胃食管反流病診治進(jìn)展

李慧靈 阿不來(lái)提·艾則孜 張成，3，4 克力木，3，4

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是一種由多種因素導(dǎo)致消化道動(dòng)力障礙性疾病，是胃內(nèi)容物反流入 食 管，引 起 的 一 系 列 食 管 癥 狀 和 食 管 外 并 發(fā) 癥［1］。GERD 臨床分類(lèi)主要包括非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)、反 流 性 食 管 炎 (reflux esophagitis，RE )和Barrett食管(Barrett's esophagus，BE)。反流性食管炎(RE)指內(nèi)鏡下見(jiàn)食管粘膜糜爛、潰瘍病等炎癥病變;非糜爛性反流病(NERD)指 存 在 反 流 相 關(guān) 的 不 適 癥 狀，但 內(nèi) 鏡 下 未 見(jiàn)BE 和食管粘膜破損，也可以稱(chēng)為內(nèi)鏡陰性的胃食管反流病;Barrett食管(BE)指 食 管 遠(yuǎn) 段 的 鱗 狀 上 皮 被 柱 狀 上 皮 所 取代。GERD 的典 型 癥 狀 是 燒 心 和 反 流;不 典 型 癥 狀 包 括 胸痛、上腹痛、上腹燒灼感、噯氣等。其中胸痛患者在進(jìn)行反流評(píng)估前需先排除心臟的因素。此外，GERD 可伴隨食管外癥狀，包括咳嗽、咽喉 癥 狀、哮喘以及牙蝕癥等。流行病學(xué)顯示，GERD 在西方國(guó)家的發(fā)病率為 10% ～ 20%［2］;在亞洲的發(fā)病率已上升至 10.5% 。新疆克拉瑪依市成人 GERD 患病率在 8% 左右［3］。烏魯木齊市維吾爾族人群 GERD 的患病率為 11.44% ，RE 為 4.26%［4］。這可能與新疆多喜歡進(jìn)食牛羊肉、牛奶、濃茶飲酒等飲食習(xí)慣有關(guān)。

GERD 是由多種因素造成的消化道動(dòng)力障礙性疾病，存在酸或其他物質(zhì)如單酸、胰酶等食管反流，正常情況下食管有防御胃酸及十二指腸內(nèi)容物侵襲的功能，包 括 抗反流屏障、食管廓清功能及食管黏膜組織的抵抗力。GERD 的發(fā)病是抗反流防御機(jī)制下降、胃排空延遲和反流物對(duì)食管黏膜攻擊 作 用 的 結(jié) 果 。 食 管 下 括 約 肌 一 過(guò) 性 松 弛 (transient LES relaxation，TLESR)也是 GERD 的機(jī)制之一。

一、GERD 的診斷

GERD 是基于癥狀的診斷，其典型癥狀是燒心和(或)反流，但需注意的是它們并不是 GERD 所特有的癥狀。燒心和(或)反流在 GERD 中的特異性約為 70% ，當(dāng)出現(xiàn)吞咽困難和(或)吞咽疼痛、出血、貧血、消瘦或反復(fù)嘔吐等報(bào)警癥狀時(shí)，要考慮是否有消化性潰瘍、功能性燒心、嗜酸性細(xì)胞性食管炎、食 管 癌 或 胃 癌 等［5］。 目 前 對(duì) 無(wú) 報(bào) 警 癥 狀 但 有 典 型GERD 癥狀的患者初始處理策略意見(jiàn)不一。2006 年 GERD的蒙特利爾定義指出無(wú)需依賴(lài)其他檢查手段，如果出現(xiàn)了令患者感到不適的燒心和(或)反流癥狀就可以診斷為 GERD。亞太地區(qū)及我國(guó)的指南也提出對(duì)于具有典型癥狀可初診為GERD 的患 者，即 可 給 予 標(biāo) 準(zhǔn) 質(zhì) 子 泵 抑 制 劑 (proton pump inhibitors，PPI)治療。2013 年美國(guó)胃腸病學(xué)院發(fā)表了胃食管反流病診斷和管理指南則強(qiáng)調(diào)應(yīng)將癥狀與輔助檢查及 PPI試驗(yàn)相結(jié)合，蒙特利爾定義還包括反流性胸痛綜合征。胸痛患者需首先排除心血管疾病，而非懷疑 GERD，尤其有高血壓史或者老年患者，因?yàn)樾难芗膊?yán)重者可危及生命，只有排除心源性因素后，才可按照非心源性胸痛的診斷流程進(jìn)行處理。

診斷性治療:當(dāng)患者的病史、癥狀提示為沒(méi)有并發(fā)癥的GERD 時(shí)，可以 選 擇 診 斷 治 療。PPI 試 驗(yàn) 簡(jiǎn) 便 有 效，可 作 為GERD 酸反流的診斷試驗(yàn)，對(duì)擬診患者或疑有反流相關(guān)食管外癥狀的患者，尤其是在內(nèi)鏡檢查陰性時(shí)可采 用 診 斷性治療。其敏感度較高，特異度偏低。我國(guó) 2006 年專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)［6］提出:經(jīng)驗(yàn)性治療在以下情況應(yīng)進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，年齡 ＞40 歲，發(fā)病后體重明顯減輕，出現(xiàn)出血、吞咽困難，明確診斷后再治療。而對(duì)于可能有并發(fā)癥、Barrett 食管者，應(yīng)首先進(jìn)行內(nèi)鏡檢查。因?yàn)榘Y狀輕重不能評(píng)估食管炎的程度，以及Barrett食管的發(fā)生。

內(nèi)鏡檢查:1994 年第 10 屆洛杉磯國(guó)際消化會(huì)議制定的RE 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，即洛杉磯(Los Angeles，LA)分類(lèi)，分為 A-DIV級(jí):單個(gè)或幾個(gè)非融合性黏膜破損，每個(gè)病變的長(zhǎng)度 ＜ 5 mm;B 級(jí):單個(gè)或幾個(gè)非融合性黏膜破損，每個(gè)病變的長(zhǎng)度 ＞ 5 mm;C 級(jí):在 2 個(gè)或多個(gè)黏膜皺褶間存在 1 個(gè)或數(shù)個(gè)連續(xù)的黏膜破損，但不超過(guò)食管壁周徑的 75% ;D 級(jí):1 個(gè)或數(shù)個(gè)連續(xù)的黏膜破損，超過(guò)食管壁周徑的 75% 。內(nèi)鏡加活檢能夠?qū)κ彻莛つみM(jìn)行直接的可視檢查，是診斷 Barrett 食管的可靠方法，相比之下，食管 X 線鋇餐敏感度，特異度不高。典型的食管炎是 GERD 診斷的特征性指標(biāo)。由于我國(guó)消化道腫瘤高發(fā)且內(nèi)鏡檢查費(fèi)用低、普及率高，我國(guó) GERD 專(zhuān)家共識(shí)強(qiáng)調(diào)了早期內(nèi)鏡檢查的必要性，在這一點(diǎn)上，和西方國(guó)家的診斷策略有較大的差異［7］。盡管內(nèi)鏡顯示 Barrett食管或食管炎可診斷為 GERD，但內(nèi)鏡表現(xiàn)正常也不能排除 GERD。

反流監(jiān)測(cè):食 管 24 h pH 監(jiān) 測(cè) 可 以 證 實(shí) 反 流 的 存 在 與否，不僅能確定患者有過(guò)多的被暴露，并且能夠確定患者的癥狀是否和酸反流有關(guān)，對(duì)于糜爛性食管炎的患者有很好的敏感性和特異性(96% )，可以反映研究個(gè)體具體反流程度。24 h 記錄患者的浮動(dòng)和癥狀，病人可正常進(jìn)食，可分別在仰臥和直立兩個(gè)體位分析反流的頻率和時(shí)間。目前認(rèn)為24 h pH 監(jiān) 測(cè)是 診 斷 GERD 最 可 靠 和 最 敏 感 的 方 法 。 檢 測(cè) 指 標(biāo)有:(1)24 h pH ＜ 4 的次數(shù);(2)pH ＜ 4 占總時(shí)間的百分率;(3)pH ＜ 4 超過(guò) 5 min 的次數(shù);(4)最長(zhǎng)酸暴露時(shí)間。pH 監(jiān)測(cè)觀察指標(biāo)及正常值標(biāo)準(zhǔn)采用 Johnson 和 DeMeester 標(biāo)準(zhǔn)，以 DeMeester 總積分表示。Demeester 總積分 ＞ 14.72 為病理性反流，可作出 GERD 的診斷［8］。目 前 食 管反流監(jiān)測(cè)是唯一 能 評(píng) 估 反 流 與 癥 狀 之 間 關(guān) 系 的 檢 查 ，主 要 用 于 難 治 性GERD 或 NERD 的診斷和(或)評(píng)估以及抗反流手術(shù)前及術(shù)后效果的評(píng)估。有研究對(duì) RE、Barrett 食管、NERD 患者進(jìn)行24 h 食管反流監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示三者的檢查結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Bravo 膠囊檢測(cè):傳統(tǒng)的食管 pH 檢測(cè)方法需將帶有電極的導(dǎo)管經(jīng)鼻進(jìn)入食管，并置于遠(yuǎn)段食管高壓區(qū)上方 5 cm，其給患者帶來(lái)不適及咽喉部異物感，可導(dǎo)致患者檢查當(dāng)天生活受限，從而影響該檢測(cè)方法的重復(fù)性。食管 pH 無(wú)線監(jiān)測(cè)技術(shù)——Bravo 膠囊檢測(cè)技術(shù)問(wèn)世后，在國(guó)外應(yīng)用越來(lái)越廣泛。該檢測(cè)系統(tǒng)經(jīng)口將膠囊固定于食管黏膜上，患者隨身攜帶的接收器則通過(guò)無(wú)線遙控記錄食管 pH 值。這樣不會(huì)給患者帶來(lái)任何不適，其飲食起居更接近生理狀態(tài)，其所記錄的數(shù)據(jù)亦更可靠。可以允許更長(zhǎng)時(shí)間的監(jiān)測(cè)(48 h)，并且由于允許患者進(jìn)行日常活動(dòng)，從而增加了精確度［9-11］。

食管功能檢查如懷疑反流，或發(fā)現(xiàn)裂孔疝而無(wú)反流癥狀，應(yīng)考慮行食管功能檢查。當(dāng)患者的主訴是吞咽困難時(shí)，鋇餐造影和內(nèi)鏡檢查優(yōu)于食管功能試驗(yàn);當(dāng)吞咽困難不是一個(gè)主要癥狀，鋇餐檢查雙陰性，則首先考慮作食管功能試驗(yàn)，明確診斷后也許可避免作內(nèi)鏡檢查。食管功能檢查包括標(biāo)準(zhǔn)酸反流檢查、利用 pH 電極放在食管內(nèi)作酸清除試驗(yàn)和酸灌注試驗(yàn)、食管測(cè)壓。

(1)標(biāo)準(zhǔn)酸反流試驗(yàn):向胃內(nèi)注入 0.1 mol/L HCl 150 ～300 ml，緩慢拉電極并將電極置于下食管高壓區(qū)上 5 cm 處，測(cè)量 5 cm、10 cm 和 15 cm 不 同 點(diǎn) 的 pH 值。 同 時(shí) 配 合valsala 動(dòng)作(聲門(mén)關(guān)閉強(qiáng)行呼氣，以增加胸內(nèi)壓力)和 Muller動(dòng)作(呼氣后關(guān)閉聲用力吸氣，增加胸內(nèi)負(fù)壓及改變體位，誘發(fā)反流)，pH ＜ 4 持續(xù) 5 min 以上為陽(yáng)性。此檢查對(duì)臨床其他方法診斷不確切時(shí)很有幫助。正常胃內(nèi) pH 值為 1 ～ 4，食管內(nèi)高壓區(qū) pH 值為 5 ～ 7。如用 pH 電極測(cè)量自胃至食管下括約肌 2 cm 以?xún)?nèi)，pH 值自 2 ～ 2.4 變?yōu)?6.5 ～ 7.0 時(shí)，說(shuō)明賁門(mén)功能正常。(2)酸清除試驗(yàn):pH 電極仍放在高壓區(qū)以上 5 cm 處，將 0.1 mol/L HCl 經(jīng)導(dǎo)管近端注入食管中段，要求患者每隔 30 s 吞咽一次，以排除食管內(nèi)的酸液，記錄 pH上升到 5 以上所需的吞咽次數(shù)。正常人在 10 次以下。此方法不能證實(shí)有無(wú)胃液反流，而只能說(shuō)明食管炎的嚴(yán)重程度。(3)酸液 灌 注 試 驗(yàn):如 反 流 癥 狀 不 明 顯，可 使 用 此 法 檢 查。導(dǎo)管仍放在食管中段，其近端放在患者后面，以 Y 形管連接兩個(gè)靜脈輸液瓶。一瓶裝 0.1 mol/L HCl 液，另一瓶含生理鹽水。每瓶液體分別灌注約 l0 min，患者對(duì)灌注的反應(yīng)由觀察者記錄。如灌注酸液引起自發(fā)性反流癥狀，而生理鹽水無(wú)反應(yīng)則為陽(yáng)性。陽(yáng)性酸液灌注試驗(yàn)說(shuō)明患者的癥狀是由酸性反流引起，而非食管運(yùn)動(dòng)障礙所致。(4)食管測(cè)壓:食管腔內(nèi)壓在不同平面同時(shí)測(cè)量時(shí)，可提供食管運(yùn)動(dòng)參數(shù)。近年來(lái)，高分辨率食管測(cè)壓，更為簡(jiǎn)便、安全，可重復(fù)使用，食管腔內(nèi)壓正常值為 2.67 kPa(20 mmHg)，食管炎時(shí)下段食管蠕動(dòng)幅 度 低、無(wú) 蠕 動(dòng) 或 蠕 動(dòng) 不 正 常，腔 內(nèi) 壓 低 于 1.33 kPa(10 mmHg)時(shí)易發(fā)生胃液反流。食管測(cè)壓可以為抗反流手術(shù)的術(shù)前準(zhǔn)備提供幫助。如果食管測(cè)壓記錄提示患者有食管功能正常，則可進(jìn)行抗反流手術(shù)，反之，對(duì)于有無(wú)效食管蠕動(dòng)的患者手術(shù)慎重。而且，術(shù)前食管測(cè)壓可能是排除食管動(dòng)力學(xué)疾病如賁門(mén)失遲緩或硬皮病相關(guān)的蠕動(dòng)失常的最有幫助的手段［12］。

二、GERD 的治療

主要包括以下 4 個(gè)方面:改變生活方式;藥物治療，主要包括抑酸 藥 (PPI)和 促 胃 動(dòng) 力 藥;內(nèi) 鏡 治 療;抗 反 流 手 術(shù)。另外針對(duì)心理因素引起或者合并的 GERD 患者有通過(guò)抗抑郁藥物及中醫(yī)中藥治療的方法。

1．改變生活方式:通常來(lái)說(shuō)改善生活方式包括注意飲食不要過(guò)飽，避免進(jìn)食刺激性食物，應(yīng)減少酒、茶、咖啡等食品的攝入，少食多餐，睡眠時(shí)床頭抬高;有便秘、咳嗽者應(yīng)積極治療，以免因反復(fù)便秘或咳嗽增高腹內(nèi)壓而加重本病的發(fā)生［13］。2013 年胃食 管反 流 病診 斷和 管 理指 南指 出［14］，減重、抬高床頭，睡前 3 h 禁食可有效改善 GERD 癥狀。

2．藥物治療:選用適當(dāng)?shù)囊炙崴幬锟蓽p輕胃酸對(duì)食管的進(jìn)一步侵害。包括 PPI 和 H2 受體阻滯劑。有 Meta 分析提示［15］:PPI 較 H2 受體阻滯劑、胃黏膜保護(hù)劑及安慰劑對(duì)食管炎的患者愈合率高。PPI 是 GERD 治療的首選藥物，單劑量 PPI 無(wú)效可改用雙倍劑量，療效至少為 8 周。合并食管裂孔疝的 GERD 患者 PPI 通常需要加倍［16］，常與胃酸動(dòng)力藥物合用。選用提高遠(yuǎn)段食管高壓區(qū)張力、增強(qiáng)食管胃蠕動(dòng)的藥物，加速食管胃排空，縮短食物在食管及胃內(nèi)的停留時(shí)間，可減輕黏膜損傷。主要藥物包括西沙比利、莫沙比利、多潘立酮等。忌用抗膽堿能藥物，以免引起食管肌肉松弛而加重本病。還可用保護(hù)食管黏膜劑。GERD 的發(fā)病還與患者的精神心理因素密切相關(guān)［17］，精神心理因素通過(guò)促腎上腺皮質(zhì)釋放激素介導(dǎo)的下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，導(dǎo)致消化道癥狀的產(chǎn)生，焦慮抑郁與燒心等消化道癥狀間存在明顯的相關(guān)性［18］。有報(bào)道提示 PPI 聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛，對(duì)伴焦慮抑郁的 NERD 患者的療效要優(yōu)于單用 PPI 的患者［19］，但此類(lèi)研究納入樣本量較少，仍有待大樣本量的臨床研究加以證實(shí)。

3．內(nèi)鏡下治療:內(nèi)鏡下治療方法包括:射頻能量、注射法和折疊法等。雖然創(chuàng)傷較?。?0-21］，短期療效尚可，但術(shù)后仍需 PPI 藥物輔助治療，遠(yuǎn)期療效尚不明確。胡志偉等［22］通過(guò)分別從食管癥狀、哮喘癥狀和耳鼻喉癥狀緩解率，對(duì)比Stretta 射 頻 治 療 (SRF )和 腹 腔 鏡 Nissen 胃 底 折 疊 術(shù)(laparoscopic nissen fundoplication，LNF)對(duì)合并嚴(yán)重哮喘癥狀的 GERD 的療效，得出的結(jié)論是 SRF 和 LNF 均能有效控制 GERD 的食管癥狀、哮喘癥狀和耳鼻喉癥狀，以 LNF 的效果更佳。而 SRF 術(shù)后并發(fā)癥更少并且輕微。

4．手術(shù)治療:外科手術(shù)治療 GERD 主要針對(duì)于癥狀很重，內(nèi)科保守治療不能控制的患者。結(jié)合美國(guó)胃腸內(nèi)鏡外科醫(yī)師協(xié) 會(huì) (SAGES)工 作 指 南 及 我 國(guó) 胃 食 管 反 流 病 共 識(shí) 意見(jiàn)，通常認(rèn)為 GERD 外科治療適應(yīng)證為:(1)內(nèi)科治療無(wú)效的 胃 食 管 反 流 病 以 及 相 關(guān) 并 發(fā) 癥 如 食 管 炎 、食 管 狹 窄 、Barrett食管;(2)最大藥物治療效果癥狀仍不能改善;(3)有癥狀的食管旁疝;(4)患者拒絕質(zhì)子泵抑制劑治療;(5)不能耐受藥物副反應(yīng);(6)影響生活質(zhì)量的胃食管反流病引起的食管外癥狀如反流性哮喘、反流性咳嗽、反流性胸痛、反流性睡眠障礙等［23-24］。

抗反流手術(shù)有 Nissen，Toupet，Dor，Belsey Mark Ⅳ，Collis，Hill等術(shù)式，目前常用的是 Nissen、Toupet 和 Dor 胃底折 疊術(shù)。Nissen 術(shù)式即全胃底 360 折疊術(shù)，有傳統(tǒng)和改良之分。Nissen 術(shù)式將已松解的胃底包繞食管自食管后方向前包繞食管 1 周，并在食管前將胃的漿肌層用不可吸收線縫合在一起。這種方法抗反流非常有效，但吞咽困難、胃脹氣等并發(fā)癥率較高。Funch［25］等隨訪了 40 例腹腔鏡 Nissen 術(shù)，93%患者都有不同程度的吞咽困難感覺(jué)，5% 患者術(shù)后需要球囊擴(kuò)張。為解決這一問(wèn)題，部分胃底折疊術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，其中以Toupet術(shù)式應(yīng)用較為廣泛，Toupet 術(shù)式 即 270°胃底 部分 折疊。Toupet術(shù)式是牽拉胃底，向后向左包繞食管左、后、右 3面，將食管左右兩側(cè)胃底分別與左右兩側(cè)膈腳頂部食管膜連同食管前壁各縫合 1 針固定(10 點(diǎn)及 2 點(diǎn)鐘位置)，食管右側(cè)胃底前緣與食管前壁縫合 2 ～ 3 針，右側(cè)胃底外緣與右膈腳縫合 1 ～ 3 針，食管左側(cè)胃底與食管左側(cè)前壁縫合 2 ～ 3針，完成胃底 270°的包繞，因而術(shù)后吞咽困難及胃脹氣發(fā)生率明顯降 低。Dor 180°折 疊 術(shù) 及 改 良，適 用 于 食 管 蠕 動(dòng) 較差、以及消化性狹窄伴吞咽困難已行內(nèi)鏡擴(kuò)張治療的患者。180°Dor 術(shù)式多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道其復(fù)發(fā)率較高，目前主要用于治療賁門(mén)失弛緩癥時(shí)，Heller 肌切開(kāi)后。但也有國(guó)外研究者報(bào)道，隨訪 10 年的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提示 Dor 與 Nissen 胃底折疊術(shù)療效相近。三種術(shù)式各有利弊，控制反流以及減少吞咽困難之間如何選擇目前尚無(wú)定論，不同的研究機(jī)構(gòu)有不同的結(jié)果，總的來(lái)說(shuō)三種胃底折疊術(shù)式均是有效安全的手術(shù)方法，手術(shù)療效與長(zhǎng)期藥物治療相當(dāng)，有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生實(shí)施手術(shù)的安全性更高［26］。

目前國(guó)內(nèi)缺乏 GERD 外科治療的指南或?qū)＜夜沧R(shí)意見(jiàn)，因此 GERD 的治療仍然主要基于臨床經(jīng)驗(yàn)或參考國(guó)外指南。GERD 的外科手術(shù)治療過(guò)程中應(yīng)關(guān)注是否合并食管裂孔疝，對(duì)于合并食管裂孔疝的 GERD 接受手術(shù)治療可以獲得良好效果，但其長(zhǎng)期療效的判定仍需要大規(guī)模的病例觀察和長(zhǎng)期隨訪研究。把握合適的手術(shù)適應(yīng)證及具體抗反流術(shù)式選擇需要進(jìn)一 步 總 結(jié) 臨 床 經(jīng) 驗(yàn)，降 低 其 并 發(fā) 癥 發(fā) 生 率，以 促 進(jìn)GERD 診治的進(jìn)一步規(guī)范化，取得更好的治療效果。

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