托伐普坦片治療肝硬化腹水低鈉血癥的療效及安全性觀察

唐 飛，呂洪敏，向慧玲（天津市第三中心醫(yī)院，天津 300170）

低鈉血癥是晚期肝硬化患者常見的并發(fā)癥之一，在我國失代償期肝硬化患者低鈉血癥的發(fā)生率約為63%，低鈉血癥與肝硬化患者的各種并發(fā)癥密切相關(guān)[1]。Vaptans是一類選擇性非肽類血管精氨酸加壓素V2受體拮抗劑，通過與AVP V2受體的競爭性結(jié)合，抑制腎臟集合管對水的重吸收，促進(jìn)水的排出，在利尿的同時不伴有尿鈉排出的增加。托伐普坦是非肽類V2-受體拮抗劑，已經(jīng)證實(shí)托伐普坦雖然增加尿量，但對腎功能沒有不良影響[2]。觀察口服托伐普坦片對肝硬化低鈉血癥患者的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇我院2008年10月～2009年10月收治的肝硬化合并低鈉血癥住院患者40例。男32例，女8例，年齡32～65歲，平均48.85歲。病因構(gòu)成：乙型肝炎肝硬化17例，丙型肝炎肝硬化10例，自身免疫性肝硬化6例，乙醇性肝硬化7例。全部病例均符合2000年全國傳染病與寄生蟲病學(xué)術(shù)會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。經(jīng)B超證實(shí)存在腹水，且血鈉低于135 mmol/L，簽署知情同意書。

1.2 治療方法：將40例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組（常規(guī)治療加托伐普坦）與對照組（常規(guī)治療加安慰劑），共治療7 d。治療期間，在常規(guī)利尿藥用法用量固定的情況下，1次/d服用試驗(yàn)藥物或安慰劑，早餐后口服，治療期為7 d，服藥24 h后測定血鈉，根據(jù)血鈉濃度的變化情況調(diào)整服藥劑量。第1天服用15 mg的劑量，如血鈉濃度與前1天的測定值相比，增加＜5 mmol/L，且血鈉濃度≤135 mmol/L，則藥物劑量增加至30 mg。服用30 mg劑量仍未達(dá)到上述要求，則劑量增加至60 mg，治療期前3天進(jìn)行劑量調(diào)整，第4～7天維持劑量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：使用SPSS 16.0對各項(xiàng)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，各項(xiàng)參數(shù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后主要指標(biāo)變化：治療前各項(xiàng)臨床指標(biāo)兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后試驗(yàn)組尿量明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組血鈉濃度明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；試驗(yàn)組體重下降明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組治療前后主要指標(biāo)的變化（± s ）

表1 兩組治療前后主要指標(biāo)的變化（± s ）

組別 時間 尿量（ml） 血鈉（mmol/L） 腹圍（cm） 體重（kg）對照組 治療前 3 500±900 128.80±1.54 85.10±9.74 62.20±8.95治療后 3 400±1000 130.13±2.05 83.73±9.51 61.55±9.16試驗(yàn)組 治療前 3 400±950 128.76±2.99 87.36±11.47 62.76±12.29治療后 5 200±1200 138.16±2.39 82.04±11.97 58.78±12.54

2.2 血壓及心率的變化：兩組患者治療前后血壓和心率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組血壓及心率的變化（± s ）

表2 兩組血壓及心率的變化（± s ）

注：1 mm Hg=0.1333 kPa

組別 SBP（mm Hg） DBP（mm Hg） HR（次/min）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 115±7.2 117±6.6 78±5.4 79±7.0 67±6.0 68±5.9試驗(yàn)組 118±7.6 118±8.0 80±5.5 78±6.8 68±6.2 68±5.8

2.3 不良反應(yīng)：出現(xiàn)口干3例，程度較輕，持續(xù)時間3～4 d，未見其他不良反應(yīng)。肝腎功能、血常規(guī)和尿常規(guī)與服藥前后無明顯變化。

3 討論

對于肝硬化腹水患者，臨床上常使用的抗醛固酮利尿藥及袢利尿藥。雖然醛固酮利尿藥是肝病患者的首選，但由于容易出現(xiàn)高鉀血癥，并且利尿作用緩慢，因此常合用利尿作用強(qiáng)的袢利尿藥。但因兩種利尿藥都有排鈉作用，所以容易帶來低鈉血癥，其預(yù)防和治療都很困難，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要取決于血鈉濃度變化的程度及速度[4]。嚴(yán)重的低鈉血癥短期死亡率高，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變。

精氨酸加壓素（AVP）是由下丘腦的視上核和室旁核大細(xì)胞神經(jīng)元產(chǎn)生，從下垂體后葉向血中釋放的神經(jīng)多肽激素。AVP通過V1a-受體使血管收縮，通過V2-受體促進(jìn)腎臟對水的重吸收。V2-受體主要參與AVP的抗利尿作用。下丘腦神經(jīng)細(xì)胞分泌AVP受壓力感受器及滲透壓感受器的調(diào)節(jié)，也受藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、感染、心肺疾病、內(nèi)分泌及疾病的影響。AVP的血中濃度會隨著血壓下降及血漿滲透壓的升高而顯著升高[5]。托伐普坦是一種新型的血管和加壓素V2-受體拮抗劑，通過抑制腎臟集合管對水的重吸收，藥理研究顯示具有良好的水利尿作用并且不伴有明顯電解質(zhì)丟失，研究證實(shí)托伐普坦雖然增加尿量，但對腎功能沒有不良影響[6]。因此托伐普坦聯(lián)合常規(guī)利尿劑是治療低鈉血癥，患者體液潴留癥狀的有效方法。

通過本研究可以看出，作為精氨酸加壓素受體抑制劑的托伐普坦，在治療失代償期肝硬化低鈉血癥的患者，其尿量明顯增加，血鈉濃度升高，并且無明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。證明托伐普坦用于治療肝硬化腹水伴低鈉血癥的患者效果顯著，值得在臨床中使用。

[1] 張麗欣,刑利和,張麗麗,等.臍血干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的臨床效果研究[J].中國全科醫(yī)學(xué),2010,31(13):2680.

[2] Gines P.Vaptans:a promising therapy in the management of advanced cirrhosis[J].Hepatol,2007,46(6):1150.

[3] 成 軍,張玲霞,斯崇文,等.第十次全國病毒刑肝炎與肝病學(xué)術(shù)會議紀(jì)要[J].中華傳染病雜志,2001,19(1):53.

[4] 陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].第11版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2001:911.

[5] Ali F,Guglin M,Vaitkevicius P,et al.Therapeutic potential of vasopressin receptor antagonists[J].Drugs,2007,26(7):847.

[6] Gheorghiade M,Niazi I,Ouyang J,et al.Vasopressin V2-receptor blockade with tolvaptan in patients with chronic heart failure[J].Circulation,2003,107(21):2690.