多巴胺對動(dòng)物沖動(dòng)性的影響*

秦幸娜 李新旺 田 琳 孫金玲

(首都師范大學(xué)心理系, 北京 100037)

1 引言

沖動(dòng)性(impulsivity)是個(gè)體傾向于快速地和不計(jì)后果地對刺激做出反應(yīng)的人格特質(zhì)(Moeller,Barratt, Dougherty, Schmitz, & Swann, 2001)。適當(dāng)水平的沖動(dòng)屬于適應(yīng)性行為, 而過高水平的沖動(dòng)則是許多精神疾病的主要表現(xiàn), 比如注意缺陷障礙(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)、病理性賭博(pathological gambling, PG)以及不同形式的成癮(addiction), 如尼古丁成癮和酒精成癮等(Diergaarde et al., 2012; Perry & Carroll, 2008;Verdejo-Garcia, Lawrence, & Clark, 2008)。此外,學(xué)者們認(rèn)為沖動(dòng)性是一種相對穩(wěn)定的人格特質(zhì)(Ohmura, Tsutsui-Kimura, & Yoshioka, 2012), 具有預(yù)測個(gè)體行為的作用。研究表明, 高沖動(dòng)性可預(yù)測大鼠的各種成癮行為, 如可卡因復(fù)吸(Belin,Mar, Dalley, Robbins, & Everitt, 2008; Economidou,Pelloux, Robbins, Dalley, & Everitt, 2009)、尼古丁自我給藥(Diergaarde et al., 2008)、嗎啡的激活效應(yīng)(張柳, 李新旺, 張文婷, 杜瑞, 2012)等。因此,沖動(dòng)性的研究具有重要的理論意義和實(shí)際意義,一方面, 借助動(dòng)物模型有助于我們找到診斷、治療以及預(yù)防與沖動(dòng)相關(guān)精神疾病的有效方法; 另一方面, 探求沖動(dòng)性的本質(zhì)可以更加深刻地理解人類自身的行為, 對個(gè)體行為進(jìn)行調(diào)節(jié), 進(jìn)而有助于人們提高生活質(zhì)量。

多巴胺(dopamine, DA)是大腦中與獎(jiǎng)賞和強(qiáng)化機(jī)制相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì), 釋放到突觸間隙的DA與D1-D5受體結(jié)合后, 可以調(diào)控個(gè)體的行為。DA失調(diào)與許多精神疾病緊密相關(guān), 比如ADHD、物質(zhì)濫用以及抑郁癥等(Salamone, Correa, Mingote,& Weber, 2005)。在沖動(dòng)性的研究中, 學(xué)者們采用微透析法、腦定位法并結(jié)合多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)范式,發(fā)現(xiàn)前額葉–紋狀體神經(jīng)回路中DA系統(tǒng)在沖動(dòng)性的調(diào)節(jié)中具有重要的作用(Dalley, Everitt, &Robbins, 2011; Dalley, Mar, Economidou, &Robbins, 2008)。然而, DA調(diào)節(jié)沖動(dòng)性的具體機(jī)制尚沒有定論, 不同研究中DA對沖動(dòng)性的影響不一致, 甚至出現(xiàn)互相矛盾的結(jié)果。比如, 外周注射安非他命(amphetamine, 一種精神興奮性藥物,主要作用于DA系統(tǒng), 也部分作用于其他遞質(zhì)系統(tǒng))即可以降低大鼠的沖動(dòng)性水平(Winstanley,Theobald, Dalley, & Robbins, 2005)也可以提高其沖動(dòng)性水平(Harrison, Everitt, & Robbins, 1997)。在臨床上, 也存在這樣的矛盾, 如近年來安非他命和哌甲酯(methylphenidate)等成為治療ADHD中降低沖動(dòng)癥狀的有效藥物, 它們主要藥物作用是促進(jìn)DA釋放, 但是其他有類似作用的藥物如DA激動(dòng)劑或左旋多巴等, 在治療病理性賭博中卻具有提高沖動(dòng)性水平的副作用。

本文分析和總結(jié)了近年來DA對沖動(dòng)性影響的研究, 試圖分析DA在沖動(dòng)性調(diào)節(jié)中發(fā)揮的作用, 主要從以下三個(gè)方面探討了DA對沖動(dòng)性的影響：第一, 沖動(dòng)性具有多維特征, DA對沖動(dòng)的多種亞結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)作用不同; 第二, 前額葉-邊緣系統(tǒng)-紋狀體神經(jīng)回路, 以及該神經(jīng)回路中的其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng), 對沖動(dòng)性都具有一定的調(diào)節(jié)作用, 故DA可能會(huì)通過不同的腦區(qū)同時(shí)與其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)相互作用共同影響沖動(dòng)性; 第三, DA在調(diào)節(jié)沖動(dòng)性的過程中還可能受到多種變量的影響, 如個(gè)體差異、環(huán)境線索等。下面我們將主要從這三個(gè)方面進(jìn)行詳細(xì)的闡述。

2 多巴胺與沖動(dòng)性的亞結(jié)構(gòu)

2.1 沖動(dòng)性的亞結(jié)構(gòu)

學(xué)者們在最初提出沖動(dòng)性的概念時(shí), 認(rèn)為沖動(dòng)性是人格模型的主要成分之一, 具有多維性, 但是沖動(dòng)性具體可以被劃分為幾個(gè)維度卻眾說紛紜。

從行為和認(rèn)知的角度, 沖動(dòng)性可劃分為沖動(dòng)行為(motor impulsivity)和沖動(dòng)決策(choice impulsivity),也被稱為行為沖動(dòng)(motor impulsiviry)和認(rèn)知沖動(dòng)(congnitive impulsivity) (Winstanley, Eagle, &Robbins, 2006)。目前, 這一分類得到了較為普遍的認(rèn)可, 在人類以及動(dòng)物研究中均可以證實(shí)(Baarendse & Vanderschuren, 2012; Winstanley, Eagle,et al., 2006)。此外, 在臨床上, 90%的ADHD患者表現(xiàn)出了沖動(dòng)行為和沖動(dòng)決策兩種沖動(dòng)癥狀, 研究者據(jù)此認(rèn)為在ADHD患者中, 可能存在著動(dòng)機(jī)類型通路(motivational style pathway)、思維和動(dòng)作通路(thought and action pathway)分別對這兩種癥狀進(jìn)行調(diào)節(jié)(Winstanley, Eagle, et al., 2006)。

之后, 研究者提出了沖動(dòng)性的三維(沖動(dòng)行為、沖動(dòng)決策和沖動(dòng)反應(yīng))和四維結(jié)構(gòu)(沖動(dòng)行為、沖動(dòng)決策、沖動(dòng)反應(yīng)和冒險(xiǎn)行為), 但是卻有各自的不足。如Basar等人(2010)認(rèn)為沖動(dòng)性的第三個(gè)維度是沖動(dòng)反應(yīng), 主要表現(xiàn)為沒有收集到足夠的信息就做出反應(yīng)。但是, 沖動(dòng)反應(yīng)卻很難在實(shí)際的行為模型中進(jìn)行檢測, 目前尚沒有相應(yīng)的動(dòng)物模型, 而人類的研究也近停留在問卷調(diào)查層面。此外, Dalley等(2011)從行為學(xué)的角度, 將冒險(xiǎn)行為納入沖動(dòng)性的結(jié)構(gòu)中, 但是, 冒險(xiǎn)行為與沖動(dòng)決策卻并不是兩個(gè)完全獨(dú)立的結(jié)構(gòu), 在動(dòng)物的行為模型中也出現(xiàn)了糅合的現(xiàn)象, 如概率折扣模型(gambling discounting task)可以同時(shí)檢驗(yàn)沖動(dòng)決策和冒險(xiǎn)行為。

2.2 沖動(dòng)行為與沖動(dòng)決策

2.2.1 沖動(dòng)行為與沖動(dòng)決策的定義及實(shí)驗(yàn)范式

Winstanley(2007)認(rèn)為, 行為控制是一種抑制機(jī)制, 主要受到由食物和性等獎(jiǎng)賞物引起的心理驅(qū)力的調(diào)節(jié), 這種抑制機(jī)制可以使快速的條件反射得到短暫的抑制, 使慢速的認(rèn)知參與到行為的調(diào)節(jié)中。沖動(dòng)行為是指由行為控制能力的減弱而不能正常地抑制自己的行為。沖動(dòng)決策是指在面對延遲大額獎(jiǎng)賞和即刻小額獎(jiǎng)賞的選擇時(shí), 隨著延遲大額獎(jiǎng)賞中延遲時(shí)間的不斷增長, 個(gè)體表現(xiàn)出對即刻小額獎(jiǎng)賞的偏愛。沖動(dòng)行為主要受到易啟動(dòng)卻難以得到抑制的心理驅(qū)力的調(diào)控, 沖動(dòng)表現(xiàn)為個(gè)體無法正常抑制獎(jiǎng)賞物誘導(dǎo)的驅(qū)動(dòng)力, 強(qiáng)調(diào)的是個(gè)體在理性認(rèn)知參與之前就已經(jīng)做出了反應(yīng); 與沖動(dòng)行為不同, 沖動(dòng)決策是一種決策行為,個(gè)體在面臨選擇時(shí)需要衡量獎(jiǎng)賞價(jià)值的大小, 然后做出對自己最有利的決策, 而沖動(dòng)選擇強(qiáng)調(diào)的是在評估了延遲時(shí)間和獎(jiǎng)賞后做出的偏愛即刻小額獎(jiǎng)賞的決策, 是過于夸大及時(shí)獎(jiǎng)賞的價(jià)值, 這將導(dǎo)致對自己不利的后果。

在動(dòng)物模型中, 沖動(dòng)行為主要通過5項(xiàng)序列選擇反應(yīng)時(shí)任務(wù)(5 series choice reaction time task,5-CSRTT)進(jìn)行測量(Winstanley, 2007), 實(shí)驗(yàn)范式見圖1A; 沖動(dòng)決策主要通過延遲折扣任務(wù)(delay discounting task, DDT)進(jìn)行測量(Reynolds, Ortengren,Richards, & de Wit, 2006), 實(shí)驗(yàn)范式見圖1B。

2.2.2 沖動(dòng)行為與沖動(dòng)決策的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)

沖動(dòng)行為與沖動(dòng)決策是沖動(dòng)性的兩個(gè)主要表現(xiàn)形式, 具有不同的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ), 從神經(jīng)解剖學(xué)和精神藥理學(xué)上均可區(qū)分。

在神經(jīng)解剖學(xué)上, 沖動(dòng)行為和沖動(dòng)決策涉及不同的神經(jīng)回路。沖動(dòng)行為主要由前額葉–底丘腦和前額葉-紋狀體兩個(gè)神經(jīng)回路調(diào)節(jié), 而沖動(dòng)決策主要受到基底外側(cè)杏仁核–伏隔核–海馬以及眶額皮層-伏隔核兩個(gè)神經(jīng)回路調(diào)節(jié)(Eagle &Baunez, 2010)。此外, 盡管影響沖動(dòng)行為和沖動(dòng)決策的腦區(qū)有一定的重疊性, 如伏隔核(nucleus accumbens, NAc)和眶額皮層(orbitofrontal cortex,OFC)等(Pattij & Vanderschuren, 2008), 但是相同腦區(qū)在調(diào)節(jié)二者時(shí)的確存在著功能分離的現(xiàn)象,如前扣帶回(anterior cingulate cortex, ACC)和前額葉邊緣下區(qū)(infrolimbic cortex, IL)受損可以提高沖動(dòng)行為的水平(Muir, Everitt, & Robbins, 1996), 而對沖動(dòng)決策沒有影響(Cardinal,Pennicott, Sugathapala,Robbins, & Everitt, 2001)。

圖1 A為5項(xiàng)序列選擇反應(yīng)時(shí)任務(wù)示意圖; B為延遲折扣任務(wù)示意圖(Dalley&Roiser, 2012)。黑色方格表示燈亮, 實(shí)線箭頭表示正確的選擇, 虛線箭頭表示錯(cuò)誤的選擇, 灰色箭頭表示沒有反應(yīng)。A中實(shí)驗(yàn)開始后首先有5s的黑暗時(shí)間,之后, 五個(gè)觸鼻孔后的指示燈隨機(jī)亮一盞, 在燈亮前大鼠碰觸觸鼻孔則為過早反應(yīng)(左2), 選擇燈亮的觸鼻孔為正確(左3), 可得到一粒食丸(左1), 選擇未亮燈的觸鼻孔為錯(cuò)誤(左3)、在選擇時(shí)間內(nèi)沒有反應(yīng)則為漏報(bào)(左4), 過早反應(yīng)、得到食丸、錯(cuò)誤和漏報(bào)后將進(jìn)入5 s的黑暗時(shí)間, 之后開始新的試次。B中大鼠在兩個(gè)杠桿中做出選擇, 左側(cè)(細(xì)線箭頭)為即可獲得一粒食丸的小額獎(jiǎng)賞, 右側(cè)(粗線箭頭)為在一定延遲時(shí)間后可獲得四粒食丸的大額獎(jiǎng)賞, 延遲時(shí)間從0秒逐漸增為60秒(左2), 如果大鼠在選擇時(shí)間內(nèi)沒有反應(yīng)則為漏報(bào)(左3), 獲得食丸或者漏報(bào)后開始新的試次(左1)。在5-CSRTT中, 過早反應(yīng)次數(shù)越多, 沖動(dòng)性水平越高; 在DDT中, 大鼠選擇即刻小額獎(jiǎng)賞的比例越大, 沖動(dòng)性的水平越高。

在精神藥理學(xué)上, 同一種藥物對的沖動(dòng)行為和沖動(dòng)決策可能有不同的影響, 如阿托莫西汀慢性給藥經(jīng)過長期的戒斷后, 對大鼠的5-CSRTT中的過早反應(yīng)沒有影響, 卻增加了DDT中對延遲大額獎(jiǎng)賞的偏愛, 即對沖動(dòng)行為沒有影響卻可以降低沖動(dòng)決策的水平(Sun, Cocker, Zeeb, &Winstanley, 2012); 5-HT2A/2C受體拮抗劑酮色林(ketanserin)可以降低5-CSRTT中沖動(dòng)行為的水平卻對DDT中的沖動(dòng)決策沒有影響, 而5-HT2C/B受體拮抗劑SER-082則提高DDT中選擇大額的概率而對5-CSRTT中的過早反應(yīng)次數(shù)沒有影響(Talpos,Wilkinson, & Robbins, 2006)。

2.3 多巴胺對沖動(dòng)行為與沖動(dòng)決策的影響

DA水平的高低對沖動(dòng)決策和沖動(dòng)行為的影響不盡相同。當(dāng)DA水平降低時(shí), 沖動(dòng)行為和沖動(dòng)決策的水平均提高(Denk et al., 2005; Van Gaalen,Van Koten, Schoffelmeer, & Vanderschuren, 2006);但是也有研究發(fā)現(xiàn), 外周注射D1拮抗劑SCH 23390提高大鼠在DDT中沖動(dòng)選擇的概率(van Gaalen, Brueggeman, Bronius, Schoffelmeer, &Vanderschuren, 2006), 卻降低了大鼠在5-CSRTT中過早反應(yīng)的次數(shù)(van Gaalen, Van Koten, et al.,2006)。然而, 當(dāng)DA水平提高時(shí), 可降低沖動(dòng)選擇的水平卻提高沖動(dòng)行為的水平, 如外周注射安非他命可以降低大鼠在DDT中沖動(dòng)選擇的概率(Baarendse & Vanderschuren, 2012), 卻可以提高大鼠在5-CSRTT中過早反應(yīng)的次數(shù)(Murphy,Robinson, Theobald, Dalley, & Robbins,2008;Paterson, Ricciardi, Wetzler, & Hanani, 2011); 與安非他命的作用相似, 外周注射DA重?cái)z取抑制劑GBR12909可以提高沖動(dòng)行為水平而降低沖動(dòng)決策水平(Baarendse & Vanderschuren, 2012)。

沖動(dòng)性主要受DA中D1和D2受體的影響, 且不同受體在沖動(dòng)決策和沖動(dòng)行為中發(fā)揮的作用不同。在沖動(dòng)決策的研究中, Loos等人(2010)在沖動(dòng)性基因表達(dá)的研究中發(fā)現(xiàn), 沖動(dòng)決策主要與內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex, mPFC)中D1/5受體有關(guān), 且定位注射SCH 23390可以提高大鼠沖動(dòng)選擇的概率, 并認(rèn)為D1樣受體的激活可以增強(qiáng)mPFC中神經(jīng)元表征延遲時(shí)間的活動(dòng)能力(Seamans & Yang, 2004), 因而當(dāng)D1樣受體激活后, 大鼠對延遲時(shí)間的耐受性增加。在沖動(dòng)行為的研究中, 有研究者認(rèn)為沖動(dòng)行為與D1和D2受體均有關(guān), 如安非他命引起的較多的過早反應(yīng)次數(shù)可以由D1和D2的拮抗劑的作用而減少(Van Gaalen,Unger, Jongen-Rêlo, Schoemaker, & Gross,2009; Zeeb, Wong, & Winstanley, 2013); 而Winstanley等人(2010)的研究卻發(fā)現(xiàn), 沖動(dòng)行為可以由D1受體激動(dòng)劑調(diào)節(jié)卻與D2無關(guān), D2受體激動(dòng)劑可以引起5-CSRTT中準(zhǔn)確度降低、漏報(bào)率提高以及降低實(shí)驗(yàn)完成的數(shù)量等多種不良的反應(yīng),故認(rèn)為 D1受體可以阻止行為過程中的注意分散(Robbins, 2005), 進(jìn)而可以調(diào)節(jié)行為的抑制能力,而D2受體則對比較基礎(chǔ)的認(rèn)知能力具有調(diào)節(jié)作用。

3 多巴胺作用的腦區(qū)及其與其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的交互作用對沖動(dòng)性的影響

沖動(dòng)性的神經(jīng)基礎(chǔ)涉及了前額葉皮層(prefrontal cortex, PFC)、邊緣系統(tǒng)(limbic system)以及紋狀體(ventral striatum)等多個(gè)腦區(qū), 學(xué)者們認(rèn)為沖動(dòng)性可能與前額葉–邊緣系統(tǒng)–紋狀體神經(jīng)回路中DA、5-羥色胺(serotonin, 5-HT)和去甲腎上腺素(noradrenaline, NE)等神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的功能發(fā)生紊亂相關(guān)(Dalley et al., 2011; Dalley et al.,2008)。因此, DA在調(diào)節(jié)沖動(dòng)性時(shí)還可能會(huì)受到這些神經(jīng)機(jī)制的影響。

3.1 多巴胺對沖動(dòng)性的影響與不同腦區(qū)的關(guān)系

3.1.1 前額葉皮層中多巴胺對沖動(dòng)性的影響

在沖動(dòng)性的相關(guān)研究中, PFC是學(xué)者們研究較為廣泛的腦區(qū)。它在功能和結(jié)構(gòu)上可以劃分為多個(gè)不同的區(qū)域, PFC在接收和整合感知覺皮層的信息后, 傳出至紋狀體等部位形成不同的神經(jīng)回路, 進(jìn)而可以對計(jì)劃能力以及沖突環(huán)境中的決策等進(jìn)行調(diào)節(jié)。

PFC的不同區(qū)域?qū)_動(dòng)行為和沖動(dòng)決策具有調(diào)節(jié)作用, PFC受損時(shí)會(huì)在一定程度中提高沖動(dòng)性的水平。研究發(fā)現(xiàn), OFC損傷可以提高DDT中大鼠選擇即刻小額獎(jiǎng)賞的概率(Kheramin et al.,2004), 增加5-CSRTT中的持續(xù)反應(yīng)(與強(qiáng)迫性的自我控制能力降低有關(guān)); ACC、mPFC損傷時(shí)卻可以增加5-CSRTT中過早反應(yīng)的次數(shù), 提高沖動(dòng)行為水平(Chudasama et al., 2003; Pezze, Dalley, &Robbins, 2009)。

研究者認(rèn)為較高的沖動(dòng)行為水平與OFC中DA的激活有關(guān)。微透析法的研究發(fā)現(xiàn), 在5-CSRTT中, 大鼠過早反應(yīng)次數(shù)過多時(shí)OFC內(nèi)DA的含量升高(Winstanley et al., 2010)。這一結(jié)論也可以在OFC定位注射DA類藥物的研究中得到驗(yàn)證, Winstanley等人(2010)根據(jù)5-CSRTT中過早反應(yīng)次數(shù)的多少, 將大鼠分為高、低沖動(dòng)組, 發(fā)現(xiàn)OFC定位注射SCH 23390可以降低高沖動(dòng)大鼠的過早反應(yīng)次數(shù)。同時(shí), mPFC受損可以誘發(fā)大鼠在5-CSRTT中出現(xiàn)較多的過早反應(yīng), 而這種作用可以受到由NAc定位注射D2/3受體拮抗劑sulpirole的影響而減弱(Pezze et al., 2009)。

然而, PFC中DA調(diào)節(jié)沖動(dòng)決策的作用卻比較復(fù)雜。研究發(fā)現(xiàn), 大鼠在DDT選擇即刻小額獎(jiǎng)賞時(shí), OFC以及mPFC中DA的含量出現(xiàn)升高的現(xiàn)象(Winstanley, Theobald, Dalley, Cardinal, &Robbins, 2006), 而mPFC中定位注射D2受體拮抗劑雷氯比利(raclopride)時(shí), 大鼠在DDT中選擇即刻小額獎(jiǎng)賞的概率增加, 沖動(dòng)決策的水平提高(Pardey, Kumar, Goodchild, & Cornish, 2013; Loos et al., 2010)。此外, Loos等人(2010)也發(fā)現(xiàn)mPFC中定位注射DA激動(dòng)劑SKF 38393和拮抗劑SCH 23390時(shí), 均可以使大鼠在DDT中沖動(dòng)決策的水平提高。Ohmura等人(2012)在試圖解釋這種不一致時(shí), 結(jié)合Tsutsui-Kimura等人(2009)的研究提出這樣的假設(shè), 當(dāng)DA含量低于或接近基線水平的3倍時(shí), 個(gè)體在決策中的沖動(dòng)性水平得到抑制; 而當(dāng)DA含量繼續(xù)增加(高于基線水平3倍)時(shí), PFC的功能可能會(huì)出現(xiàn)紊亂, 此時(shí)個(gè)體在決策中的沖動(dòng)性水平將會(huì)提高。

3.1.2 伏隔核中多巴胺對沖動(dòng)性的影響

NAc中的DA主要參與了自然刺激物如食物、水、性以及濫用性藥物等誘導(dǎo)的獎(jiǎng)賞效應(yīng)和動(dòng)機(jī)水平的調(diào)節(jié), 因而在沖動(dòng)性的調(diào)節(jié)中具有重要作用。Dalley等人(2007)根據(jù)在5-CSRTT中過早反應(yīng)次數(shù)的多少, 將大鼠分為高、低沖動(dòng)組, 同時(shí)采用正電子放射斷層掃描技術(shù)發(fā)現(xiàn), 高沖動(dòng)大鼠NAc中D2/3受體的活性降低; 此外, NAc定位注射D1受體拮抗劑SCH 23390則可以降低大鼠在5-CSRTT中的過早反應(yīng)次數(shù), 降低沖動(dòng)行為的水平(Pattij et al., 2007), 而定位注射D1受體激動(dòng)劑SKF 38393則可以提高大鼠在5-CSRTT中的過早反應(yīng)次數(shù), 提高沖動(dòng)行為的水平(Pezze, Dalley, &Robbins, 2007)。

NAc由核部(NAcC)和殼部(NAcS)組成, 二者接收不同腦區(qū)的神經(jīng)信息, 其神經(jīng)聯(lián)系的模式和功能均不相同, 因而在沖動(dòng)性中發(fā)揮著不同的作用。研究表明, NAcC受損增加5-CSRTT中過早反應(yīng)的次數(shù), 提高沖動(dòng)行為水平(Christakou, Robbins,& Everitt, 2004), 且增加DDT中選擇即刻小額獎(jiǎng)賞的概率, 提高沖動(dòng)決策的水平(Cardinal et al.,2001); 而NAcS受損則對沖動(dòng)行為(Murphy et al.,2008)以及沖動(dòng)決策(Pothuizen, Jongen-Relo,Feldon, & Yee, 2005)無顯著影響。

在DA的影響下, NAcC和NAcS對沖動(dòng)行為的調(diào)節(jié)具有拮抗作用。Besson等人(2010)根據(jù)在5-CSRTT中過早反應(yīng)次數(shù)的多少, 將大鼠分為高、低沖動(dòng)組, 之后在NAcC中定位注射D2/3受體拮抗劑nafadotride發(fā)現(xiàn), 高沖動(dòng)大鼠在5-CSRTT中的過早反應(yīng)次數(shù)減少, 沖動(dòng)行為的水平降低, 而在NAcS定位注射此藥物則可以提高其作用; 安非他命增加大鼠在5-CSRTT中的過早反應(yīng)次數(shù), 提高沖動(dòng)行為, NAcC受損強(qiáng)化了這種作用, 而NAcS損傷則弱化其作用(Murphy et al.,2008), 在NAcC中定位注射D2/3受體阻斷劑依替必利(eticlopride)可以反轉(zhuǎn)安非他命引起的較多過早反應(yīng)的作用, 而在NAcS中則不具有這種作用(Pattij et al., 2007)。Moreno等人(2013)認(rèn)為NAcC和NAcS的功能分離可能與兩者的相互拮抗作用有關(guān), 即在對沖動(dòng)行為的調(diào)節(jié)中, NAcC具有抑制(inhibition)沖動(dòng)的作用而NAcS則具有去抑制(disinhibition)的作用, 其中NAcS主要通過NAcC的中間多棘神經(jīng)元的抑制作用而形成的去抑制作用。因此, 我們認(rèn)為, 當(dāng)NAcC中DA水平升高時(shí)可提高沖動(dòng)行為水平, 當(dāng)DA水平降低時(shí)則會(huì)降低沖動(dòng)行為的水平, 而NAcS與NAcC具有相互拮抗的作用。

NAc中DA對沖動(dòng)決策影響的研究相對較少,到目前為止, 文獻(xiàn)檢索中僅發(fā)現(xiàn)一篇相關(guān)研究,Winstanley等人(2005)發(fā)現(xiàn), NAc定位注射6-羥多巴胺后DA的含量高于正常水平的70%-75%, 但是卻對DDT中大鼠選擇大額獎(jiǎng)賞的概率沒有影響。但是, 鑒于之后沒有此相關(guān)研究的出現(xiàn), NAc中DA對是否對沖動(dòng)決策沒有影響作用尚不足以給予定論。

3.2 多巴胺與其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)交互作用對沖動(dòng)性的影響

3.2.1 多巴胺與5-羥色胺系統(tǒng)

在沖動(dòng)性的相關(guān)研究中, 5-HT系統(tǒng)是第一個(gè)引起人們關(guān)注的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。整體而言, 當(dāng)5-HT的水平升高時(shí)沖動(dòng)性水平提高, 當(dāng)5-HT的水平降低時(shí)則沖動(dòng)性水平降低。如外周注射5-HT2A/2C受體激動(dòng)劑DOI可以導(dǎo)致大鼠在5-CSRTT中過早反應(yīng)的次數(shù)增多, 提高沖動(dòng)行為水平(Koskinen et al., 2000); 外周注射5-HT重?cái)z取抑制劑西酞普蘭(citalopram)可以同時(shí)降低大鼠在5-CSRTT中的過早反應(yīng)次數(shù)和DDT中選擇大額獎(jiǎng)賞的概率, 即降低沖動(dòng)行為水平和沖動(dòng)決策水平(Baarendse & Vanderschuren, 2012)。

DA系統(tǒng)與5-HT系統(tǒng)對沖動(dòng)性的調(diào)節(jié)既相互獨(dú)立又相互聯(lián)系。二者的獨(dú)立性主要表現(xiàn)為, 腦內(nèi)DA系統(tǒng)和5-HT系統(tǒng)作為獨(dú)立的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)均參與了沖動(dòng)性的調(diào)節(jié)。在DDT中, 大鼠選擇即刻小額獎(jiǎng)賞時(shí)OFC中DA水平的升高, 而在mPFC中5-HT的含量也出現(xiàn)了升高的現(xiàn)象(Winstanley,Theobald, et al., 2006)。二者的相互作用表現(xiàn)為兩個(gè)方面, 第一, 當(dāng)外周注射5-HT2A/2C受體激動(dòng)劑DOI時(shí), 可以增加大鼠在5-CSRTT中過早反應(yīng)的次數(shù), 而當(dāng)DOI與DA拮抗劑(多種藥物)聯(lián)合給藥時(shí), 則可以反轉(zhuǎn)DOI提高沖動(dòng)行為的作用(Koskinen & Sirvio, 2001); 第二, 外周注射安非他命可以提高大鼠在DDT中選擇大額獎(jiǎng)賞的概率, 而當(dāng)安非他命與5-HT1A拮抗劑WAY 100635聯(lián)合給藥時(shí)卻可增強(qiáng)此作用(Winstanley et al.,2005), 而這種作用卻會(huì)因?yàn)?-HT系統(tǒng)的損傷而減弱, 盡管5-HT系統(tǒng)受損對沖動(dòng)決策沒有影響(Winstanley, Dalley, Theobald, & Robbins, 2003);外周注射安非他命可以增加大鼠在5-CSRTT中過早反應(yīng)的次數(shù), 當(dāng)5-HT整體的水平降低時(shí), 則可以減弱這種作用(Harrison et al., 1997)。

3.2.2 多巴胺與去甲腎上腺素系統(tǒng)

近來的研究發(fā)現(xiàn), NE在沖動(dòng)性的調(diào)節(jié)中也具有重要作用。研究表明, 腦內(nèi)NE含量降低則持續(xù)注意能力降低, 沖動(dòng)性水平提高(Milstein, Lehmann,Theobald, Dalley, & Robbins, 2007); 外周注射低劑量的NE重?cái)z取抑制劑阿托莫西汀可以減少5-CSRTT中的過早反應(yīng)次數(shù), 降低DDT中沖動(dòng)選擇的概率(Robinson et al., 2008; Blondeau & Dellu-Hagedorn, 2007); 外周注射NE重?cái)z取抑制劑脫甲丙咪嗪(desipramine)可以減少5-CSRTT中的過早反應(yīng)次數(shù), 而對DDT中大鼠選擇大額獎(jiǎng)賞的概率沒有影響(Van Gaalen, Brueggeman, et al., 2006;Van Gaalen, Van Koten, et al., 2006)。

Gamo, Wang和Arnsten (2010)在猴子的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn), 阿托莫西汀增強(qiáng)PFC認(rèn)知功能, 而這種作用可以由SCH23390的影響而減弱, 進(jìn)而認(rèn)為DA與NE系統(tǒng)在PFC中存在著一定的交互作用。此外, Economidou, Theobald, Robbins, Everitt和Dalley (2012)研究發(fā)現(xiàn), 在NAcS定位注射阿托莫西汀降低大鼠在5-CSRTT中的過早反應(yīng)次數(shù), 降低沖動(dòng)行為的水平, 而在NAcC定位注射DA/NE的重?cái)z取抑制劑哌甲酯則可提高其沖動(dòng)行為水平,因而認(rèn)為, 沖動(dòng)行為可能會(huì)受NAcC和NAcS中DA和NE系統(tǒng)的調(diào)節(jié), 且兩個(gè)系統(tǒng)之間具有相反的作用。但是DA和NE系統(tǒng)的相反作用是否與NAc兩個(gè)亞結(jié)構(gòu)的拮抗作用有關(guān)目前尚不清楚。

3.2.3 多巴胺與膽堿能系統(tǒng)

乙酰膽堿(acetylcholine, Ach)是人們最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì), Ach受體在中樞和外周分布十分廣泛, 可分為兩大類：煙堿型受體(nicotinic receptor,N受體)、毒蕈堿型受體(muscarinic receptor, M受體), 二者在對沖動(dòng)決策和沖動(dòng)行為的調(diào)節(jié)中有著重要作用。

在沖動(dòng)決策的研究中發(fā)現(xiàn), 外周急性注射N受體激動(dòng)劑尼古丁和M受體拮抗劑東莨菪堿能顯著提高大鼠在DDT中選擇小額獎(jiǎng)賞的概率, 提高沖動(dòng)決策水平, 而注射N受體拮抗劑和M受體激動(dòng)劑對大鼠的沖動(dòng)決策水平?jīng)]有顯著影響(Kolokotroni, Rodgers, & Harrison, 2011; Mendez,Gilbert, Bizon, & Setlow, 2012)。在沖動(dòng)行為的研究中發(fā)現(xiàn), 外周急性注射N受體激動(dòng)劑尼古丁可以增加大鼠在5-CSRTT中的過早反應(yīng)次數(shù), 提高沖動(dòng)行為的水平(Day et al., 2007; Semenova,Stolerman, & Markou, 2007)。

Ohmura等人(2012)認(rèn)為N受體可以通過兩條通路影響沖動(dòng)決策, 一方面煙堿直接作用于mPFC中的N受體亞型α4β2, 使個(gè)體的沖動(dòng)決策水平升高; 另一方面, 煙堿同時(shí)作用于腹側(cè)被蓋區(qū)DA能神經(jīng)元上的α4β2, 促使DA的分泌進(jìn)而影響沖動(dòng)決策。此外, 田琳等人根據(jù)大鼠選擇大額獎(jiǎng)賞概率的大小將動(dòng)物分為低沖動(dòng)和高沖動(dòng)大鼠, 采用氧化震顫素和SCH 23390聯(lián)合給藥方式,發(fā)現(xiàn)SCH 23390可以抑制氧化震顫素降低高沖動(dòng)大鼠選擇小額獎(jiǎng)賞概率的作用, 且可以增強(qiáng)其提高低沖動(dòng)大鼠選擇大額獎(jiǎng)賞概率的作用(待發(fā)表)。這一結(jié)果證明了DA與膽堿系統(tǒng)交互影響個(gè)體的沖動(dòng)決策水平。

4 多巴胺對沖動(dòng)性的影響與個(gè)體差異、種系、性別、環(huán)境線索等因素的關(guān)系

4.1 多巴胺對沖動(dòng)性的影響與個(gè)體差異的關(guān)系

動(dòng)物可以習(xí)得DDT和5-CSRTT任務(wù), 沖動(dòng)大鼠的行為會(huì)保持穩(wěn)定, 且在反應(yīng)時(shí)等其他指標(biāo)中與非沖動(dòng)大鼠無顯著差異, 故研究者認(rèn)為這部分個(gè)體具有先天沖動(dòng)性(Dalley et al., 2008)。在DDT中, 不同個(gè)體對延遲大額獎(jiǎng)賞和即刻小額獎(jiǎng)賞的偏愛具有很大的差異性, 部分大鼠先天就偏愛即刻小額獎(jiǎng)賞, 在5-CSRTT中, 沖動(dòng)行為水平高的個(gè)體約占整體的10%, 且相對穩(wěn)定。高沖動(dòng)性與NAc以及PFC中的DA有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn), 高沖動(dòng)大鼠NAc中D2/3受體的有效性降低(Dalley et al.,2007), NAcC中DA釋放量減少(Diergaarde et al.,2008), 而OFC內(nèi)DA含量升高(Winstanley et al.,2010)。

DA在對沖動(dòng)性的調(diào)節(jié)中可能會(huì)受到DA基線水平的影響。中腦–邊緣的DA系統(tǒng)參與了新穎刺激、成癮藥物等誘發(fā)的獎(jiǎng)賞效應(yīng), 對個(gè)體的動(dòng)機(jī)、記憶以及自我控制能力的影響通常呈現(xiàn)一種倒“U”型曲線, 即DA含量過高或者過低均會(huì)影響個(gè)體的認(rèn)知活動(dòng)(Floresco & Phillips, 2001)。Dalley和Roiser (2012)認(rèn)為在對沖動(dòng)性的調(diào)節(jié)中存在DA的倒“U”型曲線效應(yīng)。在5-CSRTT中, 研究者根據(jù)大鼠過早反應(yīng)的次數(shù)將動(dòng)物分為高沖動(dòng)大鼠和低沖動(dòng)大鼠, 發(fā)現(xiàn)DA重?cái)z取抑制劑GBR12909可以提高高沖動(dòng)大鼠的沖動(dòng)行為水平,且降低低沖動(dòng)大鼠的沖動(dòng)行為水平(Fernando et al., 2012)。

4.2 多巴胺對沖動(dòng)性的影響與種系、年齡和性別的關(guān)系

不同種系大鼠的神經(jīng)基礎(chǔ)和行為表現(xiàn)存在著一定的差異, 研究表明, Wistar和Lister Hooded大鼠在5-CSRTT中的正確率要好于SD大鼠(Semenova et al., 2007); LEWS比F344大鼠在DDT中更偏愛即刻小額獎(jiǎng)賞(Garcia-Lecumberri et al., 2011)。DA與不同的種系交互作用共同影響沖動(dòng)性, 比如, 安非他命可以增加LEWS大鼠的沖動(dòng)選擇概率而對F344沒有影響(Huskinson,Krebs,& Anderson, 2012)。

年齡和性別在沖動(dòng)性的研究中也是重要的因素。在人類的DDT研究中, 年齡越小其折扣率會(huì)越高, 即沖動(dòng)決策水平越高(Scheres et al., 2006);在動(dòng)物的研究中, 青齡鼠比成年鼠在DDT中更加偏愛即刻小額獎(jiǎng)賞, 決策中的沖動(dòng)性水平更高(Adriani & Laviola, 2003; Doremus-Fitzwater, Barreto,& Spear, 2012), 在5-CSRTT中的過早反應(yīng)次數(shù)更多, 沖動(dòng)行為水平更高(Burton & Fletcher, 2012)。此外, 成年鼠中雌性對DA的敏感性要高于雄性,如在安非他命誘導(dǎo)的沖動(dòng)性中, 雌性大鼠在5-CSRTT中的過早反應(yīng)次數(shù)要多于雄性(Burton &Fletcher, 2012), 同時(shí), 性別常與年齡一起交互影響沖動(dòng)性, 且不同年齡和性別會(huì)對不同藥物的敏感性也會(huì)有差異(Burton & Fletcher, 2012; Collins& Izenwasser, 2004)。

4.3 多巴胺對沖動(dòng)性影響與環(huán)境線索的關(guān)系

沖動(dòng)性不僅具有個(gè)體差異性且容易受到環(huán)境線索的影響。信號或者環(huán)境線索在動(dòng)物的任務(wù)訓(xùn)練中具有重要的作用, 在DDT中, 如果在延遲時(shí)間之前呈現(xiàn)信號(燈亮), 可以形成非條件反射,易化大鼠的學(xué)習(xí), 進(jìn)而可以影響到大鼠的選擇行為。研究發(fā)現(xiàn), OFC對沖動(dòng)決策的影響會(huì)受到環(huán)境線索以及沖動(dòng)性先天水平等因素的調(diào)節(jié), OFC損傷則提高有環(huán)境線索的低沖動(dòng)大鼠的沖動(dòng)性水平, 而降低無環(huán)境線索組的高沖動(dòng)大鼠的沖動(dòng)性水平(Zeeb, Floresco, & Winstanley, 2010)。此外,DA在沖動(dòng)性中的作用也會(huì)受到環(huán)境線索的影響,如安非他命在有信號的條件下降低了沖動(dòng)選擇概率, 而在沒有信號的條件下增加了沖動(dòng)選擇的概率(Cardinal, Robbins, & Everitt, 2000)。

5 小結(jié)與展望

DA在沖動(dòng)性中的作用已得到了廣泛而深入的研究, 全面認(rèn)識和理解其作用機(jī)制, 對我們在臨床上診斷和治療與沖動(dòng)性相關(guān)精神障礙十分有幫助。通過分析近年來DA與沖動(dòng)性關(guān)系的研究,我們發(fā)現(xiàn)在調(diào)節(jié)沖動(dòng)性的過程中, DA的作用機(jī)制十分復(fù)雜, 并且與多種因素相互作用共同發(fā)揮影響。DA可能會(huì)通過OFC、NAc等不同的腦區(qū)對沖動(dòng)性的兩個(gè)亞結(jié)構(gòu)——沖動(dòng)行為和沖動(dòng)決策進(jìn)行調(diào)節(jié), 且可能會(huì)與腦內(nèi)5-HT、NE等神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生交互作用, 還可能會(huì)受到個(gè)體差異和環(huán)境因素影響。但是, 現(xiàn)階段的研究仍然不成熟, 對于DA作用的腦區(qū)、個(gè)體差異性以及環(huán)境線索等這些相關(guān)因素也只是做出了初步的探討, 許多問題仍未解決。

第一, 雖然學(xué)者們已經(jīng)認(rèn)同了沖動(dòng)性的多維結(jié)構(gòu), 但是沖動(dòng)性可以被劃分為幾個(gè)維度卻眾說紛紜, 二維結(jié)構(gòu)、三維結(jié)構(gòu)和四維結(jié)構(gòu)的相繼提出, 不僅證實(shí)了沖動(dòng)性結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性, 也增加了沖動(dòng)性研究難度。在沖動(dòng)性的概念無法統(tǒng)一的情況下, DA在沖動(dòng)性中發(fā)揮的作用也將無法明確。

第二, 研究者們普遍認(rèn)為DA水平可以影響個(gè)體的沖動(dòng)性水平, 如DA調(diào)節(jié)沖動(dòng)性過程中存在倒“U”型曲線效應(yīng)(Dalley& Roiser, 2012), 但是DA與沖動(dòng)性水平之間具體的對應(yīng)關(guān)系卻未知。此外, DA有五種不同的受體亞型, 這五種受體亞型的激動(dòng)劑和拮抗劑在調(diào)節(jié)沖動(dòng)決策和沖動(dòng)行為中的作用不同, 不同藥物的作用位點(diǎn)和作用機(jī)制不同, 且許多藥物對D2受體和D3受體的親和性比較相似, 很難將其單獨(dú)進(jìn)行區(qū)分研究, 這就使得這方面的研究更加復(fù)雜。

第三, 近年來的研究發(fā)現(xiàn), 影響沖動(dòng)性的神經(jīng)遞質(zhì)除了DA、5-HT和NE之外, 還有內(nèi)源性大麻和谷氨酸等(Pattij & Vanderschuren, 2008), 這些神經(jīng)遞質(zhì)不僅可以單獨(dú)影響沖動(dòng)性, 而且, 不同的神經(jīng)遞質(zhì)之間也可能存在一些交互作用。同時(shí), 當(dāng)DA神經(jīng)信息投射到不同的腦區(qū)時(shí), 對沖動(dòng)性的作用也是不一樣的, 這也構(gòu)成了沖動(dòng)性不同亞結(jié)構(gòu)的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)。此外, 個(gè)體差異性、環(huán)境線索以及沖動(dòng)性基因表達(dá)的基礎(chǔ)等也是不能忽略的問題(Simon, Gregory, Wood, & Moghaddam,2013)。因此, 我們認(rèn)為在研究DA在沖動(dòng)性調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制時(shí), 需要考慮各個(gè)因素而不能將DA單獨(dú)的隔離出來討論, 也只有全面的了解DA在沖動(dòng)性中作用, 才能為臨床上提供更為準(zhǔn)確的理論和實(shí)驗(yàn)上的參考。

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