阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定與恩替卡韋單藥治療乙肝肝硬化療效比較

趙子龍,康海燕,張 志,耿惠杰,陳勇良,王建彬,劉振中,王 艷,許文進(jìn),李 健,王曉靜

(河北省石家莊市第五醫(yī)院,河北 石家莊 050024)

?

阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定與恩替卡韋單藥治療乙肝肝硬化療效比較

趙子龍,康海燕,張 志,耿惠杰,陳勇良,王建彬,劉振中,王 艷,許文進(jìn),李 健,王曉靜

(河北省石家莊市第五醫(yī)院,河北 石家莊 050024)

目的 觀察阿德福韋酯和拉米夫定聯(lián)合用藥與恩替卡韋單藥治療失代償期乙肝肝硬化的療效及安全性。方法 將失代償期乙肝肝硬化患者100例隨機(jī)分為治療組50例和對(duì)照組50例，治療組給予阿德福韋酯10 mg、拉米夫定100 mg口服，每天1次；對(duì)照組給予恩替卡韋0.5 mg口服，每天1次。觀察2組治療前及治療后12，24，48及96周天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平及Child-Pugh評(píng)分、HBV DNA水平和HBeAg陽性情況。結(jié)果 2組治療12，24，48及96周時(shí)血清ALT、AST、HBV DNA水平、HBeAg陽性率及Child-Pugh評(píng)分均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且治療組治療96周時(shí)上述指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。結(jié)論 阿德福韋酯和拉米夫定聯(lián)合用藥與恩替卡韋單藥短期內(nèi)對(duì)失代償期乙肝肝硬化均具有明顯療效，但長期用藥時(shí)聯(lián)合用藥效果優(yōu)于單藥治療。

阿德福韋酯；拉米夫定；恩替卡韋；乙肝；肝硬化

乙肝肝硬化是乙型肝炎發(fā)展的晚期階段，肝硬化患者5年生存率為55%～84%[1]，而其病死率與患者的病毒載量息息相關(guān)。目前研究表明抗病毒治療對(duì)失代償期乙肝肝硬化患者非常重要，因此應(yīng)盡早選用耐藥發(fā)生率低且最強(qiáng)效的核苷類抗病毒藥物進(jìn)行治療。拉米夫定是美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于抗乙肝病毒的藥物，使用安全且耐受性好，但其在使用6個(gè)月后易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象[2]。阿德福韋酯于2002年被美國FDA批準(zhǔn)用于抗乙型肝炎的治療，其與拉米夫定無交叉耐藥現(xiàn)象，通常聯(lián)合用于乙肝肝硬化的治療。恩替卡韋是一種強(qiáng)效的抗乙肝病毒感染的藥物，其耐藥率低，2009年EASL指南建議肝硬化患者使用恩替卡韋等不易引起耐藥的核苷類似物作為一線的單藥治療[3]。然而上述2種治療方案的臨床療效及安全性尚缺乏長期的臨床研究依據(jù)。因此，筆者觀察了阿德福韋酯和拉米夫定聯(lián)合治療和恩替卡韋單藥治療失代償性乙肝肝硬化患者的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取我院2013年2月—2014年2月收治的符合我國《病毒性肝炎防治方案》(2000年版)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]的乙肝肝硬化患者100例，排除肝癌患者，合并其他肝臟疾病和病毒感染者，腎功能不全者， Child-Pugh分級(jí)C級(jí)者。將上述患者隨機(jī)分為2組：治療組50例，男37例，女13例；平均年齡45.2歲，病程(6.72±2.35)年。對(duì)照組50例，男36例，女14例；平均年齡46.1歲，病程(6.01±2.97)年。2組性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，有可比性。

1.2 治療方法 2組均給予常規(guī)保肝治療。治療組在此基礎(chǔ)上給予阿德福韋酯片(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20050803)10 mg/次，拉米夫定片(葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030581)100 mg/次口服，均1次/d；對(duì)照組給予恩替卡韋片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)；國藥準(zhǔn)字H20100019)0.5 mg/次口服，1次/d。2組均治療96周。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前及治療后12，24，48及96周天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平及Child-Pugh評(píng)分、HBV DNA水平和HBeAg陽性情況。治療48周時(shí)，2組均有1例患者自行停藥；治療96周時(shí)，治療組有3例患者自行停藥，對(duì)照組有2例患者自行停藥，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)不予計(jì)算。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后肝功能情況 2組治療前血清ALT、AST水平及Child-Pugh評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。隨著治療時(shí)間的延長，2組ALT、AST水平及Child-Pugh評(píng)分均明顯下降(P均<0.05)。治療12，24，48周時(shí)，2組ALT、AST水平及Child-Pugh評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，而治療96周時(shí)治療組AST、AST水平及Child-Pugh評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

2.2 2組治療前后病毒學(xué)指標(biāo)變化情況 治療前2組HBV DNA水平及HBeAg陽性率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組HBV DNA水平和HBeAg陽性率均明顯下降(P均<0.05)，治療96周時(shí)，治療組HBV DNA濃度及HBeAg陽性率均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

2.3 不良反應(yīng) 2組在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組均未出現(xiàn)明顯的腎損傷、腹瀉、過敏等不良反應(yīng)。見表3。

表1 2組治療前后血清ALT、AST水平以及Child-Pugh評(píng)分比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表2 2組治療前后病毒學(xué)指標(biāo)變化情況

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況 例(%)

3 討 論

慢性乙肝病毒感染是全世界主要的公共衛(wèi)生問題之一，據(jù)報(bào)道每年約3%的慢性乙型肝炎患者發(fā)展為肝硬化。我國為肝炎大國，乙肝肝硬化患者約有7 000萬人，每年死亡約300萬人。失代償期乙肝肝硬化是乙型肝炎晚期的表現(xiàn)。對(duì)于失代償期乙肝肝硬化，當(dāng)HBV DNA為陽性時(shí)，ALT值無論升高或正常，均需要接受抗病毒治療。美國胃腸病學(xué)會(huì)則指出，失代償期肝硬化只要檢測到HBV DNA，均應(yīng)考慮進(jìn)行抗病毒治療[5]。乙肝肝硬化的流行病學(xué)調(diào)查研究表明乙肝病毒復(fù)制是乙肝肝硬化病情進(jìn)展的關(guān)鍵因素，因此對(duì)乙肝肝硬化患者進(jìn)行抗病毒治療具有重要意義[6]。自臨床應(yīng)用抗病毒治療乙肝肝硬化以來，其預(yù)后得到一定改善，降低了肝細(xì)胞癌的發(fā)生率，提高了患者的生存質(zhì)量。

拉米夫定是一種胞苷類似物，在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)磷酸化后進(jìn)入病毒合成中的DNA鏈，阻斷其延長從而抑制病毒復(fù)制。但研究表明隨著拉米夫定治療時(shí)間的延長，耐藥突變率逐步升高[2]，治療5年后其突變可高達(dá)60%[7]，從而限制了其在臨床上的應(yīng)用。阿德福韋酯是一類嘌呤類核苷酸衍生物，在體內(nèi)通過與HBV聚合酶結(jié)合從而抑制乙肝病毒復(fù)制，其耐藥率相對(duì)較低。研究發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯應(yīng)用于乙肝肝硬化患者可有效抑制HBV復(fù)制，改善肝臟功能[8-9]。但是阿德福韋酯起效較慢，大劑量應(yīng)用時(shí)容易出現(xiàn)肝腎綜合征[10]，因此阿德福韋酯不推薦單藥作為一線藥物應(yīng)用于乙肝肝硬化患者。EASL指南于2009年提出初始治療必須使用拉米夫定的患者，需要同時(shí)聯(lián)用阿德福韋酯，使其不易產(chǎn)生耐藥性并可起到互補(bǔ)的作用。國內(nèi)相關(guān)研究表明拉米夫定和阿德福韋酯初始聯(lián)合治療可以更加有效地抑制乙肝病毒復(fù)制，避免藥物耐藥，減少肝衰竭以及肝癌的發(fā)生[11-12]。恩替卡韋抑制乙肝病毒的機(jī)制是通過抑制HBV DNA復(fù)制的全過程而起作用。研究表明恩替卡韋可以快速強(qiáng)效地抑制乙肝病毒的復(fù)制，其療效優(yōu)于拉米夫定，而且耐藥率極低[13-14]。美國肝病研究學(xué)會(huì)曾建議對(duì)慢性失代償性肝硬化患者，應(yīng)盡快使用能快速抑制乙肝病毒而且發(fā)生耐藥風(fēng)險(xiǎn)低的核苷類藥物。目前，臨床初始治療常選用乙阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定抗病毒治療或者恩替卡韋單藥抗病毒治療。

本研究結(jié)果顯示，2組治療12，24，48及96周時(shí)血清ALT、AST、HBV DNA水平、HBeAg陽性率及Child-Pugh評(píng)分均明顯下降，說明2種治療方案均可以改善患者的肝功能，抑制HBV復(fù)制，降低HBV DNA載量。在治療最初的12周，2組HBV DNA載量下降明顯，部分患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰，表明初期的聯(lián)合治療和恩替卡韋單藥治療具有相同的療效，這與喻劍華等[15]的研究不一致，出現(xiàn)這種情況可能是由于所選取的樣本情況不一致而且樣本數(shù)量較少造成的。在治療96周時(shí)，治療組血清ALT及AST、Child-Pugh評(píng)分、HBV DNA水平均顯著低于對(duì)照組，HBeAg轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組，提示阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療乙肝肝硬化長期用藥時(shí)效果要優(yōu)于恩替卡韋單藥治療。此外，用藥期間2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明2種治療方案均具有良好的安全性。

綜上所述，阿德福韋酯和拉米夫定聯(lián)合用藥與恩替卡韋單藥短期內(nèi)對(duì)失代償期乙肝肝硬化均具有明顯療效，但長期用藥時(shí)聯(lián)合用藥效果優(yōu)于單藥治療。

[1] Tseng P,Lu SN,Tung HD,et al. Determinants of early mortality and benefits of lamivudine therapy in patients with hepatitis B virus-related decompensated liver cirrhosis[J]. J Viral Hepat,2005,12(4):386-392

[2] Leung NW,Lai CL,Chang TT,et al. Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates: results after 3 years of therapy[J]. Hepatology,2001,33(6):1527-1532

[3] European Association For The Study of The Liver. EASL clinical practice guidelines:Management of chronic hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol,2012,57(1):167-185

[4] 肝病分會(huì). 病毒性肝炎防治方案[J] . 中華肝臟病雜志,2000,8(6):324-329

[5] Keeffe EB,Dieterich DT,Han SH,et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States:2008 update[J]. Clin Gastroenterol Hepatol,2008,6(12):1315-1341

[6] 于樂成,何長倫,汪茂榮. 乙型肝炎肝硬化抗病毒治療的研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用肝臟病雜志,2010,13(4):245-248

[7] 亞太肝病學(xué)會(huì)慢性乙肝肝炎治療共識(shí)工作組. 亞太地區(qū)慢性乙肝肝炎治療共識(shí)(2012最新版)[J]. 臨床肝膽病雜志,2012,28(8):1-11

[8] 楊清,龔作炯,胡丹鳳. 阿德福韋酯和拉米夫定治療乙型肝炎肝硬化失代償期的臨床觀察[J]. 中華肝臟病雜志,2007,15(11):821-824

[9] 肖揚(yáng),鄭金莉,周岳進(jìn),等. 拉米夫定或阿德福韋酯選擇性治療失代償性乙型肝炎肝硬化3年臨床觀察[J]. 肝臟,2010(1):1-4

[10] 黃英男. 乙型肝炎肝硬化抗病毒治療研究進(jìn)展[J]. 復(fù)旦學(xué)報(bào): 醫(yī)學(xué)版,2013,40(2):233-238

[11] 魏兆勇,張分明,許德軍,等. 拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2014,24(2):361-363

[12] 唐建平. 拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察[J]. 中國醫(yī)藥指南,2011,9(22):89-90

[13] 馮繼紅. 恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化臨床療效觀察[J]. 醫(yī)學(xué)與哲學(xué):臨床決策論壇版,2011,32(4):29-30

[14] 劉卉,曹祥夢,燕奎華,等. 恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化臨床療效分析[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2011,15(17):113-115

[15] 喻劍華,施軍平,武靜,等. 拉米夫定和阿德福韋酯初始聯(lián)合與恩替卡韋單藥治療慢性乙型肝炎的療效和安全性比較[J]. 中華肝臟病雜志,2011,19(2):88-92

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.33.025

R512.62;R657.31

B

1008-8849(2016)33-3716-03

2015-12-18