重組人酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子預(yù)防鼻咽癌放射性損傷的療效觀察

朱海生 ，李小榮，劉欣欣，何 蕓，吳 濤(.解放軍7 醫(yī)院腫瘤科，杭州 00; .吉林市中心醫(yī)院腫瘤科，吉林 000; .吉林市人民醫(yī)院腫瘤科，吉林 000)

放射治療是鼻咽癌的最重要的治療方法，但由于鼻咽癌原發(fā)病灶位置特殊、周圍組織耐受性差等特點(diǎn)，導(dǎo)致在治療的同時(shí)也帶給患者急性放射性口腔炎及急性放射性皮炎等并發(fā)癥［1］，且這些并發(fā)癥大多在治療過(guò)程中發(fā)生，故有些患者因損傷嚴(yán)重被迫暫?；蚪K止治療。重組人酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子( recombinant human acid fibroblast growth factor，rhaFGF) 是第3 代重組成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，具有廣泛的生理活性，可刺激表皮、真皮、黏膜等細(xì)胞的增殖，促進(jìn)蛋白質(zhì)、酶復(fù)合物、生物膜合成，進(jìn)而加快損傷修復(fù)進(jìn)程。臨床上rhaFGF 廣泛用于燒燙傷、皮膚潰瘍、傷口愈合等創(chuàng)面修復(fù)治療［2-3］，但對(duì)鼻咽癌放射性損傷及并發(fā)癥是否具有預(yù)防和改善作用尚不清楚。因此本研究對(duì)rhaFGF 在預(yù)防鼻咽癌放射性損傷的臨床療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選擇2013 年1 月—2014 年12 月期間，在解放軍117 醫(yī)院、吉林市中心醫(yī)院、吉林市人民醫(yī)院就診的136 例鼻咽癌患者。所有患者均為鼻咽低分化鱗癌，入選前排除已有皮炎、口腔炎或味覺(jué)損失。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組各68 例。觀察組患者中，男性56 例，女性12 例;平均年齡(57.3 ±13.5) 歲; TNM 分期為Ⅰ期10 例，Ⅱ期28 例，Ⅲ期19 例，Ⅳ期11 例;卡氏評(píng)分平均為( 85.2 ±21.9) 分。對(duì)照組患者中，男性54 例，女性14 例; 平均年齡( 56.9 ±14.3) 歲;TNM 分期為Ⅰ期13 例，Ⅱ期27 例，Ⅲ期19 例，Ⅳ期9 例; 卡氏評(píng)分平均為(86.7 ±18.6) 分。2 組患者在年齡、性別、TNM分期、卡氏評(píng)分等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署了知情同意書。

1.2 方法

放射源均采用美國(guó)Varian600 C 直線加速器6MV-X 常規(guī)分割治療。鼻咽原發(fā)癌6 Me 光子照射，常規(guī)面頸聯(lián)合野或耳前野視病變范圍而定［4］。劑量均為2 GY/d，每周5 次，鼻咽病灶66 ～70 Gy，頸淋巴結(jié)60 ～70 Gy，放射治療約35 次。放療開始后放射野皮膚即開始用藥，觀察組患者皮膚放射視野使用rhaFGF 噴敷放射野皮膚，1 日6 ～8 次( 由患者家屬完成) ，同時(shí)應(yīng)用rhaFGF 溶于0.9%氯化鈉注射液中進(jìn)行含漱，1 次5 ～10 ml，于每日餐后開始使用，每次含漱時(shí)間不少于1 min，用吮吸及鼓頰的動(dòng)作交替漱口，約1 ～2 min 后將液體吐出，用藥之后1 ～2 h 暫時(shí)禁飲水，防止藥液被帶走，暴露放射野皮膚及口腔至放療結(jié)束后1 周。對(duì)照組患者給予0.9%氯化鈉注射液噴敷及含漱，出現(xiàn)紅斑或潰爛后使用絡(luò)合碘涂擦，1 日6 ～8 次，暴露放射野皮膚至放療結(jié)束后1 周，2 組患者在受試期間不再使用其他防治放射性皮炎的藥物［5］。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

于每日放療后評(píng)價(jià)放射治療損傷情況，主要評(píng)價(jià)放射性皮膚損傷程度及口腔黏膜損傷程度以及味覺(jué)損失程度。參照國(guó)際抗癌聯(lián)盟的放射性皮炎損傷程度的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，將急性放射性皮炎分為：0 度，皮膚無(wú)變化; Ⅰ度，濾泡，輕度紅斑脫皮，干性皮炎，出汗減少; Ⅱ度，明顯紅斑，斑狀濕性皮炎，中度水腫;Ⅲ度，融合濕性皮炎，凹陷性水腫;Ⅳ度，壞死、潰瘍、出血。根據(jù)放射治療腫瘤學(xué)組的急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將黏膜損傷分為：0 級(jí)，無(wú)變化;1 級(jí)，充血，可有輕度疼痛，無(wú)需止痛藥;2級(jí)，片狀黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物，或有中度疼痛，需服用止痛藥;3 級(jí)，融合的纖維性黏膜炎，可伴重度疼痛，需麻醉藥;4 級(jí)，潰瘍，出血，壞死。味覺(jué)損失程度分為：0 度，味覺(jué)無(wú)明顯變化;Ⅰ度，味覺(jué)減退;Ⅱ度，味覺(jué)消失［6-7］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 8.0 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件，采用符合方案集完成研究并填寫了出院日的臨床療效評(píng)價(jià)。對(duì)于定量指標(biāo)，將列出描述性統(tǒng)計(jì)值。對(duì)于患者接受治療時(shí)間，將做描述性統(tǒng)計(jì)并給出其95%置信區(qū)間。分類數(shù)據(jù)采用每類患者的例數(shù)和百分比來(lái)表示，并根據(jù)方差是否齊性，選擇秩和檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn); 等級(jí)資料采用ridit 分析;計(jì)量資料采用( ˉx±s) 表示，若方差齊性采用t檢驗(yàn)，若方差不齊則采用非參數(shù)檢驗(yàn)方法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者放射性皮炎發(fā)生情況比較

對(duì)照組和觀察組患者的( Ⅲ+Ⅳ) 度放射性皮炎發(fā)生率為8.82%和36.76%，2 組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( χ2=7.692，P=0.004) ，見(jiàn)表1。

表1 2 組患者放射性皮炎發(fā)生情況比較［例(%)］Tab 1 Comparison of radioactive dermatitis between two groups［cases(%)］

2.2 2 組患者放射性口腔黏膜損傷情況比較

觀察組與對(duì)照組患者( Ⅲ+Ⅳ) 級(jí)放射性口腔黏膜損傷發(fā)生率為8.82% 和29.41%，2 組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( χ2=5.216，P=0.021) ，見(jiàn)表2。

2.3 2 組患者味覺(jué)損失情況比較

觀察組與對(duì)照組患者在( Ⅰ+Ⅱ) 度味覺(jué)損傷情況發(fā)生率為20.59%、55.88%，2 組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( χ2=9.483，P=0.002) ，見(jiàn)表3。

表2 2 組患者放射性口腔黏膜損傷情況比較［例(%)］Tab 2 Comparison of radiation injury of mouth mucosa between two groups［cases(%)］

表3 2 組患者味覺(jué)損失情況比較［例(%)］Tab 3 Comparison of dysgeusia between two groups［cases(%)］

2.4 2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組2 例患者發(fā)生瘙癢，1 例含漱有惡心感。2 組患者均未見(jiàn)其他與創(chuàng)面處理有關(guān)的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) 。

3 討論

鼻咽癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，放射性皮炎、口腔黏膜潰瘍、味覺(jué)細(xì)胞及受體受損等均是其嚴(yán)重的并發(fā)癥，值得臨床關(guān)注［8］，其發(fā)病機(jī)理包括放射造成脫氧核糖核酸的破壞，致使皮膚基底細(xì)胞不能產(chǎn)生新的細(xì)胞、不能及時(shí)補(bǔ)充脫落的表層細(xì)胞引起皮膚損傷;射線引起的小血管管腔狹窄或血栓形成，從而加重組織缺血缺氧、加重皮膚損傷程度等［9］。因此，如患者在放療前和放療中給予恰當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，對(duì)減輕患者損傷程度、促進(jìn)創(chuàng)面愈合、保證放療順利完成、提高患者生活質(zhì)量以及延長(zhǎng)生存期等都具有十分重要的臨床應(yīng)用價(jià)值［10］。

3.1 rhaFGF 的作用機(jī)制

rhaFGF 進(jìn)入到創(chuàng)傷組織后可與相應(yīng)受體結(jié)合，進(jìn)而引起相關(guān)蛋白磷酸化反應(yīng)，致使蛋白合成增加，刺激表皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、味覺(jué)細(xì)胞、口腔黏膜上皮細(xì)胞及干細(xì)胞分裂增殖，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、成熟，從而修復(fù)受損創(chuàng)面［11］。另外，rhaFGF還可促進(jìn)毛細(xì)血管增生、改善創(chuàng)傷組織局部微循環(huán)和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和肉芽生長(zhǎng)等［12-14］。

3.2 rhaFGF 在損傷中的作用優(yōu)勢(shì)

由于rhaFGF 等電點(diǎn)呈酸性，與創(chuàng)面酸性微環(huán)境相一致，更有利于發(fā)揮其溫和持久的生物學(xué)活性。rhaFGF 可加速成纖維細(xì)胞的凋亡，避免產(chǎn)生大量膠原纖維，以及避免形成瘢痕。rhaFGF 結(jié)合炎性細(xì)胞的吞噬作用可清除壞死細(xì)胞碎片，有利于形成健康組織;還能促進(jìn)細(xì)胞中呼吸、代謝相關(guān)酶類的合成，改善細(xì)胞代謝，增強(qiáng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)及免疫功能，從而可用于增敏味覺(jué)［15］。

3.3 rhaFGF 主要臨床評(píng)價(jià)

本研究應(yīng)用rhaFGF 處理后，觀察組患者( Ⅲ+Ⅳ) 度放射性皮炎發(fā)生率為8.82%，( Ⅲ+Ⅳ) 級(jí)放射性口腔黏膜損傷發(fā)生率為8.82%，( Ⅰ+Ⅱ) 度味覺(jué)損傷情況發(fā)生率為20.59%，均明顯低于對(duì)照組患者的36.76%、29.41%、55.88%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) 。治療過(guò)程中，觀察組患者的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為瘙癢、惡心，無(wú)明顯其他不良反應(yīng)，2 組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) 。

綜上所述，rhaFGF 可降低患者放療后放射性皮炎、口腔黏膜損傷、味覺(jué)損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生率，縮短患者康復(fù)時(shí)間，減輕患者的經(jīng)濟(jì)壓力，減少可能發(fā)生的醫(yī)患糾紛;rhaFGF 給藥方式簡(jiǎn)單，可操作性及安全性較好，因此，可作為頭頸部腫瘤放療過(guò)程中預(yù)防及減輕放射性皮炎、放射性口腔黏膜炎癥、味覺(jué)損失的重要治療藥物，值得臨床推廣［16］。

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