腫瘤標志物對原發(fā)性肝癌及膽管癌的診斷價值分析

盧慧英賈素英

濮陽市第五人民醫(yī)院內科，河南濮陽457000

原發(fā)性肝癌及膽管癌為臨床常見的肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤，以惡性程度高、預后差等特點著稱，早期可無任何癥狀或僅表現(xiàn)為食欲減退、乏力及消瘦等普通的消化系癥狀，與該系統(tǒng)的良性疾病難以區(qū)分。疾病的隱匿性給該病的診斷帶來了較大困難，并成為該病高死亡率的主要原因之一。腫瘤標志物（tumor marker，TM）為腫瘤組織分泌或機體為應對腫瘤反應變化所產生的多肽、激素、抗原和基因等物質，其于20世紀90年代開始被應用于臨床腫瘤學的臨床診斷，雖種類繁多，但靈敏度及特異度各異[1]。本研究通過對80例肝膽惡性腫瘤患者的甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、α-L-巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及糖類抗原19-9（carbohydrate antigen19-9，CA19-9）的水平及其診斷價值進行研究，旨在探討多種腫瘤標志物的聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌及膽管癌診斷的臨床應用價值。

1 一般資料

1.1 研究對象

以2011年1月至2014年1月濮陽市第五人民醫(yī)院的80例肝膽惡性腫瘤患者為研究對象，其中男性62例，女性28例，年齡為34～68歲，平均年齡為（53.4±7.2）歲。依腫瘤的發(fā)病部位分為兩組：膽管癌組（n＝27），Ⅰ期15例、Ⅱ期6例、Ⅲ～Ⅳ期6例；原發(fā)性肝癌組（n＝53），Ⅰ期27例、Ⅱ期14例、Ⅲ～Ⅳ期12例。另以同期84例肝膽良性疾病患者為對照組，其中男性61例，女性23例，年齡為37～76歲，平均年齡為（55.8±7.9）歲；依其病變類型分為肝膿腫組（n＝34）和肝內膽管結石組（n＝50）。所有研究對象均經(jīng)手術、影像學及病理學確診，并排除其他系統(tǒng)惡性腫瘤。本研究經(jīng)倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有研究對象治療前均空腹抽取靜脈血5 ml，以3000 r/min離心10 min，取上清液常規(guī)檢測AFP、AFU、CEA及CA19-9水平，其中AFP、CEA及CA19-9檢測采用電化學發(fā)光法，AFU的檢測采用酶標法。各標志物的參考范圍為：AFP：0～25 U/L；CA19-9：0～37 U/L；AFU：10～35 U/L；CEA：0～5 ng/ml，以高于參考范圍上限為異常。

1.3 實驗材料

檢驗使用奧林巴斯AU-2700全自動生化分析儀和羅氏Cobas6000全自動電化學發(fā)光儀。AFU檢測試劑為寧波美康生物有限公司產品。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用統(tǒng)計學軟件SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進行分析，多組間均值比較采用方差分析，組間計數(shù)資料的兩兩比較采用SNK法，構成比、率的比較采用卡方檢驗，以p＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組腫瘤標志物血清水平比較

肝膿腫、肝內膽管結石、膽管癌及原發(fā)性肝癌組的AFP、AFU、CA19-9血清水平差異具有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）；采用SNK法再進行兩兩組間比較，原發(fā)性肝癌組的AFP血清濃度（718.5 U/L±310.4 U/L）以及AFU血清濃度（159.4 U/L±93.9 U/L）明顯高于其他組，組差異具有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）；其CA19-9水平（27.7 U/L±12.5 U/L）明顯低于其他組，組間差異具有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。膽管癌組的AFU血清濃度（68.9 U/L±16.5 U/L）和CA19-9水平（727.9 U/L±115.6 U/L）明顯高于肝膿腫組和肝內膽管結石組，組間差異具有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。（表1）

表1 各組的血清腫瘤標志物水平（x-x-±ss）

2.2 各組腫瘤標志物異常率比較

經(jīng)卡方檢驗分析，各組的AFP、AFU、CA19-9異常率差異具有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。原發(fā)性肝癌組的AFP異常率（77.3%）明顯高于其他組，差異具有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）；AFU異常率（67.9%）明顯高于肝膿腫組（8.2%）和肝內膽管結石組（8.0%），組間差異具有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）；CA19-9的異常率（16.9%）明顯低于膽管癌組（77.8%），組間差異具有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。膽管癌組的AFU和CA19-9異常率（55.6%和77.8%）明顯高于肝膿腫組（8.2%和32.4%）、肝內膽管結石組（8.0%和36.0%），組間差異具有統(tǒng)計學意義（p＜0.05）。（表2）

表2 各組的腫瘤標志物異常例數(shù)及占比[[例（%%）]]

2.3 腫瘤標志物診斷的方法學評價

三種腫瘤標志物診斷肝膽惡性腫瘤、原發(fā)性肝癌及膽管癌的方法學評價詳見下頁表3，診斷肝膽惡性腫瘤以AFP、AFU及CA19-9聯(lián)合檢測靈敏度最高（93.8%），以AFP、AFU聯(lián)合檢測的約登指數(shù)最高（0.72）；診斷原發(fā)性肝癌以AFP、AFU聯(lián)合檢測效果好，而診斷膽管癌以AFU、CA19-9聯(lián)合檢測效果佳。

3 討論

腫瘤標志物的檢測作為腫瘤診斷的方法之一具有良好的臨床應用價值，腫瘤標志物反映了腫瘤細胞惡性轉化過程中細胞表型及基因型的內在特點，不同類型的癌細胞其代謝、分化程度均不同[2]，相應地腫瘤標志物也呈現(xiàn)多樣性的特點。而使用單一腫瘤標志物診斷腫瘤時，鑒于其敏感度及特異度的局限性，臨床學者主張多項腫瘤標志物聯(lián)合檢測以達到降低腫瘤漏診率的目的[3]。

本研究數(shù)據(jù)顯示：原發(fā)性肝癌組的AFP異常率明顯高于其他組，且組間差異具有統(tǒng)計學意義（p＜0.05），而膽管癌組的AFP異常率與其他組無明顯差異，提示AFP對診斷原發(fā)性肝癌具有一定的特異性，這對于原發(fā)性肝癌與膽管癌的鑒別有一定臨床價值。原發(fā)性肝癌組的AFU血清濃度明顯高于其他組，而膽管癌組的AFU血清濃度明顯高于肝膿腫組和肝內膽管結石組，且與原發(fā)性肝癌組相比差異較小。原發(fā)性肝癌患者的AFU水平高可能與AFU生成的增加及去路受阻有關，趙樹波等[4]發(fā)現(xiàn)：肝癌組織中肝巨噬細胞的識別清除能力的降低會影響AFU的排除，而AFU相關激活物質生成的增加也會進一步刺激AFU的生成。有學者認為[6-7]：CA19-9對診斷膽管、胰腺惡性疾病具有較高的敏感度。本研究數(shù)據(jù)顯示：膽管癌組的CA19-9水平均明顯高于其他組，且肝膿腫組和肝內膽管結石組的CA19-9較正常水平也呈現(xiàn)了不同程度的升高；另外膽管癌組的CA19-9異常率明顯高于肝膿腫組和肝內膽管結石組，原發(fā)性肝癌組CA19-9異常率明顯低于膽管癌組，且肝膿腫組和肝內膽管結石組的CA19-9也出現(xiàn)異常。CA19-9水平升高的機制尚未完全清楚，一些研究者認為[8-9]：膽管癌及部分肝膽良性疾病患者的CA19-9水平升高與肝細胞損傷后再生時肝細胞表面糖蛋白的表達增高有關。CEA與AFP同為胚胎性抗原，但在本研究中，各組的CEA血清水平及異常率差異不大，說明CEA診斷鑒別原發(fā)性肝癌、膽管癌及肝膽良性病變疾病的臨床意義不大。

表3 腫瘤標志物診斷的方法學評價結果

腫瘤標志物的臨床價值在于腫瘤的診斷與監(jiān)測，在減少腫瘤的漏診方面，腫瘤標志物的高靈敏度尤為重要[10]。臨床提倡多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測以提高腫瘤的檢出率，因此本研究對腫瘤標志物聯(lián)合檢測原發(fā)性肝癌、膽管癌及肝膽良性病變疾病進行了方法學評價，并綜合評價了靈敏度、特異度、約登指數(shù)[11]。因CEA對膽管癌、原發(fā)性肝癌及肝膽良性病變疾病的診斷無臨床意義，在方法學評價中予以剔除。本研究結果顯示，診斷肝膽惡性疾病時AFP、AFU及CA19-9聯(lián)合檢測的靈敏度最高，AFP檢測的特異度最高，AFP、AFU聯(lián)合檢測的約登指數(shù)最高；診斷原發(fā)性肝癌以AFP、AFU聯(lián)合檢測效果好，而診斷膽管癌以AFU、CA19-9聯(lián)合檢測效果佳。

綜上所述，在肝膽惡性疾病的診斷方面AFP、AFU及CA19-9聯(lián)合檢測有重要的臨床應用價值，而原發(fā)性肝癌推薦AFP、AFU聯(lián)合檢測，膽管癌則推薦AFU、CA19-9聯(lián)合檢測。

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