陳珊娜楊鵬飛白晶晶
雷珠單抗玻璃體腔注射治療糖尿病性黃斑水腫的臨床觀察
陳珊娜楊鵬飛白晶晶
糖尿病是嚴(yán)重威脅人類健康的一種慢性疾病,據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)全世界約有3.47億人患有糖尿病,其中10%患有糖尿病黃斑水腫(DME),是糖尿病患者視力下降的重要原因之一。傳統(tǒng)的黃斑區(qū)格柵樣光凝、全視網(wǎng)膜光凝等治療方法,具有起效緩慢、術(shù)后預(yù)后較差等特點(diǎn)。近年來(lái),隨著對(duì)糖尿病性黃斑水腫發(fā)病機(jī)制的深入了解,越來(lái)越多的研究側(cè)重于抗VEGF類的研究中,本研究擬通過(guò)雷珠單抗玻璃體腔注射與傳統(tǒng)的視網(wǎng)膜激光光凝、曲安奈德玻璃體腔注射進(jìn)行對(duì)比,評(píng)估其在糖尿病性黃斑水腫治療方面的臨床效果、穩(wěn)定性、安全性。
1.一般資料
確診為糖尿病性黃斑水腫的患者81例93眼,男41例,女40例,年齡42~75歲。DME診斷標(biāo)準(zhǔn)按照美國(guó)早期治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變研究小組所定義的“有臨床意義黃斑水腫的標(biāo)準(zhǔn)”[1],需具備以下任何一項(xiàng):(1)黃斑中心≤500 μm范圍內(nèi)的視網(wǎng)膜增厚;(2)與鄰近增厚視網(wǎng)膜有關(guān)聯(lián)的,黃斑中心≤500 μm范圍內(nèi)的硬性滲出;(3)一個(gè)或數(shù)個(gè)視網(wǎng)膜增厚區(qū)域,范圍1PD,且其中任何部位累及黃斑中心1DD的范圍。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)糖尿病視網(wǎng)膜病變II~I(xiàn)V期;(2)有臨床意義的黃斑水腫;(3)黃斑光學(xué)相干斷層掃描(OCT)提示黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CRT)>300um;(4)眼底熒光血管造影(FFA)顯示黃斑熒光素滲漏;(5)排除其它眼底病變。將病人分成三組,其中31例35眼進(jìn)行雷珠單抗0.05ml(0.5mg)玻璃體腔注射、24例28眼曲安奈德0.05ml(2mg)玻璃體腔注射、26例30眼進(jìn)行視網(wǎng)膜光凝。三組患者的年齡、性別、術(shù)前最佳矯正視力(BCVA)、非接觸眼壓、CRT及眼底熒光血管造影等均無(wú)明顯差異(P>0.05)。
2.方法
(1)玻璃體腔注藥 注射前3天開(kāi)始,托百士眼液局部點(diǎn)眼,注射于手術(shù)室進(jìn)行:愛(ài)爾卡因眼液表面麻醉,常規(guī)消毒鋪巾,開(kāi)瞼器開(kāi)瞼,聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊后,平衡液結(jié)膜囊沖洗,1ml注射器于角膜緣后4mm處的睫狀體平坦部垂直鞏膜面進(jìn)針,玻璃體腔內(nèi)緩慢注射雷珠單抗 0.05ml(0.5mg)、或曲安奈德0.05ml(2mg),術(shù)畢無(wú)菌棉簽壓迫注射點(diǎn)防止藥物返流,指測(cè)眼壓正常后點(diǎn)典必殊眼液和眼膏,單眼遮蓋。術(shù)后2小時(shí)檢查裂隙燈、并測(cè)眼壓,無(wú)異常后涂典必殊眼膏,單眼遮蓋。第二天去除敷料、常規(guī)檢查,托百士眼液局部點(diǎn)眼6次/天,共7天。
(2)視網(wǎng)膜激光光凝 黃斑區(qū)格柵樣光凝,光斑直徑100um,2個(gè)相鄰光斑間隔1個(gè)光斑直徑,曝光時(shí)間為0.1s,光斑反應(yīng)為1級(jí)。視網(wǎng)膜光凝采用532激光、VOLK Quad/Aspheric激光鏡,靠近后極部光斑直徑200um,后極部以外300um,2個(gè)相鄰光斑間隔1個(gè)光斑直徑,曝光時(shí)間為0.1~0.2s,光斑反應(yīng)為3級(jí)。首先行黃斑區(qū)格柵樣光凝,再根據(jù)FFA結(jié)果對(duì)視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)進(jìn)行視網(wǎng)膜光凝,必要時(shí)進(jìn)行全視網(wǎng)膜光凝。治療分2~4次完成,間隔1周[2]。
如黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CRT)>300um,需再次重復(fù)治療,且雷珠單抗組與上次治療至少間隔1個(gè)月,曲安奈德組與上次治療至少間隔4個(gè)月且至多重復(fù)一次,光凝組與上次治療至少間隔3個(gè)月且至多重復(fù)一次。
3.觀察項(xiàng)目
術(shù)后7天、1個(gè)月、以后每隔1個(gè)月進(jìn)行隨訪,觀察BCVA、非接觸眼壓、CRT、眼前節(jié)及晶狀體情況,并觀察有無(wú)玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜脫離和感染性眼內(nèi)炎并發(fā)癥。
4.統(tǒng)計(jì)方法
采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
1.最佳矯正視力(BCVA):
表1 治療前后最佳矯正視力情況
治療后7天,雷珠單抗組的BCVA明顯優(yōu)于治療前(P<0.01),曲安奈德組和視網(wǎng)膜光凝組與術(shù)前無(wú)明顯差異(P>0.05);三組治療后12個(gè)月均較術(shù)前明顯提高(P<0.01);治療后12個(gè)月每?jī)山M之間存在差異(P<0.01),雷珠單抗組優(yōu)于曲安奈德組,曲安奈德組優(yōu)于視網(wǎng)膜光凝組。
表2 治療前后CRT(um)情況
2.黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度CRT(um)
雷珠單抗組、曲安奈德組治療后7天、1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月CRT均小于治療前(P<0.01);視網(wǎng)膜光凝組治療后7天、1個(gè)月與治療前無(wú)顯著差異(P>0.05),6個(gè)月、12個(gè)月CRT均小于治療前(P<0.01)。
3.重復(fù)治療次數(shù)
雷珠單抗組注射次數(shù)為1~4 (平均1.92±0.52)次;曲安奈德組3眼至4-6個(gè)月出現(xiàn)黃斑水腫復(fù)發(fā),給予重復(fù)治療;激光組1眼5個(gè)月時(shí)出現(xiàn)黃斑水腫復(fù)發(fā)重復(fù)治療。
4.非接觸眼壓(mmHg)
表3 治療前后非接觸眼壓(mmHg)情況
雷珠單抗組、視網(wǎng)膜光凝組治療后各階段的眼壓與術(shù)前均無(wú)顯著性差異(P>0.05);曲安奈德組治療后7天、1個(gè)月眼壓與術(shù)前均有顯著性差異 (P<0.01),其中4眼注射后7天左右出現(xiàn)眼壓>21mmHg,經(jīng)局部降眼壓眼藥水治療后降至正常,6個(gè)月、12個(gè)月眼壓與術(shù)前無(wú)差異(P>0.05)。
5.并發(fā)癥
曲安奈德組1眼治療后12個(gè)月時(shí)晶狀體后囊混濁明顯,其它均未發(fā)生青光眼、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜脫離和感染性眼內(nèi)炎等眼部及全身嚴(yán)重并發(fā)癥。
DME是糖尿病病人視力損害的主要原因之一,其發(fā)生、發(fā)展是多種因素參與的復(fù)雜病理過(guò)程,高血糖導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周細(xì)胞壞死,內(nèi)皮變薄,內(nèi)屏障功能受損,血管內(nèi)的液體滲出到組織中,造成視網(wǎng)膜病變和功能障礙[3]。基于對(duì)DME發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí),在控制血糖、血脂等全身危險(xiǎn)因素的前提下,視網(wǎng)膜光凝曾被認(rèn)為DME的一線治療方法。因?yàn)楣饽梢允挂暰W(wǎng)膜外層的耗氧量降低,緩解內(nèi)層缺氧,并改善其血液循環(huán),使得水腫減輕,療效持久[4],激光光凝破壞了視網(wǎng)膜部分正常結(jié)構(gòu),所以視力提高不佳[5]。
近幾年,研究發(fā)現(xiàn)DME患者的玻璃體內(nèi)的細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)水平增加,DME患者玻璃體內(nèi)VEGF表達(dá)量明顯高于非糖尿病患者和無(wú)DME的糖尿病患者,且玻璃體內(nèi)的VEGF水平明顯高于血管內(nèi)水平。所以越來(lái)越多在研究抗VEGF藥物對(duì)DME的作用。
雷珠單抗是基因工程合成的人源化單克隆抗VEGF抗體的Fab片段,能非特異性抑制所有活化形式的VEGF-A,相對(duì)分子量較小,能較好地穿透視網(wǎng)膜,玻璃體內(nèi)的生物利用度高,與VEGF具有較高的親和力,從而抑制VEGF與受體結(jié)合,起到抑制血管滲漏的作用[6]。一個(gè)大規(guī)模的研究比較了雷珠單抗注射與假治療對(duì)DME的療效,其1年的隨訪結(jié)果顯示:雷珠單抗注射組平均視力提高優(yōu)于假治療組,且有更多患者的視力≥15個(gè)字母,而視力下降≥15個(gè)字母的患者比例也顯著下降[7]。另一個(gè)大規(guī)模研究比較了雷珠單抗注射(IVR)與黃斑激光光凝(MPC)對(duì)DME的療效,其1年的隨訪結(jié)果顯示:雷珠單抗注射組平均視力提高顯著多于MPC組,且患者生活質(zhì)量更佳[8]。但由于雷珠單抗在玻璃體內(nèi)的平均消除半衰期約為9天,需要重復(fù)治療次數(shù)較多。
曲安奈德是一種非水溶性、甾體類激素,通過(guò)抑制花生四烯酸途徑起到抗炎作用,下調(diào)VEGF表達(dá),抑制眼內(nèi)新生血管,促進(jìn)血視網(wǎng)膜屏障功能恢復(fù)等多種機(jī)制減輕黃斑水腫。國(guó)內(nèi)外有不少成功的報(bào)道[9,10],但Beer[11]研究發(fā)現(xiàn)老年患者玻璃體內(nèi)注射4mg曲安奈德眼內(nèi)清除的半衰期平均為18.6天,因此多數(shù)患者須在注射后4-6個(gè)月重復(fù)注射。并且有學(xué)者發(fā)現(xiàn)曲安奈德玻璃體腔注射的主要并發(fā)癥主要是注射引起的玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎及曲安奈德引起的繼發(fā)青光眼、并發(fā)白內(nèi)障等[12]。
本研究發(fā)現(xiàn):
治療后7天,雷珠單抗組的BCVA、CRT明顯優(yōu)于治療前(P<0.01),說(shuō)明其起效快;而曲安奈德組和視網(wǎng)膜光凝組BCVA與術(shù)前無(wú)明顯差異(P>0.05),說(shuō)明起效較慢。但曲安奈德組治療后7天、1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月CRT均小于治療前(P<0.01),視網(wǎng)膜光凝組治療后6個(gè)月、12個(gè)月CRT均小于治療前(P<0.01)。由此可見(jiàn),雷珠單抗組的起效時(shí)間早于曲安奈德組,曲安奈德組早于視網(wǎng)膜光凝組。雷珠單抗組治療后7天、曲安奈德組治療后1個(gè)月、視網(wǎng)膜光凝組治療1個(gè)月以后開(kāi)始起效。
三組治療經(jīng)治療后12個(gè)月(部分患者經(jīng)重復(fù)治療),BCVA均較術(shù)前明顯提高(P<0.01),且每?jī)山M之間存在差異(P<0.01),說(shuō)明,最終療效雷珠單抗組優(yōu)于曲安奈德組,曲安奈德組優(yōu)于視網(wǎng)膜光凝組。
關(guān)于重復(fù)治療,雷珠單抗組注射次數(shù)為1~4 (平均1.92±0.52)次;曲安奈德組3眼至4-6個(gè)月出現(xiàn)黃斑水腫復(fù)發(fā),給予重復(fù)治療;激光組1眼5個(gè)月時(shí)出現(xiàn)黃斑水腫復(fù)發(fā)重復(fù)治療??梢?jiàn),激光組治療的穩(wěn)定性優(yōu)于曲安奈德組,曲安奈德組優(yōu)于雷珠單抗組。
安全性方面,三組均未發(fā)生玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜脫離和感染性眼內(nèi)炎等眼部及全身嚴(yán)重并發(fā)癥。雷珠單抗組、視網(wǎng)膜光凝組治療前、后眼壓無(wú)顯著性差異(P>0.05)。
曲安奈德組治療后7天、1個(gè)月眼壓與術(shù)前均有顯著性差異(P<0.01),其中4眼注射后7天左右出現(xiàn)眼壓>21mmHg,經(jīng)局部降眼壓眼藥水治療后降至正常,6個(gè)月、12個(gè)月眼壓與術(shù)前無(wú)差異 (P>0.05),12個(gè)月時(shí)1眼出現(xiàn)晶狀體后囊混濁明顯,視力下降明顯。
總之,以上三種治療方法均安全、有效。與其他兩種治療方法相比較,雷珠單抗組起效最快、最終視力最好、但重復(fù)治療次數(shù)較多;激光組起效最慢、最終視力不如其它兩組,但穩(wěn)定、重復(fù)治療少、無(wú)明顯其它副作用;曲安奈德組介于兩者之間,但有誘發(fā)高眼壓、白內(nèi)障副作用。如何采用更好的辦法治療DME,讓其起效快、穩(wěn)定、最終療效好,并且安全?或者采用聯(lián)合多種治療方法、或者采用緩釋藥物,這還需要我們一起去探討和研究。
(作者單位:廈門(mén)科宏眼科醫(yī)院)
[1]Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group.Arch Ophthalmol,1985;103:1796
[2]黎曉新,廖菊生.眼底病激光治療指南[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:35-41
[3]葛堅(jiān),眼科學(xué)[M],第二版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013: 305-307
[4]Klein R,Moss SE,Meuer SM,et al.The 15-year cumulativeincidence of retinal vein occlusion:the Beaver Dam EyeStudy [J].Arch ophthalmol, 2008,126(4):513-518
[5]Hua W,Cao S,Cui J,et al.Analysis of reasons for noncompliance with laser treatment in patient of diabetic retinopathy [J].Can J ophthalmol,2013,48(2): 88-92
[6]Tichenell PM,Antonetti DA.Using the past to inform the future:anti-VEGF therapy as a road map to develop novel therapies for diabetic retinopathy[J].Diabetes,2013.62(6):1808-1815
[7]Massin P,Bandello F,Garweg JG,et al.Safety and efficacy of Ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE Study):a 12-month,randomized,controlled,double-masked,multicenter phase II study [J].Diabetes Care,2010,33:2399-2405
[8]Mitchell P,Bandello F,Schmidt-Erfurth U,et al.the RESTORE Study:Ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy diabetic macular edema[J].ophthalmology,2011,118: 615-625
[9]Park CH,Jaffe GJ,Fekrat S.Intravitreal tramcinolone acetonide in eyes with cystoid macular edema associated with central vein occlusion.Am J ophthalmol, 2003,136:419-425for
[10]常青,王文吉.玻璃體內(nèi)注射曲安奈德治療黃斑水腫的臨床療效觀察.中華眼底病雜志,2005,21:209-212
[11]Beer PM,Bakri SJ,Singh RJ,et al.intraocular concentration and phamacokinetics oftramcinolone acetonide after a single Intravitreal injection.[J]ophthalmology,2003,110[4]:681-686
[12]Young S,Larkin G,Branley M,et al.Safty and efficacy of Intravitreal tramcinolone acetonide for cystoid macular edema in uveitis.Clin Exp ophthalmol, 2001,29:2-6