康柏西普聯(lián)合577nm微脈沖激光治療糖尿病性黃斑水腫臨床觀察

丁國(guó)鵬,丁國(guó)龍,雷 姝,單武強(qiáng),謝桂軍,丁曉琚

康柏西普聯(lián)合577nm微脈沖激光治療糖尿病性黃斑水腫臨床觀察

丁國(guó)鵬1,丁國(guó)龍2,雷 姝3,單武強(qiáng)1,謝桂軍1,丁曉琚1

目的:探討玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合577nm微脈沖激光治療糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema, DME)的臨床療效。

康柏西普;微脈沖激光;黃斑中心厚度;最佳矯正視力

引用:丁國(guó)鵬,丁國(guó)龍,雷姝,等.康柏西普聯(lián)合577nm微脈沖激光治療糖尿病性黃斑水腫臨床觀察.國(guó)際眼科雜志2015;15 (11):1942-1944

0 引言

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)是糖尿病患者視力受損的主要原因之一[1],眼底激光治療一直被認(rèn)為是治療DME的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,577nm微脈沖激光不僅具有傳統(tǒng)激光所產(chǎn)生的減輕黃斑水腫的作用,而且其對(duì)正常組織較小的損傷,使其越來(lái)越多地應(yīng)用于黃斑疾病的治療中[2-3]。康柏西普(Conbercept)是我國(guó)最新自主研發(fā)的一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受體與IgG-Fc融合蛋白,它通過(guò)阻斷由VEGF介導(dǎo)的信號(hào)傳遞,抑制病變新生血管的生長(zhǎng),從而治療多種眼底新生血管性疾病[4]。本研究將玻璃體腔內(nèi)康柏西普注射與577nm微脈沖激光聯(lián)合,觀察其對(duì)DME的治療效果,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象回歸性研究。選取2014-06/12在寶雞市眼科醫(yī)院就診,經(jīng)眼底檢查、熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA)及光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)檢查確診的DME患者64例64眼。所有患者在進(jìn)行治療前均報(bào)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)備案并批準(zhǔn),所有患者對(duì)自己所要接受的治療及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥明確知情。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)2型糖尿病患者;(2)單眼發(fā)病;(3)OCT檢查顯示黃斑中心厚度(central macular thickness,CMT)增厚,黃斑水腫,但無(wú)增生組織或瘢痕;(4)最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)在0.1～0.4;(5)未進(jìn)行過(guò)任何眼底治療; (6)無(wú)視網(wǎng)膜靜脈阻塞、青光眼等病史;(7)全身情況良好。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)FFA顯示有明顯黃斑區(qū)毛細(xì)血管無(wú)灌注的患者;(2)屈光介質(zhì)混濁影響眼底觀察和治療者; (3)接受過(guò)眼底激光、球內(nèi)注射或其他眼科手術(shù);(4)有其他引起黃斑水腫的疾病;(5)有嚴(yán)重全身疾病的患者。按照對(duì)患者所采取的治療方案不同,將入選病例分為試驗(yàn)組和對(duì)照組,各32例32眼。試驗(yàn)組:男20例,女12例;年齡22～74(平均54.50±12.46)歲;BCVA為0.1～0.4(平均0.20±0.09);CMT為346～586(平均452.03± 86.23)μm,本組患者給予玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合577nm微脈沖激光治療。對(duì)照組:男18例,女14例,年齡25～68(平均52.75±13.95)歲;BCVA為0.1～0.4(平均0.23±0.08);CMT為346～563(平均453.80±101.08) μm,本組患者僅給予577nm微脈沖激光治療。兩組患者性別(χ2=0.259,P=0.611)、年齡(t=0.798,P=0.428)、 BCVA(t=1.500,P=0.139)、CMT(t=0.075,P=0.940)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法

1.2.1.577nm微脈沖激光光凝兩組患者均先應(yīng)用法國(guó)光太(Supra 577 Y)黃色激光進(jìn)行治療。參數(shù)設(shè)置為工作“ON”時(shí)間0.17ms,間隔“OFF”時(shí)間1ms,工作負(fù)載率為15%。光斑直徑100μm,首先在黃斑外進(jìn)行閾能量測(cè)定,在15%負(fù)載率下采用三倍曝光時(shí)間和雙倍激光功率,在黃斑中心凹1PD直徑范圍以外光凝,避開(kāi)黃斑視乳頭束。所有患者的操作均由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師完成。所有患者均只做一次激光光凝治療,隨診6mo,采集相關(guān)觀察指標(biāo)后根據(jù)病情需要決定是否需要繼續(xù)激光治療。

1.2.2 玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普 試驗(yàn)組在激光光凝后當(dāng)日,第1次給予玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療?；颊呷⊙雠P位,鹽酸丙美卡因表面麻醉,復(fù)方托吡卡胺散瞳,常規(guī)消毒鋪巾,貼膜,開(kāi)瞼器開(kāi)瞼,妥布霉素稀釋液沖洗結(jié)膜囊。于距角膜緣后4.0mm進(jìn)針,向玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普眼用注射液0.05mL。退針后用棉簽壓迫針眼片刻,眼包包眼。30d后行第2次注射,60d后行第3次眼內(nèi)注射。每例患者玻璃體腔總共注射3次,僅第1次注射前聯(lián)合激光光凝治療。3次玻璃體腔內(nèi)藥物的注射方法和注射計(jì)量均不變。隨診6mo,采集相關(guān)觀察指標(biāo)后根據(jù)病情需要決定是否需要繼續(xù)眼內(nèi)治療。

1.2.3 數(shù)據(jù)收集測(cè)量并記錄試驗(yàn)組在第1次玻璃體腔注射前,第2次玻璃體腔注射前(30d時(shí))、第3次玻璃體腔注射前(60d時(shí))及第3次玻璃體腔注射后1mo時(shí)(90d時(shí))的BCVA及CMT;測(cè)量并記錄對(duì)照組在接受激光治療前、激光治療后30、60、90d時(shí)的BCVA及CMT。對(duì)所采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較分析。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析,以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療并發(fā)癥隨訪期間,所有患者均未發(fā)生白內(nèi)障加重、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥。試驗(yàn)組4例出現(xiàn)輕度球結(jié)膜下出血,2例出現(xiàn)一過(guò)性眼壓增高,經(jīng)嚴(yán)密觀察,未做特殊處理,未剔除出組。對(duì)照組3例患者在激光術(shù)后第2d復(fù)查時(shí)視力較前下降0.05～0.1,查眼底黃斑病變未見(jiàn)明顯加重改變,未做特殊處理,1wk內(nèi)均恢復(fù)到激光治療前水平。

2.2 兩組最佳矯正視力的比較由表1可知,采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明,處理效應(yīng)與時(shí)間效應(yīng)的交互作用有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=46.92,P＜0.01),處理主效應(yīng)有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=12.16,P= 0.001),試驗(yàn)組的治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。時(shí)間主效應(yīng)有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=116.14,P＜0.01),兩組內(nèi)BCVA均數(shù)隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而增加(均P＜0.05),試驗(yàn)組在治療后三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的BCVA均值均高于對(duì)照組(均P＜0.05)。

2.3 兩組患者黃斑中心凹厚度的比較由表2可知,采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明,處理效應(yīng)與時(shí)間效應(yīng)的交互作用有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=59.731,P＜0.01),處理主效應(yīng)有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=8.725,P= 0.004),兩種治療方案的療效有差異,試驗(yàn)組的療效優(yōu)于對(duì)照組。時(shí)間主效應(yīng)有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=385.168,P＜0.01),兩組內(nèi)CMT均數(shù)隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而減少(均P＜0.05),試驗(yàn)組在治療后三個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)上的CMT均值均低于對(duì)照組(均P＜0.05)。

表1 兩組患者不同時(shí)間最佳矯正視力的比較±s

表1 兩組患者不同時(shí)間最佳矯正視力的比較±s

組別例數(shù)治療前30d 60d 90d試驗(yàn)組32 0.23±0.08 0.27±0.08 0.30±0.09 0.33±0.10 32 0.20±0.09 0.39±0.09 0.41±0.11 0.44±0.13對(duì)照組

表2 兩組患者不同時(shí)間黃斑中心凹厚度的比較(±s,μm)

表2 兩組患者不同時(shí)間黃斑中心凹厚度的比較(±s,μm)

組別例數(shù)治療前30d 60d 90d試驗(yàn)組32 452.03±86.23 310.18±59.60 293.46+35.40 278.90+55.90對(duì)照組32 453.80±101.08 396.21±96.46 390.90+86.90374.89±91.55

3 討論

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)常由于血管的通透性增加、血-視網(wǎng)膜屏障的破壞、視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下液體的異常聚集,表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜增厚或硬性滲出。該病發(fā)展比較緩慢,多數(shù)患者對(duì)此缺乏正確認(rèn)識(shí),易延誤最佳治療時(shí)機(jī),帶來(lái)視力不可逆的損害[5]。

激光治療DME的作用機(jī)制是通過(guò)光凝破壞視網(wǎng)膜的耗氧細(xì)胞,并且光凝后視網(wǎng)膜變薄,使脈絡(luò)膜血供更易擴(kuò)散進(jìn)入視網(wǎng)膜,從而增加視網(wǎng)膜的養(yǎng)分供應(yīng)。微脈沖激光是閾下激光的一種,它是將激光的曝光時(shí)間、曝光方式進(jìn)行調(diào)整,選擇性作用于視網(wǎng)膜色素上皮層,其功率設(shè)計(jì)小、時(shí)間短、光斑小,每個(gè)脈沖可以將細(xì)胞的溫度提高到足以導(dǎo)致一個(gè)非常小和不顯著的蛋白質(zhì)變性,多個(gè)重復(fù)的脈沖將片段累及,使損害速度快于生物修復(fù)速度,使色素上皮層僅受到亞致命性損害,在發(fā)揮激光作用的同時(shí),熱能不會(huì)傳導(dǎo)至周圍視網(wǎng)膜組織,對(duì)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜損傷小,在治療黃斑水腫方面比傳統(tǒng)激光更安全。目前常用的是577nm黃色激光,因?yàn)辄S色激光具有在色素上皮層更佳的吸收和轉(zhuǎn)換效果、對(duì)氧合血紅蛋白及黑色素的高吸收率、對(duì)黃斑區(qū)葉黃素的極少吸收及光散射少等特點(diǎn)。所以577nm黃色微脈沖激光成為目前黃斑區(qū)眼底光凝的首選。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是一種廣泛存在于新生血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的,能夠誘導(dǎo)幼稚的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖、遷移和增強(qiáng)血管通透作用的一種細(xì)胞因子?？筕EGF藥物的主要機(jī)制是通過(guò)阻止新生血管內(nèi)異常VEGF的生物學(xué)活性而起作用。康柏西普是我國(guó)自主研發(fā)的應(yīng)用于眼內(nèi)注射的一類抗VEGF藥物,2013-12-04國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)康柏西普正式應(yīng)用于臨床。和其他抗VEGF藥物比較,康柏西普具有更好的分子生物學(xué)基礎(chǔ),所以具有多靶點(diǎn)、親和力強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)[4]。研究顯示,DME患者玻璃體腔內(nèi)的VEGF表達(dá)明顯高于正常對(duì)照人群,從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜通透性增加,引起黃斑水腫[6-8]。玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普是通過(guò)眼內(nèi)局部高濃度的抗VEGF作用,抑制新生血管形成和發(fā)展,減輕黃斑血管滲漏引起的滲出、水腫和炎性反應(yīng),從而提高患者的視力[9]。

我們對(duì)兩組DME患者分別進(jìn)行了玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合微脈沖激光治療和單純微脈沖激光治療,觀察結(jié)果與謝婷玉等的研究結(jié)論有相同之處[4,10]。但康柏西普聯(lián)合微脈沖激光治療DME對(duì)減輕患者黃斑水腫,提高患者視力的作用明顯好于單純577nm微脈沖光凝。分析原因,我們考慮雖然微脈沖激光對(duì)視網(wǎng)膜只產(chǎn)生亞致命性損害,但其損害仍能夠引起局部組織的變性滲出以及輕度的組織新生血管反應(yīng)。而康柏西普不僅具有直接針對(duì)病變視網(wǎng)膜組織中的新生血管作用,同時(shí)在彌補(bǔ)光凝術(shù)本身對(duì)視網(wǎng)膜組織造成的損傷方面具有明顯的作用。其能夠減輕因光凝術(shù)后而造成組織血管增生滲漏,同時(shí)又能夠減輕視網(wǎng)膜組織的水腫和炎性反應(yīng)。也就是說(shuō)康柏西普聯(lián)合微脈沖激光治療,既具有光凝術(shù)快速對(duì)病變區(qū)域進(jìn)行治療的優(yōu)點(diǎn),同時(shí)抗VEGF藥物又彌補(bǔ)了激光光凝治療本身對(duì)視網(wǎng)膜健康組織所造成損傷的缺點(diǎn)。

因此,我們認(rèn)為玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合微脈沖激光在治療DME上,能更好地減輕黃斑水腫、提高患者視力。但是,由于本研究選取病例數(shù)量有限,隨訪時(shí)間較短,所得結(jié)論還需要進(jìn)一步大規(guī)范、多中心、長(zhǎng)時(shí)間的臨床研究支持。

1 Ciardella AP,Klancnik J,Schiff W,et al.Intravitreal triamcinolone for the treatment of refractory diabetic macular oedema with hard exudates:an optical coherence tomography study.Br J Ophthalmol2004;88(9):1131-1136

2梁麗,單明華,徐斌,等.傳統(tǒng)格柵樣激光與577nm黃色微脈沖激光光凝治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞并發(fā)黃斑水腫的療效比較.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2015;36(3):356-358

3徐斌,戴奕娟,梁麗,等.傳統(tǒng)格柵樣激光與577 nm黃色微脈沖激光光凝治療黃斑水腫療效對(duì)比.眼科新進(jìn)展2014;34(2):181-183

4 Li X,Xu G,Wang Y,et al.Safety and efficacy of conbercept in neovascular age-related macular degeneration:results from a 12-month randomized phase 2 study:AURORA study.Ophthalmology2014;121 (9):1740-1747

5 Chun MY,Hwang HS,Cho HY,et al.Association of vascular endothelial growth factor polymorphisms with nonproliferative and proliferative diabetic retinopathy.J Clin Endocrinol Metab 2010;95(7): 3547-3551

6 Funastu H,Yanashita H,Lkeda T,et al.Angiotensin-Ⅱand vascular endothelial.Am J Ophthalmol2002;133(2):537-543

7 Bhisitkul RB.Vascular endothelial growth factor biology:clinical implications for ocular treatments.Br J Ophthalmol2006;90(12):1542-1547 8 Crawford TN,Alfaro DV 3rd,Kerrison JB,et al.Diabetic retinopathy and angiogenesis.Curr Diabetes Rev2009;5(1):8-13

9 Burak T,Tanyildizi R.The frequency of the nonresponsiveness to intravitreal injection of the anti-vascular endothelial growth factor agent in neovascular age related macular degeneration.Int J Ophthalmic Pathol2013;2(3):2324-2326

10謝婷玉,郭喬茜,王燕,等.閾下微脈沖激光與氬離子激光治療糖尿病性黃斑水腫的臨床隨機(jī)對(duì)照研究.國(guó)際眼科雜志2013;13(12): 2370-2372

Clinical effect of Conbercept intravitreal injection combined with 577nmmicropulse laser on the treatment of diabetic macular edema

Guo-Peng Ding1,Guo-Long Ding2,Shu Lei3,W u-Qiang Shan1,Gui-Jun Xie1,Xiao-Jü Ding1

1Baoji Ophthalmologic Hospital,Department of Ophthalmology, Baoji People's Hospital,Baoji 721000,Shaanxi Province, China;2Department of Ophthalmology,First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University,Xi'an 710061,Shaanxi Province, China;3Department of Pharmacy,Maternal and Child Health Hospital of Baoji City,Baoji 721000,Shaanxi Province,China

Foundation items:Natural Science Foundation of Baoji(No. 11SF04-5,12SF4-7)

Guo-Peng Ding.Baoji Ophthalmologic Hospital,Department of Ophthalmology,Baoji People's Hospital, Baoji 721000,Shaanxi Province,China.dingyaayaa@yahoo.com

·AIM:To investigate the clinical effect of Conbercept intravitreal injection combined with 577nm micro-pulse laser on the treatment of diabetic macularedema(DME).·METHODS:From June to December in 2014,after the diagnosis was con firm ed by fundus examination,fundus fluorescein angiography(FFA)and optical coherence tomography(OCT),64 patients(64 eyes)from department of ophthalmology in Baoji People's Hospital with DME were randomly divided into experiment group (32 cases)and control group(32 cases).The experiment group received 577nm micro-pulse laser combined with intravitreal injection of Conbercept.The control group was treated with 577nm micro-pulse laser.The best corrected visual acuity(BCVA)and central macular thickness(CM T)of two groups before and after treatments were com pared.·RESULTS:The ANOVA for two-way repeated measures was used to analyze the data of BCVA and CM T between two groups.The results show ed that the interaction between treatment effects and time effects in BCVA and CMT was significant(F=46.92,P＜0.01;F=60.231,P＜0. 01),the main effect of the treatmentwere significant(F= 12.16,P＜0.01;F=8.983,P＜0.01).There was significant difference on the effect between the two treatments, BCVA and CM T of experiment group were better than those of control group.The main time effect was statistically significant(F=116.14,P＜0.01;F=397.376,P＜0.01).The BCVA means increased with the treatment time,bu t the CMT means decreased.·CONCLUSION:Intravitreal injection of Conbercept combined with 577nm micropulse laser on the treatment of DME was much better on reducing macularedema and improving visual acuity than the micro-pulse treatment.

Conbercept;micro-pulse laser;central macular thickness;the best corrected visual acuity

寶雞市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.11SF04-5, 12SF4-7)

作者單位:1(721000)中國(guó)陜西省寶雞市眼科醫(yī)院寶雞市人民醫(yī)院眼科;2(710061)中國(guó)陜西省西安市,西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科;3(721000)中國(guó)陜西省寶雞市婦幼醫(yī)院藥劑科

丁國(guó)鵬,博士,副主任醫(yī)師,研究方向:視網(wǎng)膜、視神經(jīng)疾病。

丁國(guó)鵬.dingyaayaa@yahoo.com

2015-07-13

2015-10-21

:Ding GP,Ding GL,Lei S,et al.Clinical effect of Conbercept intravitreal injection combined with 577nm micro-pulse laser on the treatment of diabetic macular edema.Guoji Yanke Zazhi(Int Eye Sci)2015;15(11):1942-1944

10.3980/j.issn.1672-5123.2015.11.28

Received:2015-07-13 Accepted:2015-10-21

方法:回顧性研究。選取2014-06/12在寶雞市人民醫(yī)院眼科經(jīng)眼底檢查、眼底熒光素血管造影(fluorescein fundus angiography,FFA)及光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)檢查確診的DME患者64例64眼,按所采用治療方法不同分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各32例。試驗(yàn)組給予玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合577nm微脈沖激光治療;對(duì)照組給予577nm微脈沖激光治療,對(duì)比分析兩組患者治療前后最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)和黃斑中心厚度(central macular thickness,CMT)的變化。

結(jié)果:對(duì)兩組患者BCVA和CMT分別采用兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果表明,兩組BCVA和CMT在組間的處理效應(yīng)與時(shí)間效應(yīng)的交互作用均有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F= 46.92,P＜0.01;F=60.231,P＜0.01),處理主效應(yīng)也均有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=12.16,P＜0.01;F=8.983,P＜0.01),兩種治療方法的療效有明顯的差異,試驗(yàn)組的BCVA和CMT指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組。時(shí)間主效應(yīng)有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=116.14,P＜0.01;F=397.376,P＜0.01), BCVA均數(shù)隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而增加,CMT均數(shù)隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而減少。

結(jié)論:玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合577nm微脈沖激光在治療DME上,減輕黃斑水腫、提高患者視力方面效果更優(yōu)于單純微脈沖光凝治療。