女性原發(fā)性尿道癌8例臨床分析

劉 沛，唐 琦，李學(xué)松，王 剛，何志嵩，周利群

（北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，北京大學(xué)泌尿外科研究所，國(guó)家泌尿男生殖系腫瘤研究中心，北京 100034）

女性原發(fā)性尿道癌十分罕見，目前尚缺少我國(guó)的流行病學(xué)資料。在美國(guó)，女性原發(fā)性尿道癌的發(fā)病率約占所有女性惡性腫瘤的0.02%，約占所有女性泌尿生殖系腫瘤的1%以下［1－2］。對(duì)此疾病的臨床特點(diǎn)、治療方案及預(yù)后尚需要進(jìn)一步研究，我們總結(jié)了近13年間我院收治的8例女性原發(fā)性尿道癌患者的病例資料，現(xiàn)分析總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2000年1月至2013年12月期間就診于北京大學(xué)第一醫(yī)院的女性原發(fā)性尿道癌患者的病例資料，并進(jìn)行隨訪。排除繼發(fā)或者同時(shí)合并膀胱、輸尿管等其余尿路的腫瘤以及發(fā)生于外陰、陰道、子宮等尿道周圍組織器官的腫瘤。所有患者的術(shù)后病理結(jié)果均根據(jù)2009年第7版國(guó)際抗癌聯(lián)盟的TNM 分期系統(tǒng)進(jìn)行分期：Tx期：腫瘤無(wú)法被評(píng)估；Tis期：原位癌；T0期：沒有原發(fā)腫瘤的證據(jù)；Ta期：腫瘤呈乳頭狀無(wú)浸潤(rùn)；T1期：腫瘤侵犯尿道黏膜下層；T2期：腫瘤侵犯尿道周圍肌層；T3期：腫瘤侵犯尿道周圍組織（如：陰道肌層及黏膜、膀胱頸、陰唇等）；T4期：腫瘤侵犯其他尿道周圍器官。N0：無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1：有單發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最大徑≤2cm；N2：有單發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最大徑＞2cm 或有多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；M0：沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2 治療方法及隨訪 所有患者均行手術(shù)切除，對(duì)于遠(yuǎn)端尿道癌多采取尿道部分切除術(shù)，切除范圍包括尿道遠(yuǎn)段1／3～2／3以及廣泛外陰，切緣保持在距腫物2cm 左右。而對(duì)于腫物位于近端尿道或者侵犯周圍器官的則選擇根治性全尿道及膀胱切除術(shù)。對(duì)術(shù)后病理分期較高及發(fā)生局部浸潤(rùn)的患者建議其行術(shù)后化療。

對(duì)全部入組患者進(jìn)行電話隨訪，了解其術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)以及生存情況，患者生存時(shí)間定義為自手術(shù)之日起，至末次隨訪或患者死亡之間的時(shí)間。采用Kaplan－Meier法進(jìn)行生存分析。

2 結(jié)果

近13年間我院共收治了8例女性原發(fā)性尿道癌患者?；颊咧形荒挲g63歲（平均64歲），發(fā)病年齡范圍為46～87歲。8例患者均無(wú)吸煙史，2例患者既往有慢性尿路感染疾病史。

臨床表現(xiàn)為：發(fā)現(xiàn)尿道外口腫物3例、排尿困難2例、發(fā)現(xiàn)肉眼血尿2例、間斷尿道滴血1 例。病程0.5～60個(gè)月，平均13個(gè)月。查體發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大2例，其中1例為左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大，1例為雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大。

所有患者均于術(shù)前行內(nèi)鏡檢查取活檢，病理證實(shí)為尿道癌。腫瘤位于遠(yuǎn)端尿道（尿道遠(yuǎn)端2／3）者3例、近端尿道（尿道近端1／3）5例。單發(fā)7例、多發(fā)1例。病理類型為尿路癌4例（其中浸潤(rùn)性3例，乳頭狀1例）、腺癌2例、鱗癌2例。

8例患者均接受手術(shù)治療，其中行尿道部分切除術(shù)2例，3例行前盆腔臟器切除＋回腸膀胱＋淋巴結(jié)清掃術(shù)、3例行根治性尿道切除＋回腸膀胱＋淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理回報(bào)與術(shù)前活檢病理相符。根據(jù)2009年第7版國(guó)際抗癌聯(lián)盟TNM 分期系統(tǒng)，pT2期5例，pT3期3例。3例患者術(shù)后病理證實(shí)有腹股溝及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例）。

6例患者術(shù)后接受輔助化療，2例患者未接受術(shù)后輔助治療。我們對(duì)8例患者進(jìn)行隨訪，中位隨訪時(shí)間25.5個(gè)月，2例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，4例患者死亡，

2例患者無(wú)瘤生存。經(jīng)Kaplan－Meier生存分析顯示，中位生存期31 個(gè)月，1年生存率為75.0%，3年生存率為41.7%（圖1）。患者的詳細(xì)資料見表1。

表1 8例女性原發(fā)性尿道癌患者的臨床特點(diǎn)及治療結(jié)果

圖1 所有患者總體生存曲線

3 討論

原發(fā)性尿道癌是一種十分罕見的惡性腫瘤，1933年被首次報(bào)道［3］。目前關(guān)于原發(fā)性尿道癌尚缺少我國(guó)的流行病學(xué)資料。在美國(guó)，該病的年發(fā)病率在男性約為4.3／106，在女性約為1.5／106，男性發(fā)病率明顯高于女性，好發(fā)年齡為60～75歲［4］。女性原發(fā)性尿道癌更為少見，有文獻(xiàn)報(bào)道稱該病約占所有女性惡性腫瘤的0.02%，約占所有女性泌尿生殖道腫瘤的1%以下［1－2，5］。本組8例患者多為老年女性，平均年齡為64歲，與文獻(xiàn)報(bào)道相近。

女性原發(fā)性尿道癌的病因目前尚不清楚，有人認(rèn)為可能與反復(fù)尿道感染（HPV 感染）、性行為、妊娠有關(guān)［6］。已有文獻(xiàn)報(bào)道，尿道憩室的存在也可能與尿道黏膜的惡變有關(guān)［7－9］。吸煙已被證明與尿路上皮腫瘤發(fā)病有關(guān)，但其與尿道癌的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究［5－6］。本組2例患者有慢性尿路感染病史，另外6例無(wú)明顯既往病史，致病因素尚不明確。全部8例患者均無(wú)吸煙史，吸煙可能并不是女性原發(fā)性尿道癌的發(fā)病因素之一。總之，對(duì)于女性原發(fā)性尿道癌的病因仍需要進(jìn)一步的研究。

尿道癌最常見的組織病理類型依次為尿路上皮癌（55%）、鱗癌（21.5%）及腺癌（16.4%）［4］，但其病理類型根據(jù)性別不同差異很大，國(guó)外的流行病學(xué)資料顯示，在女性患者中最常見的病理類型為鱗癌（約占70%），其次是尿路上皮癌（20%）及腺癌（8%～10%）［10］，還有其他少見的類型包括淋巴瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、黑色素瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤等。女性尿道癌最好發(fā)于遠(yuǎn)端尿道（尿道遠(yuǎn)端2／3）約占35%～50%，其次為發(fā)生在全尿道（43%），最后為近端尿道（9%～18%）［11］。發(fā)生在遠(yuǎn)端尿道的惡性腫瘤分期較低，而發(fā)生在近端尿道的則分期較高，其預(yù)后也較差［12］，這可能與尿道的解剖特點(diǎn)及淋巴回流途徑有關(guān)。近端1／3尿道沿淋巴管回流至盆腔淋巴結(jié)，而遠(yuǎn)端2／3尿道則回流至深、淺腹股溝淋巴結(jié)［13］。約1／3女性患者在確診時(shí)已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［5］，本組8例患者中以尿路上皮癌為主，腺癌及鱗癌各2例，這可能與例數(shù)較少有關(guān)，也提示我國(guó)女性尿道癌的病理類型分布與國(guó)外分布資料間可能存在差異。本研究中入組患者腫瘤多發(fā)生于近端尿道（62%），腫瘤分期普遍較高，其中全部3例術(shù)后病理分期為pT3 期的腫瘤均位于近端尿道，與文獻(xiàn)報(bào)道的近端尿道癌常分期較高相符。3例患者術(shù)后證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，占37.5%，在就診時(shí)如此高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率提示我們對(duì)于尿道癌的診治需特別注意淋巴結(jié)受累的情況，根據(jù)準(zhǔn)確的查體及相關(guān)的影像學(xué)手段及時(shí)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況從而更好地制定相關(guān)治療方案。

由于缺乏特異性的癥狀，尿道癌的診斷較困難，出現(xiàn)癥狀時(shí)腫瘤多已發(fā)生局部進(jìn)展（T2期以上）［14］。女性尿道癌常見的癥狀為肉眼血尿及尿道滴血（42%），其次為發(fā)現(xiàn)尿道腫物（28%）、尿路梗阻癥狀（20%）等［15］。查體需注意腹股溝淋巴結(jié)觸診及婦科的雙合診檢查，可以幫助確定腫瘤有無(wú)轉(zhuǎn)移以及對(duì)周圍組織的侵犯情況。原發(fā)性尿道癌主要的確診方法還是需要依靠?jī)?nèi)鏡下活檢來(lái)進(jìn)行，它除明確診斷外還可協(xié)助明確腫瘤的分期、分級(jí)及浸潤(rùn)深度等。尿細(xì)胞學(xué)檢測(cè)在診斷尿道癌方面作用有限，其敏感性約為55%～59%［16］。B超及CT 對(duì)判斷腫物的浸潤(rùn)范圍及分期有一定的幫助，MRI與CT 相比在判斷腫瘤的局部浸潤(rùn)范圍及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面有一定的優(yōu)勢(shì)［17－18］。本組8例病例均于術(shù)前行膀胱鏡檢取病理確診，術(shù)后病理與術(shù)前病理相符，這充分體現(xiàn)了內(nèi)鏡檢查對(duì)于診斷尿道癌的重要性。值得注意的是，8例患者術(shù)前尿細(xì)胞學(xué)檢測(cè)均為陰性，提示該項(xiàng)檢測(cè)對(duì)于尿道癌的診斷存在一定的局限性。

受限于女性原發(fā)性尿道癌發(fā)病率較低，關(guān)于此疾病的治療方案仍未統(tǒng)一。目前的治療方案包括手術(shù)切除、放療、化療等，其中仍以手術(shù)切除病灶為主要手段。手術(shù)方案的選擇主要根據(jù)腫瘤的部位及分期來(lái)決定，其次是病理類型及分級(jí)［19］。對(duì)于遠(yuǎn)端的、較小的、較表淺的腫瘤可行保留尿道的部分切除術(shù)，切除范圍包括尿道遠(yuǎn)端1／3～2／3，這種保留部分尿道功能的切除術(shù)其重點(diǎn)在于保持切緣的陰性，有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)在術(shù)中送切緣冰凍病理以確保切緣陰性［20］。而對(duì)于那些分期比較高的局部進(jìn)展性尿道癌（T2期以上）以及發(fā)生在近端尿道的腫瘤則多選擇全尿道切除術(shù)，甚至根據(jù)腫瘤侵犯周圍組織器官的情況來(lái)決定是否行擴(kuò)大的前盆腔臟器切除術(shù)以期達(dá)到根治的目的。然而隨著時(shí)代的發(fā)展以及人們對(duì)生活質(zhì)量的重視，也有一些晚期的近端尿道癌患者選擇了尿道部分切除術(shù)，這種非根治性的切除方法需要聯(lián)合放化療來(lái)達(dá)到控制腫瘤局部進(jìn)展的目的［21－22］。本組8例患者手術(shù)方案的選擇均根據(jù)腫瘤的侵犯的深度、范圍、病理類型以及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移來(lái)決定，2例患者因腫瘤侵犯陰道及子宮前壁行前盆腔臟器切除術(shù)，1例患者雖未侵犯陰道及子宮等尿道周圍組織器官但因術(shù)前取病理回報(bào)為印戒細(xì)胞型粘液腺癌考慮該病理類型惡性程度較高，遂行前盆腔臟器切除術(shù)。

在原發(fā)性尿道癌是否需行淋巴結(jié)清掃的問題上，一般認(rèn)為，僅對(duì)于腹股溝及盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者有行淋巴結(jié)清掃的必要，而對(duì)于淋巴結(jié)陰性的患者行預(yù)防性的淋巴結(jié)清掃并不能提高患者的腫瘤特異性生存率［19］。本組1例遠(yuǎn)端尿道癌患者，查體及B 超提示左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遂行尿道部分切除術(shù)＋淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理回報(bào)為左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遂行術(shù)后輔助化療。

除手術(shù)切除外，放化療等輔助治療手段對(duì)于尿道癌的治療也有十分重要的作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于遠(yuǎn)端的，分期比較低的局限性腫瘤采用單純放療的方法，可以達(dá)到滿意的腫瘤特異性生存率［23－24］。對(duì)于局部進(jìn)展性的腫瘤，手術(shù)治療聯(lián)合放化療的綜合治療模式越來(lái)越受到重視。根治性手術(shù)與放療相結(jié)合能明顯提高患者的生存率。DONAT等［25］報(bào)道了他們使用根治性手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)前輔助放療治療女性原發(fā)性尿道癌的回顧性研究，其結(jié)果較單純行根治性手術(shù)切除在腫瘤特異性生存率上有明顯提高。對(duì)于不能完全切除的局部進(jìn)展性腫瘤或者已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤，以順鉑為基礎(chǔ)的綜合化療方案可取得不錯(cuò)的療效［26］。對(duì)于尿道鱗癌，將放療及化療相聯(lián)合的治療方案對(duì)于患者的總體生存率及腫瘤特異性生存率均有提高［27］。本組8例患者由于術(shù)后病理回報(bào)分期較高，故大部分行術(shù)后輔助化療，療效滿意。

女性原發(fā)性尿道癌的預(yù)后較差，其5年及10年生存率分別為46%及29%，腫瘤特異性5年及10年生存率為68%及60%［4］。影響原發(fā)性尿道癌預(yù)后的因素為腫瘤的分期以及腫瘤位于尿道的位置，分期較高的腫瘤較分期較低的腫瘤預(yù)后差，位于近端尿道的腫瘤較位于遠(yuǎn)端尿道的腫瘤預(yù)后差［28－29］。EAU 的指南中提出高齡（年齡＞65歲）、高分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤體積大等均是提示預(yù)后不良的因素［30］。本組病例由于分期較高，總體預(yù)后較差，1年生存率為75.0%，3年生存率為41.7%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

女性原發(fā)性尿道癌是一種罕見的泌尿外科疾病，預(yù)后較差，本研究對(duì)于某些病例的隨訪時(shí)間較短，評(píng)估其治療效果可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。此外，受限于此疾病發(fā)病率較低，本研究能收集到的病例資料有限，因此仍需要更多的病例加入，以便進(jìn)一步研究此病的病因、治療及影響預(yù)后的因素等。目前主要治療方案仍以手術(shù)切除為主，對(duì)于晚期的進(jìn)展性腫瘤多建議采取手術(shù)治療、放化療相結(jié)合的綜合治療方案。

［1］DODSON MK，CLIBY WA，KEENEY GL，et al.Skene's gland adenocarcinoma with increased serum level of prostate－specific antigen［J］.Gynecol Oncol，1994，55（2）：304－307.

［2］KURODA N，SHIOTSU T，OHARA M，et al.Female urethral adenocarcinoma with a heterogeneous phenotype［J］.APMIS，2006，114（4）：314－318.

［3］FELDSKOU E，THIND P.Primary adenocarcinoma of the male urethra［J］.Ugeskr Laeger，2012，174（43）：2636－2637.

［4］SWARTZ MA，PORTER MP，LIN DW，et al.Incidence of primary urethral carcinoma in the United States［J］.Urology，2006，68（6）：1164－1168.

［5］SRINIVAS V，KHAN SA.Female urethral cancer－an overview［J］.Int Urol Nephrol，1987，19（4）：423－427.

［6］LIBBY B，CHAO D，SCHNEIDER BF.Non－surgical treatment of primary female urethral cancer［J］.Rare Tumors，2010，2（3）：e55.

［7］AHMED K，DASGUPTA R，VATS A，et al.Urethral diverticular carcinoma：an overview of current trends in diagnosis and management［J］.Int Urol Nephrol，2010，42（2）：331－341.

［8］CHUNG DE，PUROHIT RS，GIRSHMAN J，et al.Urethral diverticula in women：discrepancies between magnetic resonance imaging and surgical findings［J］.J Urol，2010，183（6）：2265－2269.

［9］THOMAS AA，RACKLEY RR，LEE U，et al.Urethral diverticula in 90female patients：a study with emphasis on neoplastic alterations［J］.J Urol，2008，180（6）：2463－2467.

［10］OUZAID I，HERMIEU JF，DOMINIQUES，et al.Management of adenocarcinoma of the female urethra：case report and brief review［J］.Can J Urol，2010，17（5）：5404－5407.

［11］NEY C，MILLER HL，OCHS D.Adenocarcinoma in a diverticulum of the female urethra：a case report of mucous adenocarcinoma with a summary of the literature［J］.J Urol，1971，106（6）：874－877.

［12］DERKSEN JW，VISSER O，DELA RIVIERE GB，et al.Primary urethral carcinoma in females：an epidemiologic study on demographical factors，histological types，tumour stage and survival［J］.World J Urol，2013，31（1）：147－153.

［13］AMEND B，SEIBOLD J，TOOMEY P，et al.Surgical reconstruction for male－to－female sex reassignment［J］.Eur Urol，2013，64（1）：141－149.

［14］RYU JA，KIM B.MR imaging of primary urethral lymphoma in a man［J］.AJR Am J Roentgenol，2003，181（2）：600－601.

［15］DALBAGNI G，ZHANG ZF，LACOMBE L，et al.Female urethral carcinoma：an analysis of treatment outcome and a plea for a standardized management strategy［J］.Br J Urol，1998，82（6）：835－841.

［16］TOUIJER AK，DALBAGNI G.Role of voided urine cytology in diagnosing primary urethral carcinoma［J］.Urology，2004，63（1）：33－35.

［17］WANG Y，LI HY，LIANG TT，et al.Primary extramedullary plasmacytoma of the penis：a case report［J］.Jpn J Clin Oncol，2013，43（10）：1030－1033.

［18］GOURTSOYIANNI S，HUDOLIN T，SALA E，et al.MRI at the completion of chemoradiotherapy can accurately evaluate the extent of disease in women with advanced urethral carcinoma undergoing anterior pelvic exenteration［J］.Clin Radiol，2011，66（11）：1072－1078.

［19］SHIM JS，OH MM，LEE JG，et al.Anterior urethrectomy for primary carcinoma of the female urethra mimicking a urethral caruncle［J］.Int Neurourol J，2013，17（4）：197－199.

［20］HUGUET J.［Management of the male urethra before and after cystectomy：from the prophylactic urethrectomy to the intraoperative frozen section biopsy of the urethral margin］［J］.Actas Urol Esp，2011，35（9）：552－558.

［21］DIMARCO DS，DIMARCO CS，ZINCKE H，et al.Surgical treatment for local control of female urethral carcinoma［J］.Urol Oncol，2004，22（5）：404－409.

［22］DIMARCO DS，DIMARCO CS，ZINCKE H，et al.Outcome of surgical treatment for primary malignant melanoma of the female urethra［J］.J Urol，2004，171（2Pt 1）：765－767.

［23］GARDEN AS，ZAGARS GK，DELCLOS L.Primary carcinoma of the female urethra.Results of radiation therapy［J］.Cancer，1993，71（10）：3102－3108.

［24］SMITH Y，HADWAY P，AHMED S，et al.Penile－preserving surgery for male distal urethral carcinoma［J］.BJU Int，2007，100（1）：82－87.

［25］DALBAGNI G，DONAT SM，ESCHWEGE P，et al.Results of high dose rate brachytherapy，anterior pelvic exenteration and external beam radiotherapy for carcinoma of the female urethra［J］.J Urol，2001，166（5）：1759－1761.

［26］DAYYANI F，PETTAWAY CA，KAMAT AM，et al.Retrospective analysis of survival outcomes and the role of cisplatin－based chemotherapy in patients with urethral carcinomas referred to medical oncologists［J］.Urol Oncol，2013，31（7）：1171－1177.

［27］JOHNSON DW，KESSLER JF，F(xiàn)ERRIGNI RG，et al.Low dose combined chemotherapy／radiotherapy in the management of locally advanced urethral squamous cell carcinoma［J］.J Urol，1989，141（3）：615－616.

［28］DERKSEN JW，VISSER O，DELA RIVIERE GB，et al.Primary urethral carcinoma in females：an epidemiologic study on demographical factors，histological types，tumour stage and survival［J］.World J Urol，2013，31（1）：147－153.

［29］CHAMP CE，HEGARTY SE，SHEN X，et al.Prognostic factors and outcomes after definitive treatment of female urethral cancer：apopulation－based analysis［J］.Urology，2012，80（2）：374－381.

［30］GAKIS G，WITJES JA，COMPERAT E，et al.EAU guidelines on primary urethral carcinoma［J］.Eur Urol，2013，64（5）：823－830.