嘧菌酯的新合成方法

祁同生，趙 娜，馬彩霞，次素英，張麗榮，趙立峰

（河北威遠(yuǎn)生化農(nóng)藥有限公司，河北石家莊 050031）

嘧菌酯（azoxystrobin）化學(xué)名為（E）－2－（2－（6－（2－氰基苯氧基）嘧啶－4－基氧）苯基）－3－甲氧基丙烯酸甲酯，是先正達(dá)公司（原捷利康公司）于1981年開發(fā)的第1個(gè)甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑。該殺菌劑具有高效、廣譜的特點(diǎn)，幾乎對所有真菌綱（卵菌綱、藻菌綱、子囊菌綱和半知菌類）病害如白粉病、銹病、穎枯病、網(wǎng)斑病、霜霉病、稻瘟病等有良好的活性［1－5］。自1996年上市以來，嘧菌酯長期位居殺菌劑銷售額排名榜第一的位置。近年來，嘧菌酯銷售額逐年增長，2010年的年銷售額在10億美元以上［6－7］?；诹己玫乃幮б约霸诤Ｍ馐袌龅牟粩鄶U(kuò)大優(yōu)勢，預(yù)計(jì)未來幾年嘧菌酯原料藥的需求仍將不斷增加。研究更適合產(chǎn)業(yè)化的嘧菌酯合成工藝具有十分重要的意義。

1 合成方法

目前工業(yè)化生產(chǎn)采用的嘧菌酯合成方法主要有以下幾類。

1.1 合成路線一

以鄰羥基苯乙酸為起始原料，經(jīng)內(nèi)酯化、甲氧亞甲基化、2次縮合反應(yīng)以及消除反應(yīng)合成得到嘧菌酯原藥［8－12］。合成路線見圖1。

圖1 嘧菌酯合成路線一Fig.1 First synthesis route of azoxystrobin

此方法也是目前大部分生產(chǎn)企業(yè)采用的合成方法，其中關(guān)鍵中間體（E）－2－（2－（6－氯嘧啶－4－基氧）苯基）－3－甲氧基丙烯酸甲酯的合成，條件比較苛刻，需要高溫、高真空，合成難度大，對反應(yīng)收率報(bào)道的差距較大。另一方面，該工藝過程反應(yīng)時(shí)間長，需要40h以上，且3－（甲氧基甲烯基）－2－（3H）－苯并呋喃酮與甲醇鈉、4，6－二氯嘧啶反應(yīng)過程中不可避免地生成副產(chǎn)物氯甲氧基嘧啶［13］。

1.2 合成路線二

以鄰羥基苯乙酸甲酯為起始原料，與鄰羥基苯甲腈和4，6－二氯嘧啶耦合生成2－（2－（6－（2－氰基苯氧基）嘧啶－4－基氧）苯基）乙酸甲酯，然后在路易斯酸作用下進(jìn)行甲?；蛩岫柞セ螓u甲烷引入甲氧基得到產(chǎn)品嘧菌酯［14］。合成路線見圖2。

圖2 嘧菌酯合成路線二Fig.2 Second synthesis route of azoxystrobin

該工藝甲酰化步驟反應(yīng)劇烈，對溫度參數(shù)控制要求較高，同時(shí)反應(yīng)過程中用到劇毒品硫酸二甲酯。

1.3 合成路線三

鑒于上述路線的局限性，筆者采用一種新的合成方法。首先將2－氯苯甲腈與4，6－二羥基嘧啶在高沸點(diǎn)非質(zhì)子溶劑中，在鈀或銅催化劑存在和堿性條件下進(jìn)行耦合反應(yīng)，生成4－羥基－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶，經(jīng)氯化得到4－氯－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶。再將4－氯－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶在高沸點(diǎn)非質(zhì)子溶劑中，在銅催化劑或三乙胺催化劑存在和堿性條件下，與（E）－2－（2－羥基苯基）－3－甲氧基丙烯酸甲酯耦合，生成（E）－2－（2－（6－（2－氰基苯氧基）嘧啶－4－基氧）苯基）－3－甲氧基丙烯酸甲酯。

反應(yīng)路線如圖3所示。

該工藝路線采用的原料廉價(jià)易得，并且通過優(yōu)化反應(yīng)條件，縮短了反應(yīng)時(shí)間，避免雜質(zhì)的生成，簡化了分離及后處理過程，產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，成本低，適應(yīng)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與試劑

Bruker－300型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）；島津LC－10ATVP 型高效液相色譜儀（HPLC）。

化合物Ⅴ按文獻(xiàn)［15］和文獻(xiàn)［16］方法自制；其余所用試劑均為市售分析純試劑。

2.2 合成實(shí)驗(yàn)

2.2.1 4－羥基－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶（化合物Ⅲ）的合成

在250mL四口瓶中加入50mL環(huán)丁砜、13.8g（0.10 mol）2－氯苯甲腈（化合物Ⅰ）、12.78 g（0.114mol）4，6－二羥基嘧啶（化合物Ⅱ）、14.49g（0.105mol）無水碳酸鉀、0.5g（0.005 mol）催化劑，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行反應(yīng)。升溫至95℃保溫1h，再升溫至140 ℃反應(yīng)11h。然后緩慢降至室溫，過濾，脫除溶劑得到淡黃色固體20.4g，即為4－羥基－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶。

圖3 嘧菌酯合成路線三Fig.3 Third synthesis route of azoxystrobin

2.2.2 4－氯－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶（化合物Ⅳ）的合成

將20.4g固體4－羥基－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶（化合物Ⅲ）中加入63.4mL（0.45mol）三氯氧磷，降溫至0 ℃，滴加40.4g（0.2mol）三乙胺，滴完后保溫2h，緩慢升溫至80 ℃，保溫回流5h。將反應(yīng)混合物冷卻并減壓脫溶劑（采用80℃的水浴溫度），蒸出過量的POCl3。將脫溶后的溶液加入到200 mL的冷鹽水中，有大量棕黃色的固體析出。將150 mL的二氯甲烷分2次萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，脫除溶劑，得黃色固體29.8g 粗品。將粗品過硅膠柱，濃縮后得到23.50g淡黃色固體4－氯－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶，含量為96.1%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同），收率為91.5%。利用核磁共振方法檢驗(yàn)4－氯－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶，測定數(shù)據(jù)如下：1H NMR（CDCl3）：δ6.94（1H，d），6.98（1H，s），7.0～7.3（2H，m），7.40（1H，d），8.54（1H，s）。

2.2.3 嘧菌酯的合成

在250mL四口瓶反應(yīng)器中，加入60mL的N，N－二甲基甲酰胺，于攪拌狀態(tài)下依次加入21.0g（0.10mol）（E）－2－（2－羥基苯基）－3－甲氧基丙烯酸甲酯（化合物Ⅴ）、25.48g（0.11mol）4－氯－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶（化合物Ⅳ）、20.7g（0.15mol）無水碳酸鉀、0.36g（0.003mol）4－二甲基氨基吡啶，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至60℃反應(yīng)3.5h。降至室溫，脫溶得到棕紅色固體。將此固體溶于100 mL 甲苯中，加入50 mL水，洗滌并減壓濃縮（采用60℃的水浴溫度），得到粗產(chǎn)品38.2g，含量為92.0%，收率為87.2%。

將上述粗品38.2g加入40mL甲醇中，升溫至70 ℃回流2h，降溫至0～5 ℃，過濾，將濾餅用冷甲醇洗滌1次，真空干燥，得到（E）－2－（2－（6－（2－氰基苯氧基）嘧啶－4－基氧）苯基）－3－甲氧基丙烯酸甲酯（嘧菌酯）精品34.1g，含量為98.9%。嘧菌酯原藥采用高效液相色譜法（C18填充柱，流動(dòng)相為乙腈／水，流速為1.0 mL／min，檢測波長為245nm，外標(biāo)定量），分析圖譜見圖4。

圖4 嘧菌酯液相分析圖譜Fig.4 HPLC analysis of azoxystrobin

利用核磁共振對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進(jìn)行鑒定，測定數(shù)據(jù)如下。1H NMR（CDCl3）：δ3.65（3H，s），3.76（3H，s），6.43（1H，s），7.21～7.45（6H，m）7.50（1H，s），7.65～7.74（2H，m），8.41（1H，s）。圖譜如圖5所示。

圖5 嘧菌酯的核磁共振圖Fig.5 1 H NMR of azoxystrobin

3 結(jié) 語

采用2－氯苯甲腈、4，6－二羥基嘧啶為原料制備關(guān)鍵中間體4－羥基－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶，再經(jīng)氯化得到4－氯－6－（2－氰基苯氧基）嘧啶，堿性條件下與（E）－2－（2－羥基苯基）－3－甲氧基丙烯酸甲酯耦合，得到嘧菌酯。3步總收率為79.8%。該工藝路線采用的原料廉價(jià)易得，并且通過優(yōu)化反應(yīng)條件，縮短了反應(yīng)時(shí)間，避免了雜質(zhì)的生成，簡化了分離及后處理過程。與傳統(tǒng)嘧菌酯合成路線相比，該方法產(chǎn)品收率高，采用低價(jià)的原材料，生產(chǎn)成本低，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

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