參一膠囊聯(lián)合卡培他濱維持治療晚期大腸癌的臨床研究

卞俠 郭海生 劉曰芬 楊春梅 張曉蕾 高鑫 王旬果

東營(yíng)市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，山東東營(yíng) 257091

近年來(lái)，我國(guó)大腸癌發(fā)病率呈快速上升趨 勢(shì)。2000年大腸癌在我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率中居第5位，2007年已上升至第3位[1]。手術(shù)、放療和化療是治療大腸癌的常用手段。盡管近些年來(lái)，大腸癌的治療已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)步，但5年生存率仍在50%左右。晚期大腸癌患者約40%對(duì)化療無(wú)效。

人參皂苷Rg3是從人參中提取的一種單體成分，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)其可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，阻止腫瘤血管網(wǎng)形成，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維因子的產(chǎn)生與表達(dá)，使腫瘤新生血管數(shù)目明顯減少，從而起到抑制腫瘤生長(zhǎng)、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的作用[2,3]。參一膠囊由單一成分人參皂苷Rg3組成，多項(xiàng)體內(nèi)外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該藥具有明顯的抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促凋亡和抗血管生成的作用，同時(shí)能提高機(jī)體免疫功能，減輕化療藥物的不良反應(yīng)[4-7]。多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)證明，該藥聯(lián)合化療能明顯提高肺癌、胃癌、食管癌等多種腫瘤的療效[8-10]。目前，參一膠囊已被國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的綜合治療。

本研究的目的是，對(duì)經(jīng)過(guò)參一膠囊聯(lián)合XELOX方案化療后療效達(dá)到完全緩解、部分緩解或穩(wěn)定的晚期大腸癌患者，通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較參一膠囊聯(lián)合卡培他濱與單用卡培他濱維持治療晚期大腸癌的療效。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

2010年6月至2012年6月東營(yíng)市人民醫(yī)院收治的經(jīng)過(guò)病理診斷的118例晚期大腸癌患者（其中男性73例，女性45例，中位年齡54歲），均給予參一膠囊聯(lián)合XELOX方案化療。經(jīng)4～6個(gè)周期治療后療效達(dá)到完全緩解、部分緩解及病變穩(wěn)定的患者共81例，其中有9例單純肝轉(zhuǎn)移患者（經(jīng)治療后達(dá)到R0切除，給予手術(shù)切除）、7例不同意繼續(xù)治療的患者、4例因不良反應(yīng)較重未繼續(xù)治療的患者。對(duì)其余61例患者采用隨機(jī)分組的方法進(jìn)行維持治療。其中試驗(yàn)組30例，應(yīng)用參一膠囊聯(lián)合卡培他濱維持治療；對(duì)照組31例，單純應(yīng)用卡培他濱進(jìn)行維持治療。采用密封的、不透明的信封進(jìn)行隨機(jī)分組方案的隱匿。入組患者的臨床基本情況見(jiàn)表1，兩組患者在性別、年齡、KPS基線(xiàn)評(píng)分、發(fā)病部位、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目等方面均未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著差異。

1.2 治療方法

參一膠囊聯(lián)合XELOX方案：奧沙利鉑130mg/m2+5%GS 500 ml，靜脈滴注（持續(xù) 3小時(shí)），d1+卡培他濱 1000 mg/m2，bid，d1～14，q21d，即XELOX方案，同時(shí)給予參一膠囊（Rg3）20 mg，po，bid，連服8w，休息4w。止吐藥物應(yīng)用昂丹司瓊、甲氧氯普胺。每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，共化療4～6個(gè)周期。

表1 兩組患者的臨床資料基本情況

維持治療方案：①試驗(yàn)組。應(yīng)用參一膠囊（人參皂苷Rg3）20 mg，po，bid，連服8w，休息4w，聯(lián)合卡培他濱 1250 mg/m2，bid，d1～14，q21d。②對(duì)照組。單用卡培他濱 1250 mg/m2，bid，d1～14，q21d。治療至病情進(jìn)展或不良反應(yīng)不能耐受。

1.3 近期療效與不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

維持治療時(shí)，每個(gè)周期化療前均應(yīng)檢查血常規(guī)、血生化、便常規(guī)+潛血、尿常規(guī)、心電圖，每2個(gè)周期復(fù)查消化道腫瘤標(biāo)志物、淺表淋巴結(jié)超聲、胸腹部CT。第l年內(nèi)每3個(gè)月隨訪(fǎng)1次，以后每半年隨訪(fǎng)l次。

對(duì)研究對(duì)象接受維持治療后的近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，記錄無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS）。參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（PR）：基線(xiàn)病灶最大徑之和至少減少30%；病變進(jìn)展（PD）：基線(xiàn)病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶；病變穩(wěn)定（SD）：基線(xiàn)病灶最大徑之和有減少但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。通過(guò)KPS評(píng)分來(lái)評(píng)價(jià)對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。急性和亞急性不良反應(yīng)按照世界衛(wèi)生組織（WHO）的早期反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)于生存資料，采用Kaplan-Meier法估計(jì)和繪制生存曲線(xiàn)，使用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行兩組生存曲線(xiàn)的比較。p＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 無(wú)疾病進(jìn)展生存期

試驗(yàn)組的中位PFS為10.0個(gè)月，對(duì)照組的中位PFS為8.0個(gè)月，兩組生存曲線(xiàn)見(jiàn)圖1。Logrank檢驗(yàn)顯示，試驗(yàn)組無(wú)疾病進(jìn)展生存狀況顯著好于對(duì)照組（P=0.003）。

2.2 KPS KPS評(píng)分

圖1 試驗(yàn)組和對(duì)照組的生存曲線(xiàn)

治療后，試驗(yàn)組和對(duì)照組的KPS評(píng)分分別為89.0±10.6和83.5±11.4，未發(fā)現(xiàn)兩組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異（P=0.058），兩組均差及其95%可信區(qū)間為 5.5（－0.20～11.1）。

2.3 不良反應(yīng)

試驗(yàn)組與對(duì)照組的主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應(yīng)、手足綜合征、口干咽燥等（表2）。試驗(yàn)組和對(duì)照組骨髓抑制發(fā)生率分別為60.0%和87.15%，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組（p＜0.05）；試驗(yàn)組和對(duì)照組消化系統(tǒng)反應(yīng)發(fā)生率分別為86.7%和93.5%，兩組未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（P＞0.05）；試驗(yàn)組和對(duì)照組手足綜合征發(fā)生率分別為56.7%和54.8%，兩組未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（P＞0.05）；試驗(yàn)組和對(duì)照組口干咽燥發(fā)生率分別為13.3%和6.5%，兩組未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（P＞0.05）。

表2 兩組的主要不良反應(yīng)發(fā)生情況（例）

3 討論

維持治療通常指晚期患者在接受一線(xiàn)治療達(dá)到最佳腫瘤控制效果后繼續(xù)接受藥物治療，從而取得最佳的腫瘤控制效果，以及延長(zhǎng)生存期[11]。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)維持治療用于晚期大腸癌患者可明顯延長(zhǎng)無(wú)病生存時(shí)間。

現(xiàn)有研究證明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在結(jié)直腸癌形成和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用，同時(shí)也是一個(gè)提示不良預(yù)后的指標(biāo)[12]。因此，抑制和破壞腫瘤新生血管、阻斷腫瘤血供，使腫瘤細(xì)胞壞死及阻斷轉(zhuǎn)移，已成為腫瘤治療中一個(gè)有效的新策略。參一膠囊的主要成分是人參皂苷Rg3，能明顯抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維生長(zhǎng)因子的表達(dá)，減少金屬基質(zhì)蛋白酶的分泌，從而控制腫瘤新生血管的形成，抑制腫瘤復(fù)發(fā)、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[2]；同時(shí)還能調(diào)節(jié)免疫功能[3]、增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞和白細(xì)胞介素-2的活性。

本研究對(duì)61例患者進(jìn)行了維持治療，并通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了參一膠囊聯(lián)合卡培他濱維持治療與單用卡培他濱維持治療在療效上的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組無(wú)疾病進(jìn)展生存狀況顯著好于對(duì)照組（試驗(yàn)組中位PFS為10.0個(gè)月，對(duì)照組中位PFS為8.0個(gè)月，P=0.003）。盡管未能發(fā)現(xiàn)兩組患者在KPS評(píng)分上的差異，但現(xiàn)有結(jié)果（均差的95%可信區(qū)間為－0.20～11.1）提示試驗(yàn)組的KPS評(píng)分很可能高于對(duì)照組，這種統(tǒng)計(jì)學(xué)上的不顯著可能是由于樣本量不夠?qū)е碌?。因此，有必要開(kāi)展更大樣本的、多中心的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證參一膠囊聯(lián)合卡培他濱維持治療的療效。兩組患者在消化系統(tǒng)反應(yīng)、手足綜合征、口干咽燥等不良反應(yīng)的發(fā)生率無(wú)顯著差異，但試驗(yàn)組骨髓抑制的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（p＜0.05）。

抗血管生成中藥參一膠囊有效地將中藥靶向治療和傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物結(jié)合起來(lái)，是腫瘤治療新的發(fā)展方向之一。對(duì)于經(jīng)過(guò)參一膠囊聯(lián)合XELOX方案一線(xiàn)治療后達(dá)到完全緩解、部分緩解或穩(wěn)定的晚期大腸癌患者，給予卡培他濱聯(lián)合參一膠囊可使患者進(jìn)一步獲益。與單用卡培他濱維持治療相比，卡培他濱聯(lián)合參一膠囊維持治療能夠獲得更長(zhǎng)的PFS，減少骨髓抑制的發(fā)生，很可能改善患者的生活質(zhì)量。另外，參一膠囊和卡培他濱均為口服藥物，其使用相對(duì)經(jīng)濟(jì)、方便，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

［1］吳葉嬌，易洪剛.結(jié)腸直腸癌全基因組關(guān)聯(lián)的研究進(jìn)展[J].中華流行病學(xué)雜志,2013,34(10):1035-1039.

［2］易成，黃曉兵，侯梅.化療聯(lián)合人參皂苷 Rg3治療肺癌的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2005,25(1):58-59.

［3］劉基巍，陳俊霞,，于麗華，等.人參皂苷 Rg3和核糖核酸酶抑制因子轉(zhuǎn)基因?qū)π∈蠛谏亓龅囊种谱饔醚芯縖J].中華腫瘤雜志,2004,26(12):722-725.

［4］許天敏，崔滿(mǎn)華，谷麗萍，等.20（S）-人參皂苷 Rg3對(duì)卵巢癌生長(zhǎng)抑制作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2007,2 3(2):108-110.

［5］付靜，趙翌.人參皂苷Rg3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用的研究[J].實(shí)用腫瘤雜志,2006,21(2):125-127.

［6］Xu TM,Xin Y,Cui MH,et al.Inhibitory effect of ginsenoside Rg3 combined with cyclophosphamide on growth and angiogenesis of ovarian cancer[J].Chin Med J,2007,120(7):584-588.

［7］吳天峰，魯培，高春霖，等.人參皂苷對(duì)食管癌細(xì)胞VEGF表達(dá)的影響[J].山東醫(yī)藥,2008,48(26):32-33.

［8］孫燕，林洪生，朱允中，等.長(zhǎng)春瑞濱合并順鉑加參一膠囊或安慰劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的多中心雙盲隨機(jī)臨床研究報(bào)告［J］.中國(guó)肺癌雜志，2006，9(3)∶254-258.

［9］袁國(guó)榮，葉再元.中藥血管抑制劑人參皂苷 Rg3聯(lián)合紫杉醇治療胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的研究［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2008，26(4):884-886.

［10］黃景玉，孫燕.參一膠囊防治中晚期食管癌化療毒副反應(yīng)療效觀察［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2008，17(10):1368-1369.

［11］白維君，張霞，王大中，等.進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌維持治療進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)（臨床決策論壇版）.2009，30(6):17-19.

［12］張榮，趙翌，劉基巍，等.人參皂苷 Rg3誘導(dǎo)小鼠肝癌細(xì)胞凋亡及抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成的研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2007，18(1)：130-133.