎn)移瘤最主要的治療選擇?；颊哳A(yù)期生存期對(duì)手術(shù)方式的選擇具有指導(dǎo)意義。適宜的治療還需要放射腫瘤學(xué)和腫瘤內(nèi)科學(xué)等多學(xué)科合作。骨水泥型半關(guān)節(jié)成形術(shù)能夠較好地治療轉(zhuǎn)移瘤引發(fā)的股骨頸骨折，但是轉(zhuǎn)子間和轉(zhuǎn)子下骨折的治療仍存在爭議。本文對(duì)股骨近端骨轉(zhuǎn)移瘤的治療選擇、非手術(shù)治療和手術(shù)治療，特別是最近興起的股骨成形術(shù)進(jìn)行綜述。

1 治療選擇

患者預(yù)期壽命可以指導(dǎo)治療選擇。臨床上，是否需要進(jìn)行手術(shù)主要取決于患者的預(yù)期生存期。只有預(yù)期生存期長于手術(shù)恢復(fù)期，患者才能夠從手術(shù)治療中獲益。患者預(yù)期壽命＜6周宜進(jìn)行非手術(shù)治療；預(yù)期生存期＞6個(gè)月，適合腫瘤切除的患者建議進(jìn)行手術(shù)切除輔以放療，不宜手術(shù)的患者以放射治療為主[6]。最近，Katagiri等[7]提出骨轉(zhuǎn)移瘤患者的生存期和治療選擇評(píng)分系統(tǒng)，參數(shù)包括原發(fā)腫瘤類型、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、ECOG表現(xiàn)評(píng)分、先前化療和多發(fā)骨轉(zhuǎn)移情況。評(píng)分≤3分，1年生存率約90%，推薦長期放療、病灶切除和重建；≥7分，6個(gè)月生存率為27%，提倡微創(chuàng)、簡單內(nèi)固定；4～6分，1年生存率50%，宜進(jìn)行病灶切除和重建或骨水泥內(nèi)固定。

M irels評(píng)分系統(tǒng)是臨床上評(píng)估患者骨折風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)，包含病灶位置、病灶大小、行走時(shí)疼痛和溶骨性或成骨性病灶四個(gè)參數(shù)。每一個(gè)參數(shù)均分為1、2或3級(jí)。因轉(zhuǎn)子間和轉(zhuǎn)子下病灶骨折的風(fēng)險(xiǎn)比上下肢其他病灶均高，所以轉(zhuǎn)子間和轉(zhuǎn)子下病灶得分高。此外，行走時(shí)疼痛（功能性疼痛）、溶骨性病灶和病灶較大（超過2/3的皮質(zhì)受累）得分高。當(dāng)?shù)梅帧?提示骨折可能性超過33%，這種病灶應(yīng)該進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)；當(dāng)?shù)梅帧?提示骨折可能性約為5%，這種病灶可以進(jìn)行非手術(shù)治療。Dam ron等[8]對(duì)M irels評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行了驗(yàn)證，該評(píng)分系統(tǒng)敏感性為91%，特異性為35%，有實(shí)用價(jià)值，值得推廣。更精準(zhǔn)的評(píng)分系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)用CT以評(píng)估骨密度。已有報(bào)道將CT用于評(píng)估小兒良性腫瘤骨折風(fēng)險(xiǎn)[9]，運(yùn)用MRI、雙束能量X線吸光法（DEXA）和定量CT評(píng)估椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)。一旦研究成功將有望更加準(zhǔn)確地評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前上述研究還沒有運(yùn)用于臨床，M irels評(píng)分系統(tǒng)仍是治療性標(biāo)準(zhǔn)。

2 非手術(shù)治療

非手術(shù)治療主要指征：①影像學(xué)顯示股骨皮質(zhì)受累＜50%；②病灶直徑＜2.5 cm。非手術(shù)治療主要包括放療、化療和二磷酸鹽與迪諾塞麥。

2.1 放射療法

放射療法的主要目的是緩解疼痛和阻止疾病進(jìn)展。一般情況下，即將骨折以及關(guān)節(jié)成形術(shù)后應(yīng)立即進(jìn)行放療；切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)后應(yīng)該等到有骨折愈合證據(jù)時(shí)再進(jìn)行放療。70%的骨轉(zhuǎn)移患者放療后疼痛可以緩解，30%的患者1個(gè)月內(nèi)疼痛可以完全緩解[1]。目前隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)還沒有闡明最佳劑量方案，而且評(píng)估比較單劑量與分次劑量放療的療效方面，也沒有找到關(guān)于疼痛、功能及并發(fā)癥結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。骨轉(zhuǎn)移瘤放射腫瘤學(xué)專家團(tuán)隊(duì)推薦：總劑量20 Gy分5次放療、30 Gy分10次或者35 Gy分14次作為治療骨轉(zhuǎn)移瘤病灶的基礎(chǔ)劑量方案[10]。姑息性骨轉(zhuǎn)移瘤放療的美國腫瘤放療協(xié)會(huì)（ASTRO）指南推薦：30 Gy分10次或8Gy 1次。姑息性緩解疼痛的大多數(shù)病例，常規(guī)30 Gy分10次與8～10 Gy 1次的放療療效等效[9]。

2.2 化學(xué)療法

化學(xué)療法主要用于敏感腫瘤，常作為輔助治療。乳腺、甲狀腺和小細(xì)胞肺癌通常對(duì)化療敏感，而胃腸道、肺鱗狀細(xì)胞癌和腎細(xì)胞癌的敏感性較差?；顧z獲得的腫瘤病理可以預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)于激素治療的敏感性。活檢乳腺癌患者腫瘤細(xì)胞，根據(jù)其是否表達(dá)雌激素受體來決定雌激素受體調(diào)節(jié)是否可以輔助治療此患者[12]。轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者可以出現(xiàn)“激素逃逸”現(xiàn)象，腫瘤病理原來表現(xiàn)為激素敏感，但是治療后轉(zhuǎn)變?yōu)榧に氐挚剐阅[瘤。這主要是因?yàn)榧に刂委煔⑺懒思に孛舾行郧傲邢侔┘?xì)胞而保留了激素抵抗性前列腺癌細(xì)胞，留存的激素抵抗性前列腺癌細(xì)胞大量增殖而產(chǎn)生對(duì)激素治療的總體抵抗性。

2.3 二磷酸鹽與迪諾塞麥

美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了唑來膦酸和帕米磷酸特異地治療骨轉(zhuǎn)移瘤。唑來膦酸具有廣泛的抗腫瘤效應(yīng)：抑制血管生成、癌細(xì)胞侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移以及骨質(zhì)溶解，刺激γβT細(xì)胞活性，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[11]。已經(jīng)證實(shí)唑來膦酸能夠延遲骨轉(zhuǎn)移瘤患者第一次骨相關(guān)事件（SRE）時(shí)間、降低SREs發(fā)生率以及顯著緩解疼痛[12]。目前唑來膦酸是臨床上最有效的二磷酸鹽制劑。二磷酸鹽能否延長骨轉(zhuǎn)移瘤患者的生存期一直存在爭議，最近早期乳腺癌試驗(yàn)協(xié)會(huì)闡明二磷酸鹽能夠明顯延長絕經(jīng)后乳腺癌患者的生存期[13]。2010年，美國FDA批準(zhǔn)了迪諾塞麥運(yùn)用于有骨質(zhì)破壞的骨轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)防SREs。迪諾塞麥?zhǔn)呛艘蜃?κB受體激活因子（RANK）配體的全人類單克隆抗體，能有效地抑制破骨細(xì)胞生成以及骨質(zhì)溶解。迪諾塞麥120mg常規(guī)皮下注射在預(yù)防實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者SRE方面優(yōu)效于唑來膦酸并且毒性更低[16,17]。

3 股骨成形術(shù)

經(jīng)皮股骨成形術(shù)是一種微創(chuàng)手術(shù)，手術(shù)原理類似于椎體成形術(shù)。隨著微創(chuàng)手術(shù)的興起，股骨成形術(shù)的臨床運(yùn)用逐漸增加。Plancarte等[18]對(duì)80例股骨近端轉(zhuǎn)移性骨疾病患者進(jìn)行股骨成形術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡＞18歲；②股骨近端轉(zhuǎn)移瘤造成疼痛；③骨折風(fēng)險(xiǎn)高（M irels評(píng)分＞8分）；④嚴(yán)重骨質(zhì)疏松（Karnofsky評(píng)分＞50%）。排除標(biāo)準(zhǔn)為股骨骨折。所有患者術(shù)后7～30 d疼痛緩解，生活質(zhì)量提高。功能預(yù)后、VAS和Karnofsky評(píng)分改善均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。2例患者骨水泥外漏，但沒有臨床或功能性影響。Deschamps等[19]為了評(píng)估骨折的危險(xiǎn)因素對(duì)16名股骨近端轉(zhuǎn)移瘤有病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行了骨水泥成形術(shù)，發(fā)現(xiàn)1年內(nèi)有7名患者（40.6%）發(fā)生了骨折。骨皮質(zhì)受累＞30 mm（P= 0.0005）和小轉(zhuǎn)子骨折病史（P=0.009）患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯要高。因此，考慮對(duì)股骨近端骨轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行骨水泥成形術(shù)應(yīng)該滿足以下條件：①皮質(zhì)受累＜30mm；②沒有小轉(zhuǎn)子骨折病史。否則，骨折風(fēng)險(xiǎn)過高是骨水泥成形術(shù)的禁忌證。

單純的骨成形術(shù)在生物力學(xué)方面有缺陷，若僅行經(jīng)皮骨成形術(shù)1年后患者病理性骨折的發(fā)生率為40.6%，骨皮質(zhì)破壞大于30mm或者小轉(zhuǎn)子區(qū)域有骨折病史的患者病理性骨折的發(fā)生率更高。針對(duì)這個(gè)問題，研究者應(yīng)用鋼筋混凝土技術(shù)（經(jīng)皮內(nèi)固定聯(lián)合骨成形術(shù)）治療6例不能耐受外科開放性手術(shù)且即將病理性骨折的股骨近端轉(zhuǎn)移瘤患者[20]。6例患者手術(shù)均獲得成功，患者直至死亡或者末期隨訪期間均沒有發(fā)生手術(shù)部位骨折。手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)包括：①失血和損傷少；②可以局麻下進(jìn)行；③臥床以及住院時(shí)間明顯比其他外科手術(shù)短；④手術(shù)過程中可以聯(lián)合其他治療方法，并對(duì)病變部位進(jìn)行診斷性治療，例如穿刺活檢、射頻消融和其他部位骨成形術(shù)。最近，Deschamps等[21]也運(yùn)用內(nèi)固定聯(lián)合骨水泥成形術(shù)治療35名股骨近端轉(zhuǎn)移瘤即將骨折患者，所有患者疼痛均明顯緩解，平均住院期僅3 d，術(shù)后隨訪175 d內(nèi)僅1例患者發(fā)生病理性骨折。

綜上所述，臨床證據(jù)提示股骨成形術(shù)安全、可行、有效，主要適用于皮質(zhì)受累＜30mm以及沒有小轉(zhuǎn)子骨折病史的患者。基于此發(fā)展起來的內(nèi)固定聯(lián)合骨成形術(shù)更是克服了單純骨成形術(shù)生物力學(xué)不穩(wěn)的問題，也許是股骨近端骨轉(zhuǎn)移瘤患者即將骨折的良好治療選擇。

4 手術(shù)治療

手術(shù)指征主要為：①病理性骨折或者即將骨折（M irels評(píng)分≥9分）；②難治性疼痛；③行走功能障礙。預(yù)期生存期＜6周是手術(shù)禁忌證。手術(shù)的目的主要是緩解疼痛、恢復(fù)行走功能以及避免長期臥床導(dǎo)致的并發(fā)癥。術(shù)前對(duì)血管豐富的轉(zhuǎn)移瘤（例如原發(fā)性腎癌和甲狀腺癌）、溶骨性病灶和多發(fā)性骨髓瘤，在病理性骨折處進(jìn)行血管栓塞能有效地減少術(shù)中失血和手術(shù)時(shí)間[22]。

目前，股骨近端病理性骨折主要有三種手術(shù)策略：假體置換（EPR）、髓內(nèi)釘（IMN）固定和切開復(fù)位

內(nèi)固定（ORIF）。失敗率以O(shè)RIF最高，髓內(nèi)釘其次，假體置換最低[23]。失敗的原因主要有：①疾病進(jìn)展（影像學(xué)上病灶增大，伴有疼痛和功能紊亂）；②骨不連（手術(shù)后6個(gè)月影像學(xué)上沒有顯示骨質(zhì)連接）；③骨折移位或者即將移位；④固定裝置失?。萁z脫出或者鋼板折斷）；⑤感染；⑥脫位[24]。治療方法因骨折部位而異，詳見下述。

4.1 股骨頸骨折

假體置換能夠很好地治療繼發(fā)于惡性腫瘤的股骨頸骨折。因其位置較深，切開復(fù)位和內(nèi)固定術(shù)失敗率非常高，假體置換是其最好的選擇。骨水泥型半關(guān)節(jié)置換術(shù)能有效地緩解患者疼痛和改善功能預(yù)后。何祖勝等[25]對(duì)20例股骨近端轉(zhuǎn)移瘤病理性骨折進(jìn)行外科手術(shù)治療，其中股骨頸骨折7例，進(jìn)行骨水泥型半關(guān)節(jié)置換術(shù)。所有的患者術(shù)后局部疼痛癥狀均即刻緩解，2周內(nèi)均能拄拐杖下地，3周左右均能棄拐行走且生活自理。假體置換治療股骨頸骨折的療效可觀，但是目前還沒有證據(jù)支持或者否認(rèn)股骨干填充骨水泥治療股骨近端病理性骨折的作用。最近的研究提示非骨水泥型和骨水泥型半髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的中期（1～5年）預(yù)后均良好，但是非骨水泥型髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的Harris髖關(guān)節(jié)評(píng)分要比骨水泥型評(píng)分高，但是股骨骨折發(fā)生率也明顯更高[26]。因此，研究者推薦運(yùn)用骨水泥。

4.2 轉(zhuǎn)子間和轉(zhuǎn)子下骨折

4.2.1 髓內(nèi)釘固定：因?yàn)檗D(zhuǎn)子間和轉(zhuǎn)子下骨折切開復(fù)位和內(nèi)固定的失敗率高，所以病理性轉(zhuǎn)子間和轉(zhuǎn)子下骨折主要運(yùn)用髓內(nèi)釘或假體置換治療。一般情況下，若股骨頸和股骨頭骨量足夠，能夠支持植入物，那么可以優(yōu)先考慮髓內(nèi)釘。髓內(nèi)釘治療目前的主要問題是腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致內(nèi)固定失敗。髓內(nèi)釘固定適用于骨量充足、放療敏感的腫瘤或者系統(tǒng)性治療有效的腫瘤，以便髓內(nèi)釘治療后運(yùn)用放療或者系統(tǒng)治療控制腫瘤進(jìn)展。

4.2.2 假體置換：假體置換不依賴骨骼生長，特別適用于股骨近端骨質(zhì)流失嚴(yán)重，全身或者局部情況較差的患者。骨水泥型半關(guān)節(jié)置換術(shù)可以治療轉(zhuǎn)子間骨折，轉(zhuǎn)子下骨折則需要股骨近端置換術(shù)。Selek等[27]對(duì)44名轉(zhuǎn)子間或轉(zhuǎn)子下骨折患者（28例急性骨折和16例即將骨折者）進(jìn)行股骨近端置換術(shù)或骨水泥半關(guān)節(jié)成形術(shù)。72%的患者早期術(shù)后能夠行走，所有的患者疼痛緩解。假體置換目前主要存在的問題是脫位或固定失敗，也可能導(dǎo)致大量骨質(zhì)流失和其他并發(fā)癥，如肺栓塞、感染和金屬致癌。因不依賴骨骼的生長，所以發(fā)生骨不連的可能性不大。

4.2.3 髓內(nèi)釘固定與假體置換的比較：研究者過去認(rèn)為髓內(nèi)釘相對(duì)經(jīng)濟(jì)，對(duì)組織的破壞少，預(yù)后應(yīng)該要好于假體置換。但是，最近關(guān)于髓內(nèi)釘與假體置換患者在行走功能預(yù)后、生存期、移植物生存期和術(shù)后并發(fā)癥的比較結(jié)果有所不同。

楊毅等[28]對(duì)88例股骨近端轉(zhuǎn)移性腫瘤患者進(jìn)行手術(shù)治療，假體置換組55例，髓內(nèi)針/接骨板內(nèi)固定組33例。結(jié)果表明兩組患者手術(shù)時(shí)間、并發(fā)癥和術(shù)后早期功能等圍手術(shù)期指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。假體置換組患者術(shù)中出血量顯著低于髓內(nèi)針/接骨板內(nèi)固定組。鑒于髓內(nèi)針/接骨板內(nèi)固定的遠(yuǎn)期失敗率較高，對(duì)預(yù)期生存期較長的患者來說，假體置換是更好的選擇。Zacherl等[29]對(duì)59例64處轉(zhuǎn)子周骨折患者進(jìn)行手術(shù)，33處進(jìn)行髓內(nèi)釘，31處進(jìn)行刮除術(shù)和假體置換。術(shù)后兩組之間行走功能、平均生存期（均為12.6個(gè)月）和并發(fā)癥也均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Harvey等[23]對(duì)158例159處股骨近端轉(zhuǎn)移瘤患者的病灶進(jìn)行了手術(shù)固定治療，46處股骨近端轉(zhuǎn)移瘤病灶進(jìn)行髓內(nèi)釘固定，113處進(jìn)行假體置換術(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)髓內(nèi)釘和假體的可使用生存期在任何區(qū)間均比患者生存期長，而且證實(shí)假體的失敗率比髓內(nèi)釘?shù)停踩胛锏目墒褂蒙嫫诟L。但是，兩者之間的肌肉骨骼協(xié)會(huì)（MSTS）功能評(píng)分相似（髓內(nèi)釘：24/30；假體：21/30, P＜0.28）。研究者還發(fā)現(xiàn)術(shù)后1年髓內(nèi)釘固定的并發(fā)癥比假體固定患者多（67%vs 6%）。Steensma等[24]比較了298名即將骨折或急性病理性轉(zhuǎn)子間或轉(zhuǎn)子下骨折的手術(shù)治療預(yù)后。其中，82例進(jìn)行了髓內(nèi)釘手術(shù)，197例進(jìn)行了假體置換，19例進(jìn)行了切開復(fù)位和內(nèi)固定術(shù)。假體置換失敗率（3.1%，主要原因是脫位）比髓內(nèi)釘組和切開復(fù)位（6.1%，主要原因是骨不連和疼痛進(jìn)展）和內(nèi)固定組（42.1%，主要原因是骨不連和疼痛進(jìn)展）均低（P＜0.01）；假體置換因復(fù)發(fā)需要更換植入物的概率（0.5%）也明顯比髓內(nèi)釘（6.1%）和切開復(fù)位內(nèi)固定（42.1%）低。Choy等[30]對(duì)8例轉(zhuǎn)子間和11例轉(zhuǎn)子下病理性骨折患者進(jìn)行手術(shù)治療，9例患者接受假體置換術(shù)，10例患者接受髓內(nèi)釘手術(shù)。患者術(shù)后平均生存期為10.6個(gè)月，患者疼痛緩解明顯，行走功能早期恢復(fù)良好。他們推薦手術(shù)治療，但是沒有對(duì)兩種手術(shù)方式進(jìn)行進(jìn)一步的比較。

綜上所述，髓內(nèi)釘和假體的行走功能預(yù)后、患者的生存期和術(shù)后短期并發(fā)癥均相似，兩者移植物的

生存期也均明顯長于患者的生存期。但是，假體的1年后并發(fā)癥（遠(yuǎn)期并發(fā)癥）發(fā)生率比髓內(nèi)釘明顯低；假體置換的失敗率和更換植入物的概率明顯比髓內(nèi)釘?shù)鸵约凹袤w植入物的可使用生存期比髓內(nèi)釘長。因此，可以認(rèn)為假體置換在預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥、成功率和植入物可使用生存期方面均優(yōu)于髓內(nèi)釘固定。但是，關(guān)于患者的行走功能預(yù)后、生存期以及假體植入物生存期比髓內(nèi)釘長的臨床意義仍有待進(jìn)一步探索。

5 展望

臨床上目前都是少數(shù)病例的回顧性研究，不足之處主要有：①回顧性試驗(yàn)無法做到隨機(jī)化；②試驗(yàn)對(duì)象數(shù)目少，缺乏代表性；③臨床上的患者在手術(shù)后常常還接受其他的治療，如放療、化療、激素療法和系統(tǒng)性治療。研究者不能明確患者疼痛的緩解是手術(shù)原因，還是其他治療的原因。若兩者都有，那么在緩解疼痛方面各自所起作用的比例是多少不明確。因此，現(xiàn)在急需一個(gè)規(guī)范化的前瞻性研究來明確股骨近端轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)對(duì)患者生活質(zhì)量和功能的影響。設(shè)立一個(gè)大型的隨機(jī)臨床對(duì)照研究，更合理地評(píng)估手術(shù)對(duì)提高股骨近端轉(zhuǎn)移瘤患者生活質(zhì)量的療效以及手術(shù)前后放療、化療和系統(tǒng)性治療等對(duì)外科手術(shù)的影響。這就需要多個(gè)腫瘤研究中心合作才能完成，未來信息化和信息共享將為我們的前瞻性研究提供便利。

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2095-9958（2015）04-0 182-05

10.3969/j.issn.2095-9958.2015.02-019

北京市科委首都臨床特色課題《脊柱轉(zhuǎn)移瘤硬膜外脊髓壓迫癥減壓手術(shù)的預(yù)后因素分析》（z131107002213052）

**通信作者：劉耀升，E-mail：15810069346@qq.com