重組人血管內(nèi)皮抑素治療惡性腹腔積液的研究進(jìn)展

王 敬 綜述，文慶蓮 審校

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川瀘州 646000)

惡性腹腔積液是晚期或復(fù)發(fā)惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響抗腫瘤治療及患者的生活質(zhì)量，且患者一旦出現(xiàn)惡性腹腔積液往往預(yù)后不良。因此，有效控制惡性腹腔積液，防治復(fù)發(fā)，對(duì)于提高患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期具有重要意義［1-2］。目前，惡性腹腔積液的治療手段較多，雖然在改善癥狀及生存質(zhì)量上取得了一定成效，但仍存在安全性不足、維持局部高藥物濃度時(shí)間短及耐受性差等問(wèn)題，因此尋找新的治療方法已成為腫瘤工作者的重要任務(wù)。有關(guān)研究表明［3-4］，新生血管生成和滲透性增加是導(dǎo)致惡性腹腔積液形成的重要機(jī)理，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)在此過(guò)程中起關(guān)鍵作用，故應(yīng)用血管生成抑制劑，尤其是靶向VEGF的藥物已成為基礎(chǔ)和臨床研究的熱點(diǎn)。

1997年，Reilly等鑒定出了一種內(nèi)源性的抗血管形成抑制劑——內(nèi)皮抑素(Endostatin，Es)。Es通過(guò)特異性作用于腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞并抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，同時(shí)誘導(dǎo)其凋亡，發(fā)揮抗血管生成作用并對(duì)抗VEGF，從而間接地阻止血管依賴的腫瘤生長(zhǎng)［5-6］。而恩度作為新型人源化廣譜抗血管生成藥物，與Es相比，具有更好的穩(wěn)定性、更長(zhǎng)的半衰期、更高的藥用性能和療效［7］。自恩度2006年正式上市以來(lái)，恩度聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤，療效確切，安全性好。其中，有多位學(xué)者探索應(yīng)用恩度單藥或聯(lián)合化療藥物治療惡性腹腔積液，高效低毒，積液控制良好，耐受性高，并能明顯地改善患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)將有關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 惡性腹腔積液概述

惡性腹腔積液發(fā)生率占所有腹水的10%，是腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的突出臨床表現(xiàn)之一。引起惡性腹腔積液的原發(fā)疾病以卵巢癌最多，其次是消化道腫瘤，腹腔外的惡性腫瘤如乳腺癌、肺癌等也可引起惡性腹腔積液。惡性腹腔積液具有頑固、難治、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)。大量反復(fù)形成的腹腔積液增加腹內(nèi)壓，引起腹脹、呼吸困難、機(jī)體嚴(yán)重?fù)p耗等，不僅加快疾病進(jìn)展，更嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。當(dāng)出現(xiàn)惡性腹腔積液時(shí)，一年生存率不到10%，多數(shù)患者的中位生存期不足20周，尤以消化道腫瘤引起的惡性腹腔積液預(yù)后最差［4］。

惡性腹腔積液產(chǎn)生機(jī)制較復(fù)雜，傳統(tǒng)觀念認(rèn)為惡性腹腔積液的發(fā)病機(jī)制主要包括:(1)膈下淋巴管被腫瘤細(xì)胞阻塞，淋巴液回流障礙導(dǎo)致水和蛋白質(zhì)吸收減少，潴留于腹腔;(2)腫瘤侵襲腹膜和腸壁，使血管內(nèi)皮受損，增加血管通透性，致滲出增加;(3)低蛋白血癥患者的血漿膠體滲透壓降低可加重腹腔積液產(chǎn)生，且大量腹腔積液可引起有效循環(huán)血量減少，刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致水鈉潴留。

近年研究表明，腹膜發(fā)生腫瘤浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移后，VEGF水平升高、腫瘤新生血管生成及血管通透性增高等，是導(dǎo)致惡性腹腔積液形成的重要因素［8］。VEGF是目前已知活性最強(qiáng)、高度特異的血管生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致血管通透性增加，其作用比組胺大50 000倍。Fontanini等［9］研究提示非小細(xì)胞肺癌中VEGF呈高表達(dá)狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞能通過(guò)自分泌方式產(chǎn)生VEGF。VEGF與受體結(jié)合后通過(guò)一系列信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，增加血管通透性，誘導(dǎo)膠原酶等的表達(dá)［10］。研究發(fā)現(xiàn)，惡性腹腔積液中VEGF濃度明顯增高，通過(guò)阻滯VEGF可以明顯減少積液形成［11-12］。無(wú)論是通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)源性VEGF抑制劑的表達(dá)還是口服VEGF受體抑制劑，均可抑制 VEGF活性，控制癌性腹水產(chǎn)生［13-14］。以上研究表明VEGF在惡性腹腔積液形成機(jī)制中具有重要作用，對(duì)VEGF活性的抑制將是惡性腹腔積液治療的重要靶點(diǎn)之一。

惡性腹腔積液的治療一直是臨床上亟待解決的難題。臨床上，對(duì)于無(wú)癥狀或輕微癥狀者，一般不做局部治療，多采取有效的全身治療即可。對(duì)于臨床癥狀明顯、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的患者，才需要采取及時(shí)的局部治療。目前惡性腹腔積液的常規(guī)處理手段主要有:利尿脫水、反復(fù)穿刺放液、長(zhǎng)期置管引流、腹腔-靜脈分流術(shù)、腹腔內(nèi)給藥等［15］。盡管處理手段頗多，但仍存在積液減少不明顯、易復(fù)發(fā)、伴有不同程度毒副反應(yīng)等問(wèn)題，這都將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

2 恩度治療惡性腹腔積液的研究情況

恩度作為最有效的血管生成抑制劑之一，其能靶向作用腫瘤新生血管，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、分化，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，改善血管通透性等途徑發(fā)揮抗血管生成作用，從而阻斷腫瘤的自身營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)以殺傷腫瘤［16］。還可通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面VEGF的表達(dá)及蛋白水解酶的活性，多靶點(diǎn)發(fā)揮抗血管生成作用。恩度以穩(wěn)定血管結(jié)構(gòu)、減少腹膜及血管滲漏為治療目標(biāo)，對(duì)抗VEGF作用于血管內(nèi)皮，抑制腫瘤血管的生成，使腹膜的新生血管和滲透性均減少，從而控制腹腔積液的生成［17］。

2．1 恩度治療的基礎(chǔ)研究

早在2003年，日本學(xué)者Sumi［18］等就比較了肺癌引起的惡性胸腔積液患者與良性胸腔積液患者積液中Es的含量，發(fā)現(xiàn)前者遠(yuǎn)高于后者。Xu［19］等的研究證實(shí)，通過(guò)微型滲透泵腹腔內(nèi)持續(xù)給予恩度與靜脈或肌肉注射等方式一樣，具有減少微血管密度和抑制腹腔內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的作用。吳瑩等［20］利用已構(gòu)建的腺病毒載體介導(dǎo)的Es基因治療小鼠腫瘤腹水模型，發(fā)現(xiàn)治療組小鼠的腹水量、腹水中癌細(xì)胞、VEGF水平等均明顯減少，且與順鉑(Cisplatin，DDP)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)療效進(jìn)一步提高。Sack等［21］研究也發(fā)現(xiàn)，腹腔內(nèi)給予表達(dá)Es的轉(zhuǎn)基因治療或腹腔內(nèi)直接給予Es等可以抑制腹腔內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)，并能有效防止惡性腹水的形成和再發(fā)。魏紅梅等［22］應(yīng)用S180和H22細(xì)胞系建立小鼠腹腔積液瘤模型，發(fā)現(xiàn)恩度腹腔灌注可顯著減少腹腔積液中腫瘤細(xì)胞和紅細(xì)胞數(shù)，降低積液體積和腹膜滲透性，減少腹腔臟器的種植轉(zhuǎn)移并延長(zhǎng)小鼠生存期。曹倩倩等［23］的動(dòng)物模型研究也證實(shí)恩度能抑制荷瘤鼠腹水形成，降低腹水腫瘤細(xì)胞的存活率，改變腹膜滲透性，降低腹水中VEGF的含量。高文斌等［24］研究表明恩度可延長(zhǎng)腹水瘤小鼠的生存時(shí)間，提高其生存率，并證實(shí)恩度是通過(guò)下調(diào)VEGF達(dá)到抑制血管生成從而發(fā)揮治療惡性腹腔積液的功能，其對(duì)荷瘤鼠腹膜的電鏡觀察，更顯示了腹膜血管超微結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)改變［25］。近期研究［26］更表明恩度間插聯(lián)合順鉑腹腔給藥治療小鼠H22腹水瘤，其療效顯著優(yōu)于恩度、順鉑單藥組。相關(guān)研究還證實(shí)［27］:恩度腹腔內(nèi)應(yīng)用治療小鼠H22腹水瘤療效確切，連續(xù)用藥的療效優(yōu)于間斷用藥，安全性較好。上述實(shí)驗(yàn)充分說(shuō)明，在惡性腹腔積液模型中加入恩度可明顯改善療效。

2．2 恩度治療的臨床研究

2．2．1恩度聯(lián)合其他藥物腔內(nèi)給藥 臨床上單用恩度腔內(nèi)給藥治療惡性腹腔積液的報(bào)道較少，一般為聯(lián)合用藥，最常用的是恩度聯(lián)合其他藥物腹腔內(nèi)給藥，主要是恩度聯(lián)合化療藥物，代表藥物是DDP、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouridine，5-FU)。DDP的劑量為30～80mg，5-FU 為 0．6～1．0g。周麗等［28］采用恩度聯(lián)合5-FU腹腔給藥治療9例惡性腹腔積液患者，結(jié)果顯示完全緩解1例，部分緩解4例，有效率55．16%，中位緩解時(shí)間為53天。何義富等［29］應(yīng)用恩度聯(lián)合5-FU腹腔灌注治療惡性腹水36例，并測(cè)定恩度治療前后腹水VEGF含量的變化，結(jié)果顯示有效率47．2%(17/36)，腹水中位緩解時(shí)間為51天。VEGF下降≥25%的患者的有效率(68．4% ∶15．4%)和生活質(zhì)量改善率(78．9% ∶23．1%)明顯高于VEGF下降＜25%的患者。張玲等［30］對(duì)23例胃癌腹腔積液患者給予恩度腹腔給藥聯(lián)合全身化療治療，腹水控制有效率為65%，生活質(zhì)量改善率達(dá)87%。姜貽乾等［31］將收集的120例惡性腹腔積液患者分為恩度單藥組、DDP單藥組及兩藥聯(lián)合組行腹腔灌注治療，結(jié)果顯示DDP單藥組、恩度單藥組、兩藥聯(lián)合組有效率分別為22．5%、30．0%、57．5%。Xue 等［32］采用恩度聯(lián)合 5-FU和DDP兩種化療藥物腹腔給藥治療胃腸癌惡性腹水患者，總有效率為55．6%，腹水控制率為77．8%，伴有輕中度化療相關(guān)毒副反應(yīng)。

2．2．2 恩度聯(lián)合熱療 加熱能改變細(xì)胞膜穩(wěn)定性，增強(qiáng)其對(duì)藥物的吸收和滲透，并且能抑制受損DNA修復(fù)，從而殺傷癌細(xì)胞。隨著腫瘤熱療的興起，不少研究者就恩度聯(lián)合熱療對(duì)惡性腹腔積液療效展開(kāi)了研究，并取得了一定成果。劉海燕［33］采用恩度腹腔灌注聯(lián)合體外高頻熱療治療25例惡性腹腔積液患者，總有效率達(dá)60%，病人的生存質(zhì)量改善率達(dá)68%，且副反應(yīng)輕微，病人可耐受。董小芳等［34］就順鉑熱灌注治療是否聯(lián)合恩度對(duì)惡性腹水的療效進(jìn)行了對(duì)照研究，其中治療組有效率達(dá)65%，而對(duì)照組有效率為 45%，P ＜0．05。鄭鴻等［35］也探討比較了腹腔灌注恩度加化療聯(lián)合局部熱療與單純腹腔灌注化療聯(lián)合局部熱療治療惡性腹腔積液的療效，前者有效率為76%，明顯高于后者(57．1%)。王文武等［36］在惡性腹水患者中對(duì)比研究了5-FU腹腔灌注配合深部熱療與聯(lián)合恩度腹腔灌注的療效，與對(duì)照組相比，治療組將療效從 48．1%提高到78．8%。孟令新等［37］還進(jìn)一步比較了 DDP單藥組、恩度聯(lián)合DDP組、恩度聯(lián)合DDP熱療組治療胰腺癌并腹腔積液患者的療效，研究示恩度聯(lián)合DDP腹腔熱灌注給藥有效率高達(dá)55%、疾病控制率達(dá)85%，較單用DDP、恩度聯(lián)合DDP腹腔灌注可獲得更滿意的治療效果，且副作用較少。

2．2．3 恩度靜脈滴定聯(lián)合化療藥物 恩度除了腹腔內(nèi)給藥外，還有一些研究報(bào)道恩度靜脈滴定聯(lián)合腹腔化療對(duì)于伴有惡性腹腔積液的腫瘤患者效果顯著。趙小茜等［38］開(kāi)展了恩度靜滴聯(lián)合腹腔順鉑灌注與單純腹腔順鉑灌注治療晚期消化道腫瘤并惡性腹腔積液患者的對(duì)照研究，結(jié)果顯示觀察組總有效率(78．6%)顯著高于對(duì)照組(50．0%)，中位生存期觀察組和對(duì)照組分別為(9．75 ±2．17)、(4．13 ±1．41)個(gè)月。

上述臨床報(bào)道詳見(jiàn)表1。

表1 恩度治療惡性腹腔積液的文獻(xiàn)概覽

3 問(wèn)題與展望

恩度無(wú)論是腹腔內(nèi)給藥還是全身靜脈給藥，在治療惡性腹腔積液方面均具有較好的效果，且與化療藥物或熱療聯(lián)合后在不增加副反應(yīng)的同時(shí)能進(jìn)一步提高療效，改善生活質(zhì)量。恩度聯(lián)合化療、熱療治療惡性腹腔積液具有一定的理論基礎(chǔ)和臨床可行性，安全高效，為治療惡性腹腔積液提供了一種嶄新的思路和治療方法，值得重視。

然而，在恩度治療惡性腹腔積液取得令人振奮的效果和良好的安全性的同時(shí)，我們也應(yīng)該看到目前研究存在的諸多不足:有關(guān)的基礎(chǔ)研究相對(duì)較少;臨床報(bào)道多為小樣本，缺乏大規(guī)模的盲性隨機(jī)對(duì)照研究;在治療過(guò)程中恩度用藥方式、使用的劑量、頻率、療程、療效監(jiān)測(cè)、副作用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也尚未統(tǒng)一;聯(lián)合化療藥時(shí)，有序貫應(yīng)用也有同時(shí)給藥，各自僅憑臨床經(jīng)驗(yàn)，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù);就現(xiàn)有報(bào)道來(lái)看，恩度聯(lián)合化療治療惡性腹腔積液的療效明顯優(yōu)于單藥，然而臨床報(bào)道的化療藥物幾乎只有DDP和5-FU，因此特別需要開(kāi)展更多臨床研究，以找出針對(duì)不同腫瘤的用藥優(yōu)選組合。更加深入地開(kāi)展基礎(chǔ)研究以明確恩度治療惡性腹腔積液的作用特點(diǎn)和機(jī)制，開(kāi)展多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，尋找恩度治療惡性腹腔積液的最佳用藥模式，以指導(dǎo)和規(guī)范臨床治療。

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