阿米卡星在嚴(yán)重?zé)齻颊咚捯褐兴幬飫?dòng)力學(xué)研究

華 榮，徐宏亮，楊榮華，榮新洲(無(wú)錫市錫山人民醫(yī)院創(chuàng)傷外科，無(wú)錫 400;廣州市第一人民醫(yī)院燒傷科;佛山市第一人民醫(yī)院燒傷科;通訊作者，E-mail:hzr98095@sohu．com)

嚴(yán)重創(chuàng)傷或燒傷后，皮膚的保護(hù)屏障遭到破壞，創(chuàng)面的壞死組織或者傷口滲出液為細(xì)菌的生長(zhǎng)提供了良好的生長(zhǎng)環(huán)境，故在嚴(yán)重創(chuàng)傷或者燒傷患者早期使用抗生素是非常有必要的。筆者先前研究表明，嚴(yán)重?zé)齻颊咴缙诙唐谑褂每股睾?，抗生素能夠在第三間隙積聚，形成有效的抗生素屏障［1-3］。國(guó)外很多研究提示:在嚴(yán)重?zé)齻菘似冢芏嗨幬镌隗w內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)會(huì)發(fā)生改變［4-8］。目前抗生素在嚴(yán)重創(chuàng)傷或者燒傷患者傷口滲出液中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)變化研究鮮有報(bào)道，本文以阿米卡星為研究對(duì)象，通過(guò)其在大面積燒傷患者水皰液中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)變化，為嚴(yán)重創(chuàng)傷或燒傷后早期抗生素的最佳使用時(shí)機(jī)提供數(shù)據(jù)支持。

1 材料與方法

1．1 研究對(duì)象及分組

選取2008-09～2014-12廣州市第一人民醫(yī)院燒傷科大面積燒傷休克期患者32例，均自愿并簽署知情同意書(shū)。其中男22例，女10例。入院檢查肝、腎功能基本正常，既往無(wú)阿米卡星用藥史。32例患者按受傷的時(shí)間分為四組:A組(傷后3 h用藥)、B組(傷后10 h用藥)、C組(傷后20 h用藥)、D組(傷后30 h用藥)，每組8例患者。四組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05，見(jiàn)表1)。

表1 四組大面積燒傷休克期患者基本情況的比較Table 1 Demographics of severe burn patients in four groups

1．2 藥品與儀器來(lái)源

硫酸阿米卡星注射液由南京金陵制藥廠提供，批號(hào)060901，劑量為每支2 ml(200 mg)。TDx免疫分析儀、臺(tái)式高速離心機(jī)、精密移液器、TDx阿米卡星試劑盒、阿米卡星標(biāo)準(zhǔn)曲線盒和阿米卡星質(zhì)控盒以及其他相關(guān)試劑均為美國(guó)Abbott公司生產(chǎn)。

1．3 治療方法

患者入院后按常規(guī)作創(chuàng)面處理，每例患者都予以股靜脈穿刺，建立靜脈通道，以第三軍醫(yī)大學(xué)補(bǔ)液公式［9］積極抗休克治療。四組患者分別于燒傷后3-4，10，20，30 h 靜脈滴注阿米卡星，每例患者在30 min內(nèi)利用輸液恒速儀勻速靜脈滴注阿米卡星400 mg(溶于100 ml 0．9%氯化鈉溶液中)，以輸液完畢開(kāi)始計(jì)時(shí)，每例患者分別于輸液后0．25，0．5，1，2，3，4，5，6，7 h，從燒傷創(chuàng)面(主要是四肢和軀干)使用注射器抽取2 ml左右的水皰液放入10 ml試管中，在臺(tái)式高速離心機(jī)中以4 000 r/min離心，離心10 min，分離水皰液，所有離心標(biāo)本分裝后于-80℃深低溫冰箱保存，測(cè)定前解凍。測(cè)定時(shí)用精密移液器取上述水皰液各50 μl加入樣品杯，將樣品杯放入TDx免疫分析儀樣品盤，按操作手冊(cè)，儀器自動(dòng)進(jìn)行水皰液中阿米卡星濃度測(cè)定并將結(jié)果貯存于微機(jī)，打印輸出結(jié)果。

1．4 藥物濃度檢測(cè)

阿米卡星標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍0-50 μg/ml，最低檢測(cè)濃度為0。以阿米卡星標(biāo)準(zhǔn)曲線試劑盒制備標(biāo)準(zhǔn)曲線，對(duì)阿米卡星質(zhì)控試劑盒作方法精確性和準(zhǔn)確性測(cè)定，結(jié)果日內(nèi) RSD≤6．32%，日間 RSD≤7．31%，方法回收率為92．76%-100．35%。

1．5 藥物代謝動(dòng)力學(xué)檢測(cè)

用DAS3．2．5實(shí)用藥物代謝動(dòng)力學(xué)計(jì)算程序，處理水皰液藥物濃度數(shù)據(jù)，求算藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

1．6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，Cmax，Tmax，t1/2，AUC0-∞，CLz等計(jì)量資料以±s表示，四組之間的兩兩比較均采用單因素方差分析。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 水皰液中阿米卡星藥物濃度變化

A、B組各時(shí)相點(diǎn)藥物濃度值均明顯高于C、D組(P＜0．01，見(jiàn)表 2、圖 1)，A 組的藥物濃度在1．25 h達(dá)到最高值:Tmax=(1．25 ± 0．46)h，Cmax=(12．73 ±1．65)μg/ml;B 組的藥物濃度在1．75 h達(dá)到最高值:Tmax=(1．75 ± 0．46)h，Cmax=(9．70 ±1．20)μg/ml;C組的藥物濃度在 2．13 h達(dá)到最高值:Tmax=(2．13 ±0．35)h，Cmax=(5．95 ±0．63)μg/ml;D組的藥物濃度在1．25 h達(dá)到最高值:Tmax=(1．25 ±0．46)h，Cmax=(3．37 ±0．25)μg/ml。

2．2 水皰液中阿米卡星藥物代謝動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化

用藥結(jié)束后，將靜脈滴注阿米卡星后不同時(shí)間的水皰液藥物濃度測(cè)定結(jié)果用DAS3．2．5實(shí)用藥物代謝動(dòng)力學(xué)計(jì)算程序擬合，結(jié)果都以非房室模型為最佳。阿米卡星在水皰液的主要藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表3。其中A、B組的曲線下面積AUC0-∞明顯高于C、D組(P＜0．01)。而D組中的消除相半衰期 t1/2明顯高于 A、B 組(P ＜0．05)。

表2 四組燒傷患者使用阿米卡星后水皰液中藥物濃度的比較(μg/ml，n=8，±s)Table 2 Amikacin concentration in four groups(μg/ml，n=8，±s)

表2 四組燒傷患者使用阿米卡星后水皰液中藥物濃度的比較(μg/ml，n=8，±s)Table 2 Amikacin concentration in four groups(μg/ml，n=8，±s)

與 C、D 組比較，*P ＜0．01

組別0．25 h 0．5 h 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 7 h A 組 4．55 ±1．40* 8．94 ±1．77* 12．43 ±1．36* 10．73 ±2．82* 8．44 ±1．74* 6．57 ±2．16* 4．89 ±1．62* 3．65 ±1．15* 2．13 ±0．50*B 組 4．75 ±1．35* 6．44 ±1．53* 9．12 ±1．47* 9．46 ±0．97* 7．17 ±0．64* 6．08 ±0．63* 4．43 ±0．88* 3．09 ±0．78* 1．98 ±0．52*C 組 1．36 ±0．28 2．58 ±0．55 4．67 ±0．59 5．88 ±0．80 4．90 ±0．59 3．82 ±0．62 2．88 ±0．46 2．13 ±0．25 1．41 ±0．45 D 組 1．24 ±0．55 1．86 ±0．44 3．27 ±0．40 2．90 ±0．20 2．42 ±0．14 1．92 ±0．13 1．49 ±0．16 1．08 ±0．29 0．87 ±0．28 F 28．848 59．207 124．735 42．157 59．325 28．848 7．043 21．118 19．484 P 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000 0．000

圖1 四組燒傷患者使用阿米卡星后水皰液中藥物濃度時(shí)間曲線(n=8，±s)Figure 1 Concentration profiles of amikacin in blister fluids after treatment(n=8，±s)

表3 各組燒傷患者使用阿米卡星后水皰液中藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的比較(n=8，±s)Table 3 Pharmacokinetic parameters of amikacin in blister fluid in four groups(n=8，±s)

表3 各組燒傷患者使用阿米卡星后水皰液中藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的比較(n=8，±s)Table 3 Pharmacokinetic parameters of amikacin in blister fluid in four groups(n=8，±s)

t1/2:消除相半衰期，Vz:表觀分布容積，AUC0-∞:曲線下面積，CLz:清除率，Tmax:藥物濃度最高值的到達(dá)時(shí)間;與C組比較，*P ＜0．01;與 D 組比較，#P ＜0．05，##P ＜0．01

組別 AUC0-∞(mg·h/L) t1/2(h) Tmax(h) Vz(L) CLz(L/h)A 組 55．84 ±13．16*## 1．93 ±0．50# 1．25 ±0．46* 20．53 ±6．49*## 7．44 ±1．36*##0．000 ＜0．05 0．000 ＜0．01 ＜0．01 B 組 46．73 ±7．15*## 1．72 ±0．24# 1．75 ±0．46 21．43 ±2．44*## 8．73 ±1．27*##C 組 30．97 ±3．21 2．49 ±0．76 2．13 ±0．35 46．15 ±12．89 13．06 ±1．60 D 組 18．07 ±3．86 3．05 ±1．34 1．25 ±0．46* 93．97 ±20．99 22．97 ±4．55 F 35．953 4．243 7．543 57．898 59．403 P

3 討論

嚴(yán)重感染是影響大面積燒傷患者救治成功率的主要原因之一，因此傷后抗感染的治療措施歷來(lái)為燒傷醫(yī)務(wù)人員所重視，特別強(qiáng)調(diào)早期預(yù)防，包括“早期短程”、“重錘猛擊”、“降階梯”等方案，也收到良好的臨床效果，但這些措施此前缺乏一個(gè)系統(tǒng)的、動(dòng)態(tài)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)果予以支持，尤其在“早期”用藥的時(shí)間界定方面更是模糊不清。

創(chuàng)面是細(xì)菌入侵的重要途徑，防止或減輕創(chuàng)面感染、減少毒素吸收是預(yù)防全身性感染的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，合理使用抗生素是防止創(chuàng)面感染發(fā)生和加重的有效手段。那么，抗生素應(yīng)用后局部創(chuàng)面的匯集情況、維持的時(shí)間等都是臨床醫(yī)師所關(guān)心的問(wèn)題。從本次實(shí)驗(yàn)中得出的數(shù)據(jù)中可以看到:燒傷后3-4 h用藥(A組)，患者用藥后1．25 h即能使燒傷創(chuàng)面滲出液中的藥物濃度達(dá)到最高值(12．73 ±1．65)μg/ml，燒傷后10 h用藥(B組)患者在用藥后1．75 h創(chuàng)面滲出液中的藥物濃度達(dá)到最高(9．70±1．20)μg/ml，從燒傷后20 h(C組)和燒傷后30 h(D組)中發(fā)現(xiàn)，盡管兩組分別在2．13，1．25 h達(dá)到高峰，但峰值卻顯著降低:分別是(5．95 ±0．63)μg/ml和(3．37 ±0．25)μg/ml，明顯低于相同時(shí)相的A組和B組，且以后各個(gè)時(shí)相段創(chuàng)面滲出液中阿米卡星的藥物濃度均明顯低于A組和B組。

目前燒傷病房最主要的致病菌是綠膿桿菌，阿米卡星的最低半數(shù)抑菌濃度為 4．2 μg/ml［2］，通過(guò)以上的數(shù)據(jù)我們可以觀察到，從0．25-5 h這段時(shí)間中，A、B 組中的藥物濃度均高于 4．2 μg/ml，能夠達(dá)到較好的抑菌效果，反觀在C組中的藥物濃度則大多低于此濃度，而D組中藥物濃度在各個(gè)時(shí)相均低于此濃度，這說(shuō)明在C、D組中的藥物濃度不能起到很好抑菌作用。

曲線下面積(AUC)是指機(jī)體給藥后，以水皰液藥物濃度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)，繪出的曲線為水皰液藥物濃度-時(shí)間曲線，坐標(biāo)軸與水皰液藥物濃度-時(shí)間曲線之間所圍成的面積為即為AUC，對(duì)于同一種藥物，它可以用來(lái)比較到達(dá)創(chuàng)面的總藥量，本次實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，A組和 B組的曲線下面積(AUC)明顯高于C、D組，故筆者認(rèn)為越早使用阿米卡星，到達(dá)燒傷創(chuàng)面的總藥量就越高。

另外，筆者在本研究中還注意到一個(gè)現(xiàn)象:與A、B組相比，阿米卡星在D組水皰液中的消除半衰期明顯延長(zhǎng)。傷后超過(guò)20 h給藥，雖然阿米卡星在水皰液的濃度較低，但它的消除半衰期明顯延長(zhǎng)。因而提示對(duì)那些較晚入院的嚴(yán)重?zé)齻颊咭朐趧?chuàng)面局部形成一個(gè)理想的抗生素濃度，可以通過(guò)適當(dāng)加大抗生素的劑量來(lái)實(shí)現(xiàn)，在以后的研究中，筆者會(huì)重點(diǎn)關(guān)注。

總之，嚴(yán)重?zé)齻颊咴谛菘似诎⒚卓ㄐ堑氖褂眠^(guò)程中，使用越早，到達(dá)創(chuàng)面藥物濃度和藥物總量就越高，越有利于在創(chuàng)周形成有效的抗生素屏障，從而降低燒傷創(chuàng)面侵襲性感染的機(jī)會(huì)。

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