玻璃體腔注射康柏西普治療濕性老年性黃斑變性及息肉狀脈絡(luò)膜血管病變

李迎春,樊映川,2

玻璃體腔注射康柏西普治療濕性老年性黃斑變性及息肉狀脈絡(luò)膜血管病變

李迎春1,樊映川1,2

作者單位:1(614001)中國(guó)四川省成都市,愛(ài)爾集團(tuán)成都醫(yī)學(xué)院附屬康橋眼科醫(yī)院;2(610072)中國(guó)四川省成都市,四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院眼科

目的:研究玻璃體腔注射康柏西普(Conbercept)治療濕性老年性黃斑變性(wet age-related macular degeneration, wAMD)和息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)的療效。

老年性黃斑變性;息肉樣脈絡(luò)膜血管病變;康柏西普

引用:李迎春,樊映川.玻璃體腔注射康柏西普治療濕性老年性黃斑變性及息肉狀脈絡(luò)膜血管病變.國(guó)際眼科雜志2015;15 (11):2009-2011

0 引言

老年性黃斑變性(age-related macular degeneration, AMD)是導(dǎo)致老年患者視力不可逆損傷的主要原因及發(fā)達(dá)國(guó)家法定盲的最常見(jiàn)原因[1-3]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factors,VEGFs)被證實(shí)為脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)和黃斑水腫(macular edema)的主要病理因素[4-6]。康柏西普(KH902)為一種重組融合蛋白,由VEGFR1免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域2、VEGFR2免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域3、4與人免疫球蛋白Fc片段經(jīng)融合而成,為VEGF誘捕受體可結(jié)合所有VEGF異構(gòu)體及胎盤生長(zhǎng)因子(placental growth factor, PlGF),有效抑制多種視網(wǎng)膜新生血管性疾病[7]。I期和II期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)康柏西普能有效地提高視力、降低視網(wǎng)膜中央厚度、減少CNV的面積[7-8]。本文旨在研究玻璃體腔注射康柏西普治療濕性AMD的有效性和安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象前瞻性研究。2014-02/2015-06在愛(ài)爾集團(tuán)成都康橋眼科醫(yī)院確診為濕性老年性黃斑變性的患者16例16眼,確診為息肉狀脈絡(luò)膜血管病變者5例5眼納入本研究。所有患眼均行視力、檢眼鏡、眼壓、熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)以及光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)檢查。視力結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨角對(duì)數(shù)(LogMAR)視力記錄。FFA采用德國(guó)海德堡眼底造影儀HRA-2進(jìn)行;OCT檢查采用頻域SD-OCT儀進(jìn)行,所有測(cè)量由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師獨(dú)立完成。脈絡(luò)膜厚度測(cè)量采用EDI技術(shù),以6mm的掃描線對(duì)掃描圖疊加成像,脈絡(luò)膜厚度測(cè)量值為中心凹下視網(wǎng)膜色素上皮外界與脈絡(luò)膜鞏膜交界處的垂直距離。由3位醫(yī)師獨(dú)立測(cè)量后取平均值。中心凹視網(wǎng)膜厚度測(cè)量采用512×128模式進(jìn)行,測(cè)量值界定為黃斑中心視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮內(nèi)表面與RPE內(nèi)表面的垂直距離。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)FFA、OCT檢查符合滲出型AMD及息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)的標(biāo)準(zhǔn)[9];(2)接受康柏西普玻璃體腔注射治療; (3)隨訪時(shí)間達(dá)6mo。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)曾行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療或者光凝治療;(2)既往有除白內(nèi)障以外的其他內(nèi)眼手術(shù)史;(3)其他原因引起的CNV;(4)合并影響視力的其他視網(wǎng)膜疾病。所有患者均為單眼發(fā)病。FFA檢查均可見(jiàn)黃斑區(qū)熒光滲漏,OCT檢查可見(jiàn)團(tuán)狀強(qiáng)反射病灶。典型性CNV 10例,隱匿性CNV 6例, PCV 5例。男13例,女8例;年齡52～81(平均69.32± 10.24)歲;患眼平均LogMAR視力為0.87±0.52,平均黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness,CRT)為382.24±131.82μm,平均脈絡(luò)膜厚度(choroidal thickness, CT)為253.83±102.47μm。

1.2 方法所有確診患者在取得知情同意并簽字后進(jìn)行康柏西普玻璃體腔注射。治療前3d行妥布霉素眼液點(diǎn)眼,qid。常規(guī)消毒鋪巾,表面麻醉結(jié)膜囊沖洗3次,30號(hào)注射針頭距角膜緣3.5mm處進(jìn)針,玻璃體腔注射10mg/mL康柏西普0.05mL。涂抗生素眼膏,眼包包眼。治療后繼續(xù)用妥布霉素眼液點(diǎn)眼3d,qid。治療方案為初次治療行玻璃體腔注射康柏西普,之后每月復(fù)查一次,然后根據(jù)檢查情況決定是否重復(fù)注射或改變治療方案。出現(xiàn)以下任一情況時(shí)重復(fù)注射[10]:中央視網(wǎng)膜厚度增加100μm;視力下降≥5個(gè)字母或自覺(jué)視力下降;OCT檢查顯示新的、復(fù)發(fā)的或持續(xù)的視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜內(nèi)積液存在;黃斑區(qū)有新的新生血管病灶;FFA和(或)吲哚青綠血管造影(Indocyanine green angiography,ICGA)檢查顯示CNV病灶滲漏增加或有新的病灶出現(xiàn);出現(xiàn)新的黃斑或出現(xiàn)面積超過(guò)1/2視盤面積。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。治療前及治療后各時(shí)間點(diǎn)BCVA、CRT、CT的比較采用重復(fù)測(cè)量資料的單因素方差分析,組間比較采用LSD-t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 最佳矯正視力基線、1、3、6mo平均最佳矯正視力分別為0.87±0.52、0.92±0.49、0.81±0.52、0.74±0.43,各時(shí)間點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。按照病例分型, wAMD平均矯正視力由0.82±0.63提高到0.63±0.39, PCV平均矯正視力由1.14±0.62提高到0.79±0.42(圖1),組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。隨訪6mo時(shí),最佳矯正視力提高5例(24%),穩(wěn)定者12例(57%),惡化者4例(19%),表明81%患者維持了最佳矯正視力。

圖1 各時(shí)間點(diǎn)平均最佳矯正視力。

圖2 各時(shí)間點(diǎn)視網(wǎng)膜中央厚度。

圖3 各時(shí)間點(diǎn)脈絡(luò)膜厚度的變化。

2.2 中央視網(wǎng)膜厚度基線、1、3、6mo時(shí)平均視網(wǎng)膜中央厚度分別為352.24±131.82,293.83±79.38,269.36± 82.39,251.73±69.41μm(P＜0.01,與基線相比)。在wAMD患者平均CRT從321.83±69.24μm降到248.42± 82.63μm(P＜0.01),PCV患者從372.81±93.24降到273.84±69.39μm(P＜0.01)。12mo時(shí),中心凹視網(wǎng)膜厚度明顯改善者15眼(71%),穩(wěn)定者4眼(19%),惡化者2眼(10%),表明90%維持了黃斑部結(jié)構(gòu),見(jiàn)圖2。

2.3 脈絡(luò)膜厚度基線、1、3、6mo時(shí)黃斑中心凹下平均脈絡(luò)膜厚度分別為331.93±115.35,310.71±104.38, 312.95±113.38,304.72±104.59μm。在wAMD患者平均中心凹視網(wǎng)膜厚度從301.73±92.42μm降到298.42± 79.38μm,患者脈絡(luò)膜厚度變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。PCV患者從362.97±109.23降到328.93± 119.39μm,脈絡(luò)膜厚度減少差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),見(jiàn)圖3。

2.4 注射次數(shù)在3、6mo時(shí)平均注射次數(shù)分別為1.79± 0.17、2.93±0.27次。在6mo時(shí),10眼(48%)接受一次注射,7眼(33%)接受2次注射,4眼(19%)接受3次注射。其中wAMD接受26次注射,PCV患者接受10次注射。

2.5 治療方案改變及并發(fā)癥無(wú)眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、眼壓增高、外傷性白內(nèi)障或其他跟注射相關(guān)的并發(fā)癥。2例PCV患者因玻璃體積血行玻璃體切割手術(shù)治療。

3 討論

目前治療CNV的抗VEGF藥物主要有以下幾種,哌加他尼鈉(Pegaptanib,macugen)是一類小RNA寡聚核苷酸,特異性結(jié)合VEGF165;貝伐單抗(bevacizumab, avastin)是VEGF的人源化全長(zhǎng)單克隆抗體,與VEGF-A的所有異構(gòu)體結(jié)合;雷珠單抗(ranibizumab)是第二代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段;康柏西普是VEGF誘捕受體,是VEGFR-1細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域2和VEGFR-2細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域3、4以及人IgG1Fc片段的融合蛋白。臨床前研究表明,康柏西普通過(guò)高親和力地結(jié)合VEGF-A的所有亞型和胎盤生長(zhǎng)因子而發(fā)揮較強(qiáng)的抗血管生成的作用[11]。

本研究嚴(yán)格參照國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)制定的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及重復(fù)注射的指征,同時(shí)納入wAMD和PCV患者,并比較了兩組患者對(duì)治療的反應(yīng),我們發(fā)現(xiàn)治療后CRT均較治療前明顯降低,81%患者視力保持穩(wěn)定,說(shuō)明康柏西普能有效地減少CNV病灶滲漏。在康柏西普1期臨床試驗(yàn)中[8],在單次注射后42d時(shí)平均BCVA提高了19.6個(gè)字母,85.7%患者視力提高,CRT平均減少77.2μm。而在其2期臨床試驗(yàn)(AURORA)[12]中證實(shí)了康柏西普早期的有效性,其效果至少維持12mo。

AMD的發(fā)展被認(rèn)為與脈絡(luò)膜循環(huán)異常相關(guān)[13]。ICGA顯示wAMD患者脈絡(luò)膜低灌注[14],CNV和視力損傷均與脈絡(luò)膜血容量和流速降低有關(guān)[15]。相反地,PCV患者與中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變相似,出現(xiàn)脈絡(luò)膜血管高灌注[16],所以中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變被認(rèn)為是PCV的危險(xiǎn)因素[17]。這種不同的病理機(jī)制可能導(dǎo)致其對(duì)治療不同的敏感性。在本研究中,PCV患者的脈絡(luò)膜厚度明顯高于wAMD,PCV患者視力較差,隨訪6mo時(shí)視網(wǎng)膜中央厚度較wAMD者厚,而6mo時(shí)PCV患者脈絡(luò)膜厚度減少較wAMD顯著,脈絡(luò)膜血管高滲透可以解釋這些結(jié)果,高滲透與靜水壓升高相關(guān),可能增加從息肉損傷處滲漏的面積,即使反復(fù)注射anti-VEGF制劑也會(huì)有視網(wǎng)膜下液或間液的存在[18]。

本研究結(jié)果證實(shí)了玻璃體腔注射康柏西普治療AMD及PCV能有效地穩(wěn)定視力,減少滲出,具有良好的安全性。但本研究樣本量小、隨訪時(shí)間短、缺少對(duì)照,有關(guān)康柏西普治療AMD及PCV的長(zhǎng)期療效和安全性,及其聯(lián)合治療的方案尚需大樣本、多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。

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Effect of intravitreal Conbercept on wet age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy

Ying-Chun Li1,Ying-Chuan Fan1,2

1Kangqiao Eye Hospital Affiliated to Chengdu Medical College of Aier Eye Group,Chengdu 614001,Sichuan Province, China;2Department of Ophthalmology,Sichuan Academy of Medical Sciences&Sichuan Provincial People's Hospital,Chengdu 610072,China

Ying-Chuan Fan.Kangqiao Eye Hospital Affiliated to Chengdu Medical College of Aier Eye Group,Chengdu 614001,Sichuan Province,China;Department of Ophthalmology, Sichuan Academy of Medical Sciences&Sichuan Provincial People's Hospital,Chengdu 610072,China.fanycwy@126.com

·AIM:To investigate the clinical effect of intravitreal conbercept on wet age-related macular degeneration (w AMD)and polypo idalchoroidal vasculopathy(PCV). ·METHODS:Sixteen patients(16 eyes)with w AMD and 5 patients(5 eyes)with PCV,both clinical diagnosed, were enrolled.All patients were treated with intravitreous conbercept.Additional treatments were administered if needed.Best corrected visual acuity (BCVA),central retinal thickness(CRT)and choroidal thickness(CT)were measured periodically.·RESULTS:The mean injection times at 6m o was 2.93± 0.27.The mean BCVAs were 0.87±0.52 at baseline and 0.74±0.43 at 6m o,which the difference was no t statistically significant.The mean CRT significantly improved from 352.24±131.82 to 251.73±69.41μm at 6m o (P＜0.01).The mean CT reduced from 331.93±115.35 to 304.72±104.59μm(P＜0.05).·CONCLUSION:Intravitreal conbercept can keep the visual acuity stable,reduce the retinal thickness and is safe on treating w AMD and PCV.

age-related macular degeneration; polypoidalchoroidal vasculopathy;conbercept

李迎春,女,碩士,主治醫(yī)師。

樊映川,畢業(yè)于四川大學(xué)華西醫(yī)院,碩士,主任醫(yī)師,研究方向:眼底病.fanycwy@126.com

2015-07-15

2015-10-21

:Li Y,Fan YC.Effect of intravitreal Conbercept on wet age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy. Guoji Yanke Zazhi(Int Eye Sci)2015;15(11):2009-2011

10.3980/j.issn.1672-5123.2015.11.48

Received:2015-07-15 Accepted:2015-10-21

方法:臨床確診為wAMD患者16例16眼,確診為PCV患者5例5眼納入研究。所有患者常規(guī)行玻璃體腔注射康柏西普治療,根據(jù)需要補(bǔ)充治療。定期行最佳矯正視力和中央視網(wǎng)膜厚度、脈絡(luò)膜厚度測(cè)量。

結(jié)果:6mo時(shí)平均注射次數(shù)為2.93±0.27。基線及6mo時(shí)平均最佳矯正視力分別為0.87±0.52和0.74±0.43,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。6mo時(shí)視網(wǎng)膜中央厚度從352.24± 131.82降至251.73±69.41μm(P＜0.01),脈絡(luò)膜厚度從331.93±115.35降至304.72±104.59μm(P＜0.05)。

結(jié)論:玻璃體腔注射康柏西普治療wAMD及PCV可穩(wěn)定視力,降低患眼視網(wǎng)膜厚度,具有良好的安全性。