高遷移率族蛋白B1與腦損傷研究進(jìn)展

孫愷 王翀

高遷移率族蛋白B1與腦損傷研究進(jìn)展

孫愷1王翀2

高遷移率族蛋白B1(HMGB1)為真核細(xì)胞核內(nèi)的一種高度保守的非組蛋白，既可以由壞死的細(xì)胞釋放出來，也可以由炎癥細(xì)胞主動釋放到細(xì)胞外來發(fā)揮致炎作用。近來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1在創(chuàng)傷性腦損傷、缺血性腦損傷和出血性腦損傷的發(fā)生發(fā)展過程中起到多種重要作用。本文就HMGB1的概述及其在腦損傷病理機(jī)制當(dāng)中發(fā)揮的作用予以綜述。

高遷移率族蛋白B1；腦損傷；腦卒中；腦外傷

高遷移率族蛋白B1(high mobility group box-1 protein，HMGB1)為真核細(xì)胞核內(nèi)的一種高度保守的非組蛋白，于20世紀(jì)70年代在小牛胸腺中被發(fā)現(xiàn)，其能在聚丙烯酰胺凝膠電泳中快速遷移。HMGB1是一種DNA結(jié)合蛋白，通過與多種轉(zhuǎn)錄因子、復(fù)制蛋白甾體受體及晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)重組酶作用，參與DNA重組、修復(fù)、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，細(xì)胞復(fù)制和分化成熟等多種生命活動[1]。除了上述核內(nèi)功能外，HMGB1可經(jīng)壞死細(xì)胞釋放到細(xì)胞外，并在胞外作為一個極強(qiáng)的致炎因子，因此HMGB1被稱為“內(nèi)源性危險因子”。此外HMGB1既可以由壞死的細(xì)胞釋放出來，也可以由炎癥細(xì)胞主動釋放到細(xì)胞外來發(fā)揮致炎作用[2]。本文主要綜述HMGB1在腦損傷中的作用的進(jìn)展，為將來開發(fā)以HMGB1為靶點的藥物來治療腦損傷相關(guān)疾病提供依據(jù)。

一、HMGB1概述

1.HMGB1的結(jié)構(gòu)：HMGB蛋白家族是HMGs中最龐大的的蛋白家族。HMGB蛋白家族高度保守，擁有四個成員，即HMGB1、HMGB2、HMGB3和HMGB4。其中HMGB1分子量為30 000，是一個由215個氨基酸組成的單鏈多肽，由三個不同結(jié)構(gòu)域組成，包括兩個同源的L型DNA結(jié)合區(qū)域，即A盒(A-box)和B盒(B-box)，和一個C末端酸性尾[3]。B盒為其活性結(jié)構(gòu)域，是引起炎癥反應(yīng)和促進(jìn)細(xì)胞因子釋放的部位。A盒能取代完整的HMGB1與相應(yīng)受體結(jié)合，但不介導(dǎo)生物學(xué)效應(yīng)，故純化的A盒可作為HMGB1的拮抗劑。C末端酸性尾的功能尚未清楚，有研究表明，C末端酸性尾與A盒結(jié)合能夠增強(qiáng)A盒的抗菌活性[4]。在其第23，45，和106位堿基序列上，有三個對于氧化還原反應(yīng)敏感的半胱氨酸，分別稱為C23，C45和C106，HMGB1的生物學(xué)活性與這三個半胱氨酸的修飾密切關(guān)聯(lián)[5]。

2.HMGB1生物學(xué)功能：HMGB1在胞內(nèi)胞外有著不同的生物學(xué)作用。首先，在細(xì)胞核內(nèi)，HMGB1通過與DNA以一種非特異性序列的方式結(jié)合以支持染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，并發(fā)揮著控制基因轉(zhuǎn)錄的作用。第二，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，HMGB1起到細(xì)胞的自我吞噬和PKR/炎性體的激活的作用。第三，在細(xì)胞外膜表面，它參與血小板的激活并與神經(jīng)突的增生關(guān)系密切相關(guān)。第四，在細(xì)胞外，HMGB1成了近年來研究的熱點，通過壞死細(xì)胞的被動釋放和炎癥細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞)的主動釋放，HMGB1與細(xì)胞膜表面受體，如RAGE、Toll樣受體(toll like receptors，TLRs)等模式識別受體結(jié)合并介導(dǎo)產(chǎn)生了大量的免疫反應(yīng)，由此引發(fā)機(jī)體的相關(guān)癥狀。Wang等[6]發(fā)現(xiàn)，激活的TLR-4可以促進(jìn)NF-κB的激活，并通過造血細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增加白細(xì)胞粘附分子及炎癥反應(yīng)中介物的表達(dá)，最終的結(jié)果是促進(jìn)炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致器官及細(xì)胞損傷。

除上述負(fù)面效應(yīng)外，HMGB1同樣具有潛在的促進(jìn)組織再生的功能。當(dāng)組織損傷發(fā)生后，HMGB1可刺激相當(dāng)數(shù)量的細(xì)胞(如成血管細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞等)增殖。Hayakawa等[7]發(fā)現(xiàn)，不同濃度的HMGB1對細(xì)胞的增殖起到截然不同的作用。低濃度(1～10 ng/ml)的HMGB1可促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖，而高濃度的HMGB1似乎不起任何作用，這說明，高濃度(100～1000 ng/ml)的HMGB1因促進(jìn)內(nèi)皮性炎癥反應(yīng)并誘發(fā)神經(jīng)毒性而具有消極作用。由反應(yīng)性的星形細(xì)胞釋放的HMGB1可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞/祖細(xì)胞的增殖，其機(jī)制可能與RAGE依賴的JNK信號傳導(dǎo)通路的激活有關(guān)[8]。

3.HMGB1的分泌和釋放：早在1999年，Wang等[9]發(fā)現(xiàn)HMGB1既是促炎因子，又是參與敗血癥的晚期炎癥遞質(zhì)。他們認(rèn)為，與腫瘤壞死因子(tumor necrosis factors，TNF)和白細(xì)胞介素β(interleukin beta，IL-1β)等大多數(shù)傳統(tǒng)的促炎因子在系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)早期就被釋放不同，HMGB1在晚期才得以被釋放并始終在血液循環(huán)中保持較高的水平。HMGB1通過主動分泌和被動釋放發(fā)揮作用。

主動分泌過程是由激活的具有免疫原活性的細(xì)胞的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程所介導(dǎo)的。Wang等[9]最早發(fā)現(xiàn)HMGB1是由TNF刺激的巨噬細(xì)胞主動釋放。與TNF和IL-1的分泌相比，HMGB1分泌是相對延遲的，需要12～18 h。由于缺乏引導(dǎo)肽，HMGB1的分泌并不通過高爾基/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑，而是要通過細(xì)胞核轉(zhuǎn)移至分泌性溶酶體，再進(jìn)一步被釋放[10]。HMGB1釋放的最初階段需要一種炎癥信號(如LPS、IL-1β)來刺激單核細(xì)胞并產(chǎn)生賴氨酸殘基的乙?；饔茫瑥亩笻MGB1在細(xì)胞質(zhì)積聚。人們最近發(fā)現(xiàn)，是一種叫炎性體的多聚蛋白復(fù)合體誘導(dǎo)炎癥信號的產(chǎn)生并引發(fā)免疫細(xì)胞分泌HMGB1[11]。產(chǎn)生的HMGB1隨后由次級溶酶體攜帶至細(xì)胞膜并與其相融合，分泌至胞外。新的研究顯示，在無菌損傷時，細(xì)胞外的ATP也可以引發(fā)巨噬細(xì)胞釋放HMGB1[11]。此外，凋亡細(xì)胞小體、PAMPs以及炎癥刺激因子，如IFN-γ、LPS和IL-1β可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、NK細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和其他免疫源活性細(xì)胞等主動釋放HMGB1[12]。

被動釋放過程：2002年Scaffidi等[13]證實，HMGB1可經(jīng)壞死細(xì)胞被動釋放。當(dāng)免疫細(xì)胞遭受致病菌或者病毒的刺激作用時，細(xì)胞損傷、裂解甚至死亡并釋放HMGB1到細(xì)胞外[14]。在細(xì)胞壞死過程中，伴隨著眾多損傷相關(guān)的分子模式(damage associated molecular pattems，DAMPs)，如透明質(zhì)酸、尿酸、肝細(xì)胞癌源性生長因子、ATP及DNA等的產(chǎn)生，細(xì)胞失去完整性，HMGB1被釋放出來[12]。人們普遍認(rèn)為，與壞死細(xì)胞釋放HMGB1相比，凋亡細(xì)胞不會釋放HMGB1，原因在于凋亡細(xì)胞中HMGB1組蛋白呈低乙?；?，與DNA緊密結(jié)合在一起[15]。然而，最近研究發(fā)現(xiàn)，在凋亡細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過細(xì)胞核內(nèi)的最初停留后，由于細(xì)胞通透性增加和核小體退化，HMGB1可能會在晚期凋亡細(xì)胞中釋放出來[16]。雖然凋亡細(xì)胞釋放的HMGB1沒有壞死細(xì)胞釋放的多，但是經(jīng)過巨噬細(xì)胞吞噬后的凋亡小體卻可以誘發(fā)大量的HMGB1的釋放。HMGB1與眾多受體結(jié)合，最為人所知的是TLR4和RAGE，這種結(jié)合能力可通過與更多因子的廣泛結(jié)合得到進(jìn)一步增強(qiáng)，這些因子包括病源相關(guān)分子模式PAMPs(如脂多糖)和細(xì)胞因子(如IL-1)等[17]。HMGBl與RAGE結(jié)合可誘導(dǎo)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括兩條通路：第一條為MAPK途徑，通過誘導(dǎo)NF-κB移位，進(jìn)一步激活NF-ΚB，從而誘導(dǎo)趨化因子和細(xì)胞因子產(chǎn)生，參與免疫細(xì)胞的成熟和遷移以及表面受體表達(dá)，最終導(dǎo)致相關(guān)組織的損傷[18]。另一條為CDc42途徑，作用是參與細(xì)胞骨架的重塑與細(xì)胞運動、細(xì)胞遷移、神經(jīng)軸突的生長以及腫瘤增殖等[19]。最近研究發(fā)現(xiàn)，HMGBl與TLRs家族的TLR2、TLR4結(jié)合后，促使中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中MyD88依賴性活化NF-KB通路，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)單核巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞后發(fā)生二次壞死時，會釋放出的核小體-HMGBl復(fù)合物，并可作為促炎因子，通過TLR2/MyD88信號通路激活巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞分泌IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì)[20]。TLRs家族受體通過與HMGBl相互作用，參與HMGBl的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過活化下游的MyD88、TIRAP、IRAK2l、I-RAK22和IRAK24等細(xì)胞因子，激活NF-κB，最終實現(xiàn)細(xì)胞因子及趨化因子的基因轉(zhuǎn)錄。

二、HMGB1與創(chuàng)傷性腦外傷

隨著現(xiàn)代化的進(jìn)程，交通和建筑業(yè)的發(fā)展，顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)的發(fā)生率越來越高，已成為威脅人們健康的主要原因之一。創(chuàng)傷性顱腦損傷的特點是發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高，且愈后較差。我國每年因顱腦外傷致死者約10萬人，致傷者數(shù)百萬人，在美國，每年約超過170萬人蒙受其害[21]。

TBI患者不僅遭受受原發(fā)機(jī)械性外力直接損傷，還在其損傷過程中(尤其是創(chuàng)傷急性期)常伴發(fā)低血壓、低氧血癥、癲癇及高熱等繼發(fā)性腦損傷癥狀，大大提高了患者的致殘率和死亡率[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)性腦損傷是患者預(yù)后不良的重要因素，而炎癥反應(yīng)則是急性顱腦外傷后繼發(fā)性腦損傷的重要機(jī)制之一。最近許多研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1在炎癥反應(yīng)中扮演重要角色，HMGB1能夠與多種免疫細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表面受體(主要是TLR4)結(jié)合，引起大量炎癥因子釋放，導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)發(fā)生[23]，在TBI發(fā)生時，HMGB1從胞核轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)，隨后轉(zhuǎn)移至胞外并促進(jìn)血腦屏障的破壞，引發(fā)TBI后炎癥反應(yīng)[24]。HMGB1還能與很多炎癥因子結(jié)合(如IL-1，TNF-α)從而放大這些炎癥因子信號[4]。研究人員進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在臨床及小鼠急性腦損傷模型的早期就能發(fā)現(xiàn)大量HMGB1的釋放在損傷局部腦組織和外周血中[24]。人們還發(fā)現(xiàn)，HMGB1之所以在血腦屏障的破壞與腦損傷炎癥反應(yīng)的發(fā)展過程當(dāng)中起作用，其機(jī)制與HMGB1對血管內(nèi)皮細(xì)胞和血細(xì)胞的刺激有關(guān)[25]。

對于TBI后腦水腫而言，HMGB1也參與其中。有研究發(fā)現(xiàn)，壞死細(xì)胞釋放HMGB1是由一種叫做2B型N-甲基-D-天冬氨酸受體(NR2B)所介導(dǎo)的。在臨床上，HMGB1與腦外傷患者不斷增高的顱內(nèi)壓密切相關(guān)；在功效上，HMGB1可顯著加劇TBI處理后大鼠腦水腫的嚴(yán)重程度。通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞上TLR4，并隨之表達(dá)水通道蛋白4(Aquaporin 4，AQP4)，從而介導(dǎo)HMGB1產(chǎn)生一些列嚴(yán)重后果。利用TLR4的抑制劑VGX-1027可減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，并抑制外傷后腦水腫[26]。并進(jìn)一步闡明了其細(xì)胞學(xué)機(jī)制：由壞死的神經(jīng)元細(xì)胞釋放的HMGB1與TLR4結(jié)合后激活小膠質(zhì)細(xì)胞并分泌IL-6，進(jìn)一步可促進(jìn)星形細(xì)胞表達(dá)AQP4，最終結(jié)果是腦水腫的產(chǎn)生和加劇。

三、HMGB1與缺血性腦損傷

缺血性腦損傷是指由各種原因所致的大腦動脈血管管壁發(fā)生病理改變，進(jìn)而發(fā)生血管管腔狹窄、閉塞、血流停滯等，從而引起相應(yīng)供血部位的腦組織發(fā)生缺血性壞死，最終導(dǎo)致相應(yīng)的神經(jīng)功能障礙。就世界范圍上來看，腦血管病的發(fā)病率逐年增加，其中，缺血性腦血管病占80%[27]。較高的發(fā)病率和致死率使得缺血性腦血管病成為威脅人類健康的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，血清中HMGB1的增加與TNF-α和IL-1β的增加成正相關(guān)，這提示：急性腦缺血組織內(nèi)HMGB1含量的增加可能是導(dǎo)致缺血性損傷中炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的關(guān)鍵因素；更為重要的是，神經(jīng)功能性損傷的嚴(yán)重程度和缺血性損傷過程中炎癥反應(yīng)因子的變化都與HMGB1的水平息息相關(guān)，這進(jìn)一步說明，HMGB1的水平可作為評估腦損傷的潛在指標(biāo)[28]。

腦缺血后可激活眾多炎性細(xì)胞，刺激其并釋放多種炎性細(xì)胞因子，從而引發(fā)白細(xì)胞的浸潤和小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活。上述細(xì)胞被激活后，損傷腦組織產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而解釋了缺血性腦損傷向炎癥性損傷轉(zhuǎn)變的機(jī)制。缺血性腦損傷早期階段，壞死的神經(jīng)元細(xì)胞釋放HMGB1。細(xì)胞外的HMGB1可能引起或加重腦組織炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)腦組織的損傷和水腫。受損神經(jīng)元細(xì)胞釋放至胞外的HMGB1以一種旁分泌的方式加劇神經(jīng)元細(xì)胞的死亡。在此過程中，HMGB1作為中介物，通過神經(jīng)元細(xì)胞，不斷產(chǎn)生正反饋而加劇腦組織的損傷。正常情況下，HMGB1位于神經(jīng)元細(xì)胞的胞核內(nèi)。而根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠MCAO模型及腦卒中患者的腦組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)，HMGB1從神經(jīng)元胞核轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)中，并通過破壞的血腦屏障釋放至腦脊液中[40-41]。壞死神經(jīng)元細(xì)胞釋放的HMGB1在腦梗塞的進(jìn)展過程中扮演了至關(guān)重要的作用。通過對缺血性腦卒中患者的血清中HMGB1的含量的ELISA分析發(fā)現(xiàn)，即便是在缺血性腦血管事件發(fā)生后的14 h，仍能發(fā)現(xiàn)因神經(jīng)性損傷所致的HMGB1水平的升高。在動物模型實驗中，HMGB1的被動釋放在MCAO后1～2 h是不斷增加的，但在3 h后開始下降。兩天后，腦組織內(nèi)HMGB1的表達(dá)開始在激活態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞以及微血管結(jié)構(gòu)內(nèi)增加，并持續(xù)上升數(shù)天。

在缺血性神經(jīng)損傷的早期，HMGB1可通過結(jié)合TLR4和RAGE促進(jìn)炎癥級聯(lián)反應(yīng)并促進(jìn)腦水腫和腦梗塞的發(fā)生。在缺血性神經(jīng)損傷的晚期階段，最佳的血管性修復(fù)是對于神經(jīng)組織的恢復(fù)性程序過程。有別于神經(jīng)性缺血的早期，HMGB1在其晚期階段通過激活內(nèi)皮祖細(xì)胞可促進(jìn)神經(jīng)血管的重塑。在小鼠MCAO模型中，術(shù)后3～14 h內(nèi)發(fā)現(xiàn)，HMGB1在反應(yīng)性星形細(xì)胞內(nèi)被上調(diào)性的表達(dá)，進(jìn)一步增加梗死周圍皮質(zhì)中內(nèi)皮祖細(xì)胞的聚集。上述結(jié)果說明，在神經(jīng)性缺血性損傷的晚期過程中，誘導(dǎo)HMGB1的反應(yīng)性星形細(xì)胞可促進(jìn)神經(jīng)血管性修復(fù)[16]。

四、HMGB1與出血性腦損傷

腦內(nèi)出血(intracerebral hemorrhage，ICH)占所有腦卒中事件的15%～20%。作為缺血性腦卒中后溶栓治療的并發(fā)癥，腦出血的發(fā)生率呈上升趨勢，具有較高的發(fā)病率和死亡率，30 d內(nèi)的死亡率為50%，即便是存活下來的患者，仍很多都留有神經(jīng)功能障礙；只有10%的患者病后可獨立生活[31]。

ICH后除了血腫本身的機(jī)械性壓迫作用導(dǎo)致腦損傷外，還存在繼發(fā)性損傷。而炎癥反應(yīng)在這種繼發(fā)性神經(jīng)元損傷中起著重要作用，這可能和血液中的各種炎性介質(zhì)，如凝血酶、補體、纖維蛋白降解產(chǎn)物進(jìn)入腦組織并引起炎癥反應(yīng)有一定關(guān)系[32]。蛋白水解酶，特別是基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMP)可使細(xì)胞外基質(zhì)及基膜蛋白的降解，出血性腦損傷可激活MMP，引起血腦屏障破壞和基質(zhì)溶解。其中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)將炎癥因子由其替代形式轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒煨问?，這將使得神經(jīng)炎癥反應(yīng)持續(xù)不斷的存在。ICH后，HMGB1與TLR4結(jié)合并上調(diào)MMP-9在神經(jīng)元細(xì)胞及星形細(xì)胞內(nèi)的的表達(dá)。因此，HMGB1在腦內(nèi)出血急性期內(nèi)可促進(jìn)腦水腫的發(fā)生，這一過程是通過HMGB1調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的活動及上調(diào)MMP的表達(dá)而完成的。

研究人員通過免疫組化的方法觀察腦出血后1 h內(nèi)胞漿內(nèi)的HMGB1的分布，結(jié)果顯示，出血性腦損傷后炎癥細(xì)胞分泌HMGB1至細(xì)胞漿中。HMGB1在腦出血后30 min內(nèi)即被釋放到腦紋狀體的出血中心的細(xì)胞漿中[33]。以上都提示HMGB1參與了炎癥反應(yīng)的早期階段。除了由激活態(tài)的細(xì)胞主動分泌至胞漿內(nèi)之外，HMGB1還可以由壞死細(xì)胞被動釋放至細(xì)胞外。

HMGB1在腦出血恢復(fù)期內(nèi)還可以產(chǎn)生保護(hù)性作用。HMGB1通過與RAGE結(jié)合后通過募集內(nèi)皮祖細(xì)胞及促使內(nèi)皮細(xì)胞分化成熟等方式促進(jìn)血管再生；HMGB1還可以在腦出血期刺激細(xì)胞軸突生長；HMGB1可與腦組織內(nèi)微環(huán)境、各種活化的神經(jīng)細(xì)胞、數(shù)量眾多的生長因子以及神經(jīng)血管小體內(nèi)特殊受體產(chǎn)生相互作用，從而于出血性腦損傷恢復(fù)期發(fā)揮上述積極性作用[33]。這說明，HMGB1在出血性腦損傷恢復(fù)期通過刺激受損組織的修復(fù)，發(fā)揮積極性作用，從而抵消了其炎癥早期產(chǎn)生的消極性作用。

對于蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)而言，HMGB1在其疾病的發(fā)展過程中仍具有重要的作用。SAH后，HMGB1的表達(dá)得到上調(diào)，使神經(jīng)元細(xì)胞增強(qiáng)對HMGB1的敏感性。最近有報道稱，SAH后TLR4和RAGE可快速上升。之前有報道稱，作為HMGB1最重要的受體，TLR4和RAGE分別于SAH后第4小時和第6小時表達(dá)上調(diào)。而IL-1β則在SAH后1 d達(dá)到高峰。而最新研究發(fā)現(xiàn)，在腦損傷后僅僅2 h即可發(fā)現(xiàn)HMGB1的轉(zhuǎn)位[34]。此外，在體內(nèi)試驗中，通過向蛛網(wǎng)膜下腔注射重組HMGB1，所產(chǎn)生的IL-1βmRNA的濃度是之前的兩倍[34]。這說明，HMGB1的轉(zhuǎn)位早于其他細(xì)胞因子含量的增加。神經(jīng)元細(xì)胞釋放的HMGB1可啟動混合性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。因此，由神經(jīng)元細(xì)胞釋放的HMGB1可對神經(jīng)元細(xì)胞周邊神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生影響并上調(diào)炎癥因子的表達(dá)，而這又反過來刺激腦干細(xì)胞釋放更多的HMGB1。這些結(jié)果均提示，HMGB1可能是SAH后炎癥反應(yīng)的早期上游細(xì)胞因子。

本文主要綜述了HMGB1的生物學(xué)功能及其在缺血性腦損傷和創(chuàng)傷性腦損傷炎癥反應(yīng)中的重要作用，為臨床上更好的提高腦損傷的治療效果提供了新的思路和科學(xué)依據(jù)。但對于HMGB1的信號傳導(dǎo)通路和分子調(diào)控機(jī)制仍存在許多未知，尚需進(jìn)一步研究。

[1]Bustin M.Regulation of DNA-dependent activities by the functional motifs of the high-mobility-group chromosomal proteins[J].Mol Cell Biol,1999,19(8):5237-5246.

[2]Wang F,Lu Z,Hawkes M,et al.Fas(CD95)induces rapid, TLR4/IRAK4-dependent release of pro-inflammatory HMGB1 from macrophages[J].Inflamm(Lond),2010,17(7):30.

[3]Thomas JO,Travesr AA.HMG1 and 2,and related 'architectural'DNA-binding proteins[J].Trends Biochem Sci, 2001,26(3):167-174.

[4]Gong W,Zheng Y,Chao F,et al.The anti-inflammatory activity of HMGB1 A box is enhanced when fused with C-terminal acidic tail[J].J Biomed Biotechnol,2010,2010:915234.

[5]Yang H,Antoine DJ,Andersson U,et al.The many faces of HMGB1:molecular structure-functional activity in inflammation,apoptosis,and chemotaxis[J].J Leukoc Biol, 2013,93(6):865-873.

[6]Wang JG,Bondy SC,Zhou L,et al.Protective effect of Tanshinone IIA against infarct size and increased HMGB1, NFκB,GFAP and apoptosis consequent to transient middle cerebral artery occlusion[J].Neurochem Res,2014,39(2): 295-304.

[7]Nakahara T,Tsuruta R,Kaneko T,et al.High-mobility group box 1 protein in CSF of patients with subarachnoid hemorrhage [J].Neurocrit Care,2009,11(3):362-368.

[8]Li M,Sun L,Luo Y,et al.High-mobility group box 1 released from astrocytes promotes the proliferation of cultured neural stem/progenitor cells[J].Int J Mol Med,2014,34(3):705-714.

[9]Wang H,Bloom O,Zhang M,et al.HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice[J].Science,1999,285(5425): 248-251.

[10]Gardella S,Andrei C,Ferrera D,et al.The nuclear protein HMB1 is secreted by monocytes via a non-classical, vesicle-mediated secretory pathway[J].EMBO Rep,2002, 3(10):995-1001.

[11]Lamkanfi M,Sarkar A,Vande WL et al,Inflammasome dependent release of the alarmin HMGB1 in endotoxemia[J].J Immunol,2010,185(7):4385-4392.

[12]Yang S,Xu L,Yang T,Wang F.et al.High-mobility group box-1 and its role in angiogenesis[J].J Leukoc Biol,2014,95 (4):563-574.

[13]Scaffidi P,Misteli T,Bianchi ME.Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation[J].Nature, 2002,418(6894):191-195.

[14]Andersson U,Tracey KJ.HMGB1 is a therapeutic target for sterile inflammation and infection[J].Annu Rev Immunol, 2011,29:139-162.

[15]Pisetsky D.Cell death in the pathogenesis of immune-mediated diseases:the role of HMGB1 and DAMP-PAMP complexes[J]. Swiss Med Wkly,2011,141:w13256.

[16]Harris HE,Andersson U,Pisetsky DS.HMGB1:a multifunctional alarmin driving autoimmune and inflammatory disease[J].Nat Rev Rheumatol,2012,8(4):195-202.

[17]Keyel PA.How is inflammation initiated?Individual influences of IL-1,IL-18 and HMGB1[J].Cytokine,2014,69(1):136-145.

[18]Fucikova J,Kralikova P,FiaIova A,et al.Human tumor cells killed by anthracyclines induce a tumor-specific immune response[J].Cancer Res,2011,71(14):4821-4833.

[19]Rauvala H,Rouhiainen A.Physiological and pathophysiological outcomes of the interactions of HMGB1 with cell surface receptors[J].Biochim Biophys Acta,2010, 1799(1-2):164-170.

[20]Urbonaviciute V,Fumrohr BG,Meister S,et al.Induction of inflammatory and immune responses by HMGBl-nucleosome complexes:implications for the pathogenesis of SLE[J].Exp Med,2008,205(13):3007-3018.

[21]Nortje J,Menon DK.Traumatic brain injury:physiology, mechanisms,and outcome[J].Curr Opin Neurol,2004,17(6): 711-718.

[22]Maas AI,Marmarou A,Murray GD,et al.Prognosis and clinical trial design in traumatic brain injury:the IMPACT study [J].J Neurotrauma,2007,24(2):232-238.．

[23]Wang YC,Lin S,Yang QW.Toll-like receptors in cerebral ischemic inflammatory injury[J].J Neuroinflammation,2011, 8:134.

[24]Vogelgesang A,May VE,Grunwald U,et al.Functional status of peripheral blood T-cells in ischemic stroke patients[J].PLoS One,2010,5(1):e8718.

[25]Okuma Y,Liu K,Wake H,et al.Anti-high mobility group box-1 antibody therapy for traumatic brain injury[J].Ann Neurol,2012,72(3):373-384.

[26]Laird MD,Shields JS,Sukumari-Ramesh S,et al.High mobility group box protein-1 promotes cerebral edema after traumatic brain injury via activation of toll-like receptor 4[J]. Glia,2014,62(1):26-38.

[27]Feigin VL,Lawes CM,Bennett DA,et al.Stroke epidemiology:a review of population-based studies of incidence,prevalence,and case-fatality in the late 20th century[J].Lancet Neurol,2(1):43-53.

[28]Yang QW,Lu FL,Zhou Y,et al.HMBG1 mediates ischemia reperfusion injury by TRIF-adaptor independent Toll-like receptor 4 signaling[J].J Cereb Blood Flow Metab,2011,31 (2):593-605.

[29]Xiong XX,Gu LJ,Shen J,et al.Probenecid protects against transient focal cerebral ischemic injury by inhibiting HMGB1 release and attenuating AQP4 expression in mice[J]. Neurochem Res,2014,39(1):216-224.

[30]Kim SW,Lim CM,Kim JB,et al.Extracellular HMGB1 Released by NMDA Treatment Confers Neuronal Apoptosis via RAGE-p38 MAPK/ERK Signaling Pathway[J].Neurotox Res, 2011,20(2):159-169.

[31]Lee JC,Cho GS,Choi BO,et al.Intracerebral hemorrhage induced brain injury is aggravated in senescence-accelerated prone mice[J].Stroke,2006,37(1):216-222．

[31]董釗,石鑄,王璐,等.高血壓腦出血患者急性期血腫周圍組織的炎癥反應(yīng)特征[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2007,20(4): 249-251.

[33]Lei C,Lin S,Zhang C et al.High-mobility group box1 protein promotes neuroinflammation after intracerebral hemorrhage in rats[J].Neuroscience,2013,228:190-199.

[34]Sun Q,Wu W,Hu YC,et al.Early release of high-mobility group box 1(HMGB1)from neurons in experimental subarachnoid hemorrhage in vivo and in vitro[J]. Neuroinflammation,2014,11:106.

Research progress on high mobility group protein B1 and craniocerebral injury

Sun Kai1, Wang Chong2.
1Department of Neurosurgery,Weifang Medical University,Weifang 261053,Shandong,China;2Department of Neurosurgery,Shandong Jining No.1 People's Hospital,Jining 272011, Shandong,China

Wang Chong,Email:wangch2408@163.com

High mobility group box-1(HMGB1)is a highly conserved nonhistone nuclear protein that contributes to the architecture of chromatin DNA.HMGB1 is actively secreted by inflammatory cells or released by necrotic cells into the extracellular milieu,where it might be involved in the triggering of inflammation.Nowadays,an increasing number of researches discovered that HMGB1 do play an important role in the genesis and development process of traumatic brain injury, ischemic brain injury and hemorrhagic brain injury.This review summarized the overview of HMGB1 and its roles playing in the mechanism of brain injury.

High mobility group box-1;Brain injury;Cerebrovascular disorder; Craniocerebral injury

2015-04-26)

(本文編輯：張麗)

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.03.012

山東省自然科學(xué)基金面上項目(ZR2011HM061)；濟(jì)南市科技局2008科技發(fā)展計劃項目(20087032-3)

261053濰坊，濰坊醫(yī)學(xué)院1；272011濟(jì)寧，山東濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院2

王翀，Email：wangch2408@163.com

孫愷,王翀.高遷移率族蛋白B1與腦損傷研究進(jìn)展[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2015,1(3):173-177.