陽和湯加減防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性30例

周焱冰，周 曉，朱方勇

（福鼎市醫(yī)院，福建 福鼎 355200）

奧沙利鉑是第三代新型廣譜鉑類抗癌藥物，與前二代鉑類抗癌藥物順鉑和卡鉑無交叉耐藥，與其他抗腫瘤藥物具有較好的協(xié)同作用，是目前消化道腫瘤化療方案的基礎(chǔ)用藥之一。在臨床應(yīng)用中，奧沙利鉑的胃腸道反應(yīng)輕微，也未見相關(guān)腎毒性的報道。但奧沙利鉑常見的毒副反應(yīng)為劑量限制性外周感覺神經(jīng)毒性反應(yīng)，這常常嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量，極大地降低化療完成率及臨床療效。筆者于2012年12月—2014年8月采用陽和湯加減防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性30例，取得了較好療效，現(xiàn)總結(jié)如下：

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 全部病例均為本院住院患者，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查明確診斷為消化道實體腫瘤（包括胃癌、腸癌、食管癌、肝癌、胰腺癌）；年齡18～80歲，體力狀況ECOG評分≤2分，無急性感染和明顯心肺功能不全表現(xiàn)；既往未曾接受過含奧沙利鉑的化療方案治療，預(yù)計生存期在3個月以上；患者同意接受長期隨訪；化療前血常規(guī)、肝腎功能正常，簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 入組前需排除因腫瘤轉(zhuǎn)移出現(xiàn)神經(jīng)壓迫的患者；正在接受可能引起相似神經(jīng)毒性的其他化療藥物或放射治療等措施的患者；可能引起末梢感覺異常的糖尿病及合并腦血管病變的患者；認(rèn)知能力障礙或精神存在異常的患者。

1.2 一般資料 全部60例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組各30例。其中治療組男22例，女8例；年齡34～74歲，中位年齡54歲；包括胃癌16例，腸癌12例，食管癌1例，肝癌1例。對照組男20例，女10例；年齡30～74歲，中位年齡52歲；包括胃癌13例，腸癌14例，食管癌1例，肝癌1例、胰腺癌1例。2組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法 全部病例均接受含奧沙利鉑的化療方案，已排除聯(lián)用可能引起神經(jīng)毒性的其他化療藥物。其中以21 d為1個療程的方案，奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）130 mg／m2，第1天靜脈滴注，共治療4個療程；以14 d為1個療程的方案，奧沙利鉑85 mg／m2，第1天靜脈滴注，共治療 8個療程。治療時均于第1天將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖液500 mL中，靜脈滴注2 h以上。在治療觀察期間囑患者注意保暖，避免接觸冰冷物體及冷食、冷飲，化療前予以鎮(zhèn)吐藥物，化療后按患者血象情況予升血治療。

對照組接受單純以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療，治療組在以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療間歇期口服陽和湯，基本方藥為熟地黃30 g，麻黃2 g，鹿角膠（烊化）9 g，白芥子 6 g，桂枝 6 g，生甘草 3 g，炮姜炭 2 g。 并依據(jù)患者癥狀與舌脈情況進(jìn)行辨癥加減：氣虛不足者加黃芪30 g，黨參20 g，太子參30 g，白術(shù)15 g甘溫補(bǔ)氣；寒凝明顯者桂枝改肉桂3 g；痰瘀阻滯較重、腫瘤負(fù)荷較大者加乳香6 g，沒藥6 g，香附10 g；肢體末端麻木重者加絡(luò)石藤15 g，木瓜10 g；上肢麻木重者加桑枝，羌活各15 g；下肢麻木重者加獨(dú)活、牛膝各15 g；素體偏熱者加黃柏6 g，知母6 g；便秘者加火麻仁15 g，郁李仁15 g，瓜蔞仁15 g；心煩者加知母6 g，百合 10 g；心悸者加澤瀉15 g，生龍牡 30 g；骨質(zhì)疏松者加骨碎補(bǔ)10 g；血虧者加枸杞子，當(dāng)歸10 g；嘔吐明顯者加制半夏10 g，姜竹茹10 g，陳皮9 g，炒山楂10 g，神曲10 g；關(guān)節(jié)痹痛者加雞血藤 15 g，豨薟草12 g，細(xì)辛3 g；血瘀明顯者加當(dāng)歸20 g，丹參 15 g，雞血藤15 g，桃仁 10 g，紅花 10 g，穿山甲6g；氣滯甚者加川芎10 g，枳實10 g，八月札 20 g；痰凝重者加山慈姑 15 g，土茯苓15 g，白蔻仁15 g；脾虛濕甚者加茯苓15 g，白術(shù)15 g，薏苡仁30 g；肝腎虧虛者加山萸肉15 g，牛膝15 g，桑寄生15 g。所有患者均于化療給藥結(jié)束后開始服用，每日1劑，加冷水超過藥面2～3 cm，浸泡30 min后，先用武火煎沸，再用文火煎15 min，濾取第1次藥液；然后加熱水與藥面相平，依上法煎煮，取第2次藥液。將2次藥液混勻，分早晚2次溫服。連續(xù)服用7 d為1個療程，2個化療方案分別口服中藥4個和8個療程后判定療效。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 周圍神經(jīng)毒性 神經(jīng)毒性按照奧沙利鉑Levi’s專用感覺神經(jīng)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)［1］進(jìn)行觀察和分級，4級：感覺異?；蚋杏X遲鈍明顯，伴有功能障礙；3級：出現(xiàn)感覺異常或感覺遲鈍，化療后21 d內(nèi)不能完全消退；2級：化療后出現(xiàn)感覺異常或感覺遲鈍，21 d內(nèi)可完全消退；1級：遇冷引起感覺異?；蚋杏X遲鈍，7 d內(nèi)可完全消退；0級：無感覺異常或感覺遲鈍。

1.4.2 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 計分方法及證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［2］的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。治療前后分別觀察2組中醫(yī)證候表現(xiàn)，包括腰膝酸軟、畏寒肢冷、精神萎靡、夜尿頻多、動則氣促、發(fā)槁齒搖以及舌質(zhì)、舌苔、脈象等；每項證候積分按無、輕、中、重4個等級，分別以0、1、2、3代表分值。顯效：治療后臨床證候積分減少≥70%；有效：治療后臨床證候積分減少≥30%，＜70%；無效：治療后臨床證候積分減少不足30%。計算公式（尼莫地平法）為：

［（治療前積分－治療后積分）÷治療前積分］×100%

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS12.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.12組化療后周圍神經(jīng)毒性情況比較 見表1。

表1 2組化療后周圍神經(jīng)毒性情況比較

2.2 2組中醫(yī)證候療效比較 見表2。

3 討 論

奧沙利鉑是第三代新型廣譜鉑類抗癌藥物，具有毒性低、療效好、抗癌譜廣等特點。但隨著臨床應(yīng)用日益廣泛，其周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)越發(fā)受到重視，可導(dǎo)致蓄積性外周感覺神經(jīng)病變，呈劑量限制性和依賴性［3］，極大限制了奧沙利鉑的臨床應(yīng)用。奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的確切發(fā)生機(jī)制還不是很明確，主要認(rèn)為與奧沙利鉑代謝產(chǎn)物草酸鹽對鈉通道的影響及其本身的毒性蓄積有關(guān)。奧沙利鉑引起的周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)主要有慢性累積性末梢感覺神經(jīng)毒性反應(yīng)［4］和急性感覺神經(jīng)毒性反應(yīng)2種。

表2 2組中醫(yī)證候療效比較

在祖國醫(yī)學(xué)中，奧沙利鉑引起的外周感覺神經(jīng)毒性歸屬于“痹證”“麻木”“不仁”等范疇。腫瘤患者大多素體陰陽失調(diào)，正虛邪實或虛實夾雜，氣血虧虛；化療藥物乃大毒之品，易傷人陽氣，導(dǎo)致陽氣不能達(dá)于四末，溫煦不足，陽虛寒凝，則刺痛難忍遇寒加重；氣血俱傷，氣虛則無力助血行，血虛則不能充盈血脈，筋脈失于濡養(yǎng)則肢體麻木不仁。因此，治療上宜溫陽補(bǔ)血，散寒通滯，處方選用陽和湯。綜觀本方，溫陽與補(bǔ)血并用，祛滯與通絡(luò)相伍，可使陽虛得補(bǔ)，營血得充，寒凝痰滯得除，全方共奏陰陽雙補(bǔ)、氣血調(diào)和、瘀祛絡(luò)通的功效。

筆者在應(yīng)用陽和湯防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性過程中，注重結(jié)合患者舌脈情況進(jìn)行辨證化裁加減。結(jié)果顯示：隨癥加減后，以陽虛、陰虛、氣虛、血虛為代表的各種虛證或虛實夾雜證患者的外周感覺神經(jīng)毒性情況及中醫(yī)證候療效均有明顯改善，其中尤以陽虛寒凝、陽虛血虧證患者療效顯著；而以痰凝、血瘀為代表的邪實且正不虛為主要證型患者則療效稍差，其中大部分為年輕患者，對陽和湯治療反應(yīng)不佳，故有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及調(diào)整治療策略以獲得更好效果?？傊?，陽和湯不僅能改善奧沙利鉑引起的周圍神經(jīng)毒性，且對改善中醫(yī)臨床證候有明顯效果，值得在臨床推廣應(yīng)用。

［1］LEVI F，MISSET J L，BRIENZA S，et al.A chronopharmacologic phase II clinical trial with 5-fluorouracil，folinc acid，and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump.High antitumor effect-tiveness against metastatic colorectal cancer［J］.Cancer，1992，69（4）：893-900.

［2］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：386.

［3］CASSIDY J，MISSET J L.OxaIiplatin-related side effects：haracteristics and management［J］.Semin Oncol，2002，29（5）：11-20.

［4］PASETTO L M，D’ANDREA M R，ROSSI E，et al.Oxalip latinrelated neurotoxicity：how and why?［J］.Crit Rev Oncol Hematol，2006，59（2）：159-168.