雷珠單抗玻璃體腔注射治療糖尿病性黃斑水腫的臨床觀察

陳珊娜楊鵬飛白晶晶

雷珠單抗玻璃體腔注射治療糖尿病性黃斑水腫的臨床觀察

陳珊娜楊鵬飛白晶晶

糖尿病是嚴(yán)重威脅人類健康的一種慢性疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)全世界約有3.47億人患有糖尿病，其中10%患有糖尿病黃斑水腫（DME），是糖尿病患者視力下降的重要原因之一。傳統(tǒng)的黃斑區(qū)格柵樣光凝、全視網(wǎng)膜光凝等治療方法，具有起效緩慢、術(shù)后預(yù)后較差等特點(diǎn)。近年來(lái)，隨著對(duì)糖尿病性黃斑水腫發(fā)病機(jī)制的深入了解，越來(lái)越多的研究側(cè)重于抗VEGF類的研究中，本研究擬通過(guò)雷珠單抗玻璃體腔注射與傳統(tǒng)的視網(wǎng)膜激光光凝、曲安奈德玻璃體腔注射進(jìn)行對(duì)比，評(píng)估其在糖尿病性黃斑水腫治療方面的臨床效果、穩(wěn)定性、安全性。

資料與方法

1.一般資料

確診為糖尿病性黃斑水腫的患者81例93眼，男41例，女40例，年齡42～75歲。DME診斷標(biāo)準(zhǔn)按照美國(guó)早期治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變研究小組所定義的“有臨床意義黃斑水腫的標(biāo)準(zhǔn)”[1]，需具備以下任何一項(xiàng)：（1）黃斑中心≤500 μm范圍內(nèi)的視網(wǎng)膜增厚;（2）與鄰近增厚視網(wǎng)膜有關(guān)聯(lián)的，黃斑中心≤500 μm范圍內(nèi)的硬性滲出;（3）一個(gè)或數(shù)個(gè)視網(wǎng)膜增厚區(qū)域，范圍1PD，且其中任何部位累及黃斑中心1DD的范圍。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖尿病視網(wǎng)膜病變II～I(xiàn)V期；（2）有臨床意義的黃斑水腫；（3）黃斑光學(xué)相干斷層掃描（OCT）提示黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（CRT）＞300um；（4）眼底熒光血管造影（FFA）顯示黃斑熒光素滲漏；（5）排除其它眼底病變。將病人分成三組，其中31例35眼進(jìn)行雷珠單抗0.05ml（0.5mg）玻璃體腔注射、24例28眼曲安奈德0.05ml（2mg）玻璃體腔注射、26例30眼進(jìn)行視網(wǎng)膜光凝。三組患者的年齡、性別、術(shù)前最佳矯正視力（BCVA）、非接觸眼壓、CRT及眼底熒光血管造影等均無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

2．方法

（1）玻璃體腔注藥 注射前3天開(kāi)始，托百士眼液局部點(diǎn)眼，注射于手術(shù)室進(jìn)行：愛(ài)爾卡因眼液表面麻醉，常規(guī)消毒鋪巾，開(kāi)瞼器開(kāi)瞼，聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊后，平衡液結(jié)膜囊沖洗，1ml注射器于角膜緣后4mm處的睫狀體平坦部垂直鞏膜面進(jìn)針，玻璃體腔內(nèi)緩慢注射雷珠單抗 0.05ml（0.5mg）、或曲安奈德0.05ml（2mg），術(shù)畢無(wú)菌棉簽壓迫注射點(diǎn)防止藥物返流，指測(cè)眼壓正常后點(diǎn)典必殊眼液和眼膏，單眼遮蓋。術(shù)后2小時(shí)檢查裂隙燈、并測(cè)眼壓，無(wú)異常后涂典必殊眼膏，單眼遮蓋。第二天去除敷料、常規(guī)檢查，托百士眼液局部點(diǎn)眼6次/天，共7天。

（2）視網(wǎng)膜激光光凝 黃斑區(qū)格柵樣光凝，光斑直徑100um，2個(gè)相鄰光斑間隔1個(gè)光斑直徑，曝光時(shí)間為0.1s，光斑反應(yīng)為1級(jí)。視網(wǎng)膜光凝采用532激光、VOLK Quad/Aspheric激光鏡，靠近后極部光斑直徑200um，后極部以外300um，2個(gè)相鄰光斑間隔1個(gè)光斑直徑，曝光時(shí)間為0.1～0.2s，光斑反應(yīng)為3級(jí)。首先行黃斑區(qū)格柵樣光凝，再根據(jù)FFA結(jié)果對(duì)視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)進(jìn)行視網(wǎng)膜光凝，必要時(shí)進(jìn)行全視網(wǎng)膜光凝。治療分2～4次完成，間隔1周[2]。

如黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（CRT）＞300um，需再次重復(fù)治療，且雷珠單抗組與上次治療至少間隔1個(gè)月，曲安奈德組與上次治療至少間隔4個(gè)月且至多重復(fù)一次，光凝組與上次治療至少間隔3個(gè)月且至多重復(fù)一次。

3．觀察項(xiàng)目

術(shù)后7天、1個(gè)月、以后每隔1個(gè)月進(jìn)行隨訪，觀察BCVA、非接觸眼壓、CRT、眼前節(jié)及晶狀體情況，并觀察有無(wú)玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜脫離和感染性眼內(nèi)炎并發(fā)癥。

4．統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1．最佳矯正視力（BCVA）：

表1 治療前后最佳矯正視力情況

治療后7天，雷珠單抗組的BCVA明顯優(yōu)于治療前（P＜0.01），曲安奈德組和視網(wǎng)膜光凝組與術(shù)前無(wú)明顯差異（P＞0.05）；三組治療后12個(gè)月均較術(shù)前明顯提高（P＜0.01）；治療后12個(gè)月每?jī)山M之間存在差異（P＜0.01），雷珠單抗組優(yōu)于曲安奈德組，曲安奈德組優(yōu)于視網(wǎng)膜光凝組。

表2 治療前后CRT（um）情況

2．黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度CRT（um）

雷珠單抗組、曲安奈德組治療后7天、1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月CRT均小于治療前（P＜0.01）；視網(wǎng)膜光凝組治療后7天、1個(gè)月與治療前無(wú)顯著差異（P＞0.05），6個(gè)月、12個(gè)月CRT均小于治療前（P＜0.01）。

3．重復(fù)治療次數(shù)

雷珠單抗組注射次數(shù)為1～4 (平均1.92±0.52)次；曲安奈德組3眼至4-6個(gè)月出現(xiàn)黃斑水腫復(fù)發(fā)，給予重復(fù)治療；激光組1眼5個(gè)月時(shí)出現(xiàn)黃斑水腫復(fù)發(fā)重復(fù)治療。

4．非接觸眼壓（mmHg）

表3 治療前后非接觸眼壓（mmHg）情況

雷珠單抗組、視網(wǎng)膜光凝組治療后各階段的眼壓與術(shù)前均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）；曲安奈德組治療后7天、1個(gè)月眼壓與術(shù)前均有顯著性差異 （P＜0.01），其中4眼注射后7天左右出現(xiàn)眼壓＞21mmHg，經(jīng)局部降眼壓眼藥水治療后降至正常，6個(gè)月、12個(gè)月眼壓與術(shù)前無(wú)差異（P＞0.05）。

5．并發(fā)癥

曲安奈德組1眼治療后12個(gè)月時(shí)晶狀體后囊混濁明顯，其它均未發(fā)生青光眼、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜脫離和感染性眼內(nèi)炎等眼部及全身嚴(yán)重并發(fā)癥。

討論

DME是糖尿病病人視力損害的主要原因之一，其發(fā)生、發(fā)展是多種因素參與的復(fù)雜病理過(guò)程，高血糖導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞壞死，內(nèi)皮變薄，內(nèi)屏障功能受損，血管內(nèi)的液體滲出到組織中，造成視網(wǎng)膜病變和功能障礙［3］。基于對(duì)DME發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)，在控制血糖、血脂等全身危險(xiǎn)因素的前提下，視網(wǎng)膜光凝曾被認(rèn)為DME的一線治療方法。因?yàn)楣饽梢允挂暰W(wǎng)膜外層的耗氧量降低，緩解內(nèi)層缺氧，并改善其血液循環(huán)，使得水腫減輕，療效持久［4］，激光光凝破壞了視網(wǎng)膜部分正常結(jié)構(gòu)，所以視力提高不佳［5］。

近幾年，研究發(fā)現(xiàn)DME患者的玻璃體內(nèi)的細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)水平增加，DME患者玻璃體內(nèi)VEGF表達(dá)量明顯高于非糖尿病患者和無(wú)DME的糖尿病患者,且玻璃體內(nèi)的VEGF水平明顯高于血管內(nèi)水平。所以越來(lái)越多在研究抗VEGF藥物對(duì)DME的作用。

雷珠單抗是基因工程合成的人源化單克隆抗VEGF抗體的Fab片段，能非特異性抑制所有活化形式的VEGF-A，相對(duì)分子量較小，能較好地穿透視網(wǎng)膜，玻璃體內(nèi)的生物利用度高，與VEGF具有較高的親和力，從而抑制VEGF與受體結(jié)合，起到抑制血管滲漏的作用［6］。一個(gè)大規(guī)模的研究比較了雷珠單抗注射與假治療對(duì)DME的療效，其1年的隨訪結(jié)果顯示：雷珠單抗注射組平均視力提高優(yōu)于假治療組，且有更多患者的視力≥15個(gè)字母，而視力下降≥15個(gè)字母的患者比例也顯著下降［7］。另一個(gè)大規(guī)模研究比較了雷珠單抗注射（IVR）與黃斑激光光凝（MPC）對(duì)DME的療效，其1年的隨訪結(jié)果顯示：雷珠單抗注射組平均視力提高顯著多于MPC組，且患者生活質(zhì)量更佳［8］。但由于雷珠單抗在玻璃體內(nèi)的平均消除半衰期約為9天，需要重復(fù)治療次數(shù)較多。

曲安奈德是一種非水溶性、甾體類激素，通過(guò)抑制花生四烯酸途徑起到抗炎作用，下調(diào)VEGF表達(dá)，抑制眼內(nèi)新生血管，促進(jìn)血視網(wǎng)膜屏障功能恢復(fù)等多種機(jī)制減輕黃斑水腫。國(guó)內(nèi)外有不少成功的報(bào)道［9，10］，但Beer［11］研究發(fā)現(xiàn)老年患者玻璃體內(nèi)注射4mg曲安奈德眼內(nèi)清除的半衰期平均為18.6天，因此多數(shù)患者須在注射后4-6個(gè)月重復(fù)注射。并且有學(xué)者發(fā)現(xiàn)曲安奈德玻璃體腔注射的主要并發(fā)癥主要是注射引起的玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎及曲安奈德引起的繼發(fā)青光眼、并發(fā)白內(nèi)障等［12］。

本研究發(fā)現(xiàn)：

治療后7天，雷珠單抗組的BCVA、CRT明顯優(yōu)于治療前（P＜0.01），說(shuō)明其起效快；而曲安奈德組和視網(wǎng)膜光凝組BCVA與術(shù)前無(wú)明顯差異（P＞0.05），說(shuō)明起效較慢。但曲安奈德組治療后7天、1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月CRT均小于治療前（P＜0.01），視網(wǎng)膜光凝組治療后6個(gè)月、12個(gè)月CRT均小于治療前（P＜0.01）。由此可見(jiàn)，雷珠單抗組的起效時(shí)間早于曲安奈德組，曲安奈德組早于視網(wǎng)膜光凝組。雷珠單抗組治療后7天、曲安奈德組治療后1個(gè)月、視網(wǎng)膜光凝組治療1個(gè)月以后開(kāi)始起效。

三組治療經(jīng)治療后12個(gè)月（部分患者經(jīng)重復(fù)治療），BCVA均較術(shù)前明顯提高（P＜0.01），且每?jī)山M之間存在差異（P＜0.01），說(shuō)明，最終療效雷珠單抗組優(yōu)于曲安奈德組，曲安奈德組優(yōu)于視網(wǎng)膜光凝組。

關(guān)于重復(fù)治療，雷珠單抗組注射次數(shù)為1～4 (平均1.92±0.52)次；曲安奈德組3眼至4-6個(gè)月出現(xiàn)黃斑水腫復(fù)發(fā)，給予重復(fù)治療；激光組1眼5個(gè)月時(shí)出現(xiàn)黃斑水腫復(fù)發(fā)重復(fù)治療?？梢?jiàn)，激光組治療的穩(wěn)定性優(yōu)于曲安奈德組，曲安奈德組優(yōu)于雷珠單抗組。

安全性方面，三組均未發(fā)生玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜脫離和感染性眼內(nèi)炎等眼部及全身嚴(yán)重并發(fā)癥。雷珠單抗組、視網(wǎng)膜光凝組治療前、后眼壓無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

曲安奈德組治療后7天、1個(gè)月眼壓與術(shù)前均有顯著性差異（P＜0.01），其中4眼注射后7天左右出現(xiàn)眼壓＞21mmHg，經(jīng)局部降眼壓眼藥水治療后降至正常，6個(gè)月、12個(gè)月眼壓與術(shù)前無(wú)差異 （P＞0.05），12個(gè)月時(shí)1眼出現(xiàn)晶狀體后囊混濁明顯，視力下降明顯。

總之，以上三種治療方法均安全、有效。與其他兩種治療方法相比較，雷珠單抗組起效最快、最終視力最好、但重復(fù)治療次數(shù)較多；激光組起效最慢、最終視力不如其它兩組，但穩(wěn)定、重復(fù)治療少、無(wú)明顯其它副作用；曲安奈德組介于兩者之間，但有誘發(fā)高眼壓、白內(nèi)障副作用。如何采用更好的辦法治療DME，讓其起效快、穩(wěn)定、最終療效好,并且安全？或者采用聯(lián)合多種治療方法、或者采用緩釋藥物，這還需要我們一起去探討和研究。

（作者單位：廈門(mén)科宏眼科醫(yī)院）

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