癲癇患者丙戊酸血清濃度監(jiān)測及與臨床療效的關(guān)聯(lián)性分析

陳 玲 ，苗 苗，劉 俊(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，安徽 蕪湖 241001)

癲癇為一組由大腦神經(jīng)元異常放電所引起的短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常的慢性腦部疾病，具有病因復(fù)雜、突然發(fā)生、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，兒童為好發(fā)人群。目前，癲癇尚無法根治，控制癲癇發(fā)作的有效手段仍然為長期規(guī)律地服用抗癲癇藥物［1］。丙戊酸因抗癲癇譜廣、臨床效果好、血藥濃度易于調(diào)控、起效快、單藥治療即可控制病情、復(fù)發(fā)率低、不良反應(yīng)相對較少［2］等優(yōu)點(diǎn)在癲癇的藥物治療中占據(jù)重要地位。但由于丙戊酸劑量和療效間個(gè)體差異大、用藥劑量難掌握、治療窗窄，常規(guī)用藥可能導(dǎo)致不同患者出現(xiàn)不同的臨床療效，甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，對丙戊酸進(jìn)行血清濃度監(jiān)測，實(shí)施個(gè)體化給藥十分重要。本研究通過分析皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院( 以下簡稱“我院”) 丙戊酸血清濃度監(jiān)測結(jié)果，并對丙戊酸血清濃度與療效關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評價(jià)，以為臨床合用使用丙戊酸提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究中病例來源于我院2012 年1 月—2014 年12 月接受丙戊酸血清濃度監(jiān)測的癲癇患者，剔除信息不全的患者，記錄患者一般信息如性別、年齡、合并用藥、療效及丙戊酸血清濃度。

1.2 儀器與試藥

儀器：AxSYM 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀( 美國雅培) ;80-2 醫(yī)用離心機(jī)系上海手術(shù)器械廠生產(chǎn)。試藥： 丙戊酸質(zhì)控液、試劑盒、定標(biāo)液均為美國雅培公司生產(chǎn)。

1.3 血樣采集及測定

所有患者連續(xù)服用丙戊酸制劑( 包括丙戊酸鈉片、丙戊酸鈉緩釋片和丙戊酸鈉溶液) 至血清濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)( 連續(xù)用藥5 ～7 d) ，于再次給藥前清晨空腹采集靜脈血2 ml，以4 000 r/min 離心5 min，吸取血清150 μl，采用熒光偏振免疫法測定血清藥物濃度，若懷疑患者藥物過量中毒應(yīng)立即采血測定。按照AxSYM 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀的操作規(guī)程進(jìn)行血清濃度測定并設(shè)立平行質(zhì)控對照。

1.4 觀察指標(biāo)與療效評定標(biāo)準(zhǔn)

丙戊酸有效血清濃度為50 ～100 μg/ml，＜50 μg/ml 為低于有效血清濃度，＞100 μg/ml 為中毒濃度。所有患者在測定血清濃度當(dāng)日進(jìn)行藥物療效評價(jià)，與用藥前癲癇發(fā)作次數(shù)比較，分為控制( 癲癇發(fā)作減少100%) 、顯效( 發(fā)作減少50% ～99%) 和無效( 發(fā)作減少＜50%或發(fā)作次數(shù)增加) ，以控制和顯效合并計(jì)算癲癇治療有效率［2-3］，即總有效率=( 控制病例數(shù)+顯效病例數(shù)) /總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究中采用SPSS 11.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( ˉx±s) 表示，采用t檢驗(yàn)和單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料以(%) 表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同性別組中患者丙戊酸血清濃度分布情況比較

選出461 例次丙戊酸血清濃度監(jiān)測資料，男性264 例次(57.27%) ，女性197 例次(42.73%) ，年齡分布6 個(gè)月～88 歲，平均年齡(20.83±19.67) 歲。男性組患者丙戊酸血清濃度與女性組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t= -0.591，P=0.555) ，且男性組與女性組患者丙戊酸血清濃度在各濃度范圍內(nèi)分布差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( χ2=0.403，P=0.526) ，見表1。

表1 不同性別組中患者丙戊酸血清濃度分布情況比較［例(%)，ˉx±s］Tab 1 Comparison of distributions of serum concentration of VPA in patients with different gender［cases(%)，ˉx±s］

2.2 不同年齡組中患者丙戊酸血清濃度分布情況比較

丙戊酸血清濃度與患者年齡呈負(fù)相關(guān)(r= -0.176，P＜0.001) ，0 ～18 歲組患者丙戊酸血清濃度明顯高于19 ～59 歲組和60 歲以上年齡組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) 。此外，各年齡組患者丙戊酸血清濃度在不同濃度范圍內(nèi)分布差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( χ2=11.203，P=0.004) ，見表2。

表2 不同年齡組中患者丙戊酸血清濃度分布情況比較［例(%)，xˉ±s］Tab 2 Comparison of distributions of serum concentration of VPA in patients with different ages［cases(%)，xˉ±s］

2.3 不同用藥組患者中丙戊酸血清濃度分布情況比較

本研究中，417 例次采用丙戊酸單藥治療，44 例次聯(lián)合使用兩種及以上抗癲癇藥，其中丙戊酸+卡馬西平24 例次，丙戊酸+苯妥英15 例次，丙戊酸+苯巴比妥3 例次，丙戊酸+卡馬西平+苯妥英1 例次，丙戊酸+卡馬西平+苯妥英+苯巴比妥1 例。聯(lián)合治療組丙戊酸血清濃度明顯低于單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.959，P＜0.001) ，且2 組患者丙戊酸血清濃度在不同濃度范圍內(nèi)分布差異亦有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( χ2=24.617，P＜0.001) ，見表3。

表3 不同用藥組中患者丙戊酸血清濃度分布情況比較［例(%)，ˉx±s］Tab 3 Comparison of distributions of serum concentration of VPA in patients with different medications［cases(%)，ˉx±s］

2.4 3 種丙戊酸血清濃度的療效比較

本研究中，癲癇治療的總有效率為70.50%，其中丙戊酸血清濃度位于50 ～100 μg/ml 組癲癇治療總有效率為90.60%(241/266) ，明顯高于其他濃度范圍組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( χ2=152.253，P＜0.001) ，見表4。

表4 3 種丙戊酸血清濃度的療效比較［例(%)］Tab 4 Comparison of clinical efficacy in three kinds of serum concentration of VPA［cases(%)］

3 討論

3.1 性別及年齡對丙戊酸血清濃度的影響

本研究461 例次丙戊酸血清濃度監(jiān)測中，266 例次(57.70%) 丙戊酸血清濃度控制在有效范圍內(nèi)，有152 例次(32.97%) 和43 例次(9.33%) 丙戊酸血清濃度不達(dá)標(biāo)，這類人群可能面臨藥物毒性及藥物療效欠佳的風(fēng)險(xiǎn)。從年齡分布來看，男性多于女性，但2 組丙戊酸血清濃度及在不同濃度范圍內(nèi)的比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ，提示性別差異可能并不是丙戊酸血清濃度的影響因素。

本研究顯示，年齡與丙戊酸血清濃度具有明顯相關(guān)性。隨著年齡增加，丙戊酸血清濃度呈現(xiàn)明顯下降趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=-0.176，P＜0.001) ，這與文獻(xiàn)報(bào)道［4］一致。0 ～18 歲組患者丙戊酸血清濃度明顯高于其他年齡組，且該組丙戊酸血清濃度在有效濃度范圍內(nèi)的比例亦明顯高于其他年齡組，尤其是60 歲以上老年人群，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) 。本研究中，＞60 歲組患者的丙戊酸血清濃度在有效濃度的比例僅為45.45%，有50.00%丙戊酸血清濃度＜50 μg/ml，這可能與老年人群病情復(fù)雜，往往合并多種疾病，用藥品種較多，藥物相互作用可能影響丙戊酸血清濃度等因素有關(guān)。此外，老年人胃腸吸收功能較差，影響丙戊酸在胃腸道黏膜中吸收，亦可能導(dǎo)致丙戊酸血清濃度降低。兒童用藥相對較為單一，藥物之間相互作用對丙戊酸血清濃度影響較少，但兒童處于快速生長發(fā)育階段，丙戊酸血清濃度在不同年齡段兒童中波動較大，且兒童對藥物毒性的反應(yīng)較成人更為敏感［5］。由表2 可見，0 ～18 歲組中，30 例次(10.31%) 丙戊酸血清濃度＞100 μg/ml，可能導(dǎo)致這些患兒毒性風(fēng)險(xiǎn)增加。

3.2 聯(lián)合用藥對丙戊酸血清濃度的影響

本研究通過比較丙戊酸單藥治療和聯(lián)合治療丙戊酸血清濃度發(fā)現(xiàn)，單藥治療組丙戊酸血清濃度明顯高于聯(lián)合用藥組，且有效范圍內(nèi)的比例亦明顯高于聯(lián)合治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001) ，這提示聯(lián)合用藥是丙戊酸血清濃度的重要影響因素。從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來看，與丙戊酸聯(lián)合使用的藥物主要有卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥?？R西平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速丙戊酸的代謝，導(dǎo)致其血清濃度降低，療效下降，且卡馬西平可使丙戊酸毒性代謝產(chǎn)物4-烯-丙戊酸增加2 倍，易引起肝臟毒性［2］。丙戊酸和苯妥英均經(jīng)過肝臟CYP2C19 酶代謝，存在競爭性抑制作用，且苯妥英亦為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可縮短丙戊酸代謝半衰期，降低丙戊酸血清濃度［6］。研究結(jié)果表明，60% ～70%癲癇患者使用單藥治療可以得到有效控制，使用丙戊酸單藥治療，癲癇有效控制率可達(dá)到80%。癲癇患者在使用第1 種抗癲癇藥物單藥治療失敗后改用第2 種藥物單藥治療，癲癇控制率為13%;但換用多藥聯(lián)合治療時(shí)，僅3%癲癇患者可以達(dá)到完全控制［7-8］。因此，癲癇的治療多主張單藥治療，盲目的聯(lián)合用藥不僅可能導(dǎo)致藥物療效下降，治療費(fèi)用增加，降低患者用藥依從性，還可能會誘發(fā)藥物不良反應(yīng)，而對于頑固性、難治性癲癇且單藥不能控制病情的患者可在血清濃度監(jiān)測基礎(chǔ)上考慮聯(lián)合用藥。

3.3 丙戊酸血清濃度與臨床療效的關(guān)聯(lián)性分析

本研究顯示，丙戊酸血清濃度位于50 ～100 μg/ml，其治療癲癇有效率可達(dá)90.60%，明顯高于其他濃度范圍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001) 。當(dāng)丙戊酸血清濃度＞100 μg/ml，其癲癇治療有效率為76.74%，而＜50 μg/ml，有效率僅為33.55%，這提示當(dāng)丙戊酸血清濃度＞50 μg/ml 時(shí)，其治療癲癇的有效率明顯增加。當(dāng)然，丙戊酸血清濃度與其療效關(guān)聯(lián)性并非絕對的，在461 例次監(jiān)測資料中，有51 例次和33 例次丙戊酸血清濃度分別在＜50 μg/ml 和＞100 μg/ml，患者癲癇癥狀亦得到較好控制。其主要原因在于，癲癇的控制除了與丙戊酸血清濃度有關(guān)外，可能還與癲癇的類型、嚴(yán)重程度、發(fā)病年齡等因素有關(guān)。因此，丙戊酸血清濃度并不是制定和調(diào)整用藥方案的唯一依據(jù)。相關(guān)研究結(jié)果表明，丙戊酸血清濃度在治療窗內(nèi)，癲癇治療有效率明顯升高，而高于治療窗藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率(69.67%)明顯高于治療窗內(nèi)的發(fā)生率(6.5%)［2］。因此，將患者丙戊酸血清濃度控制在有效濃度范圍內(nèi)，其臨床獲益可能最大。

本研究的不足之處在于僅僅對患者療效進(jìn)行分析，而未對患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。此外，本研究納入丙戊酸血清濃度影響因素較為局限。研究結(jié)果證實(shí)，丙戊酸血清濃度還受到血漿蛋白含量、二磷酸葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性等因素的影響［9-12］。因此，本研究有待于深入，進(jìn)一步驗(yàn)證丙戊酸血清濃度影響因素，證實(shí)將血清濃度調(diào)整至治療窗內(nèi)能否在提高臨床療效的同時(shí)，降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，為臨床藥物合理使用提供科學(xué)的參考。

4 結(jié)論

癲癇的藥物療效影響因素復(fù)雜，且與藥物血清濃度關(guān)系密切。依據(jù)藥物血清濃度監(jiān)測，并結(jié)合患者臨床癥狀及相關(guān)輔助檢查技術(shù)，為患者制定和調(diào)整給藥方案，盡可能將血清濃度調(diào)整至治療窗內(nèi)，從而提高臨床療效，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，降低患者醫(yī)療費(fèi)用，提高患者依從性，保障患者用藥的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性，從而針對患者的個(gè)體差異實(shí)施個(gè)體化給藥。

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