老年患者術(shù)后認(rèn)知功能改變與全麻術(shù)中丙泊酚劑量的關(guān)系

甄宇，王敏，槐慶元，董鵬，田鳴，李樹人

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(post operative cognitive dysfunction,POCD)，是老年人術(shù)后易出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，常表現(xiàn)為精神錯亂、焦慮、人格改變、記憶受損，及社交能力、認(rèn)知能力和技巧的變化[1]。老年患者POCD的發(fā)病機(jī)制與阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)相關(guān)[2]。AD好發(fā)于老年人，AD患者也隨著老年人口的增加而增加，而這些存在AD基礎(chǔ)的老年患者，在手術(shù)后就更易發(fā)生POCD甚至AD加重[3]。如何為這些老年患者以及AD患者提供更加安全、合理的麻醉是麻醉醫(yī)生面臨的新問題。

本課題通過隨機(jī)雙盲對照分組，采用國際權(quán)威機(jī)構(gòu)——國際POCD研究協(xié)作組(International Study of Post Operative Cognitive Dysfunction,ISPOCD)推薦的測驗組合測評表評價患者術(shù)前術(shù)后認(rèn)知功能狀態(tài)[4]，研究全麻后老年患者認(rèn)知功能改變與丙泊酚的不同劑量之間的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2011年9月～2012年9月經(jīng)北京友誼醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，選取本院96例美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級、年齡60～79歲的患者，擬行胸內(nèi)手術(shù)(術(shù)前診斷為肺、食道、縱隔腫物早期)，術(shù)中均采用雙腔氣管插管，單肺通氣，預(yù)計手術(shù)時間3～4 h。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)≥23分；②無神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾?。虎劢?年無麻醉和手術(shù)史；④無酒精和藥物成癮史；⑤無明確的腦血管病史；⑥無高血壓、糖尿病史，或高血壓糖尿病史5年以下，且規(guī)律用藥，血壓血糖控制良好(收縮壓≤160 mmHg,舒張壓≤95 mmHg，空腹血糖≤7.0 mmol/L)；⑦無言語和視聽方面嚴(yán)重障礙。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后失訪；②術(shù)中最低平均動脈壓(MAP)＜60 mmHg或血壓飽和度(SpO2)＜90%；③術(shù)中出血量大于1000 ml；④術(shù)前術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重抑郁情緒；⑤并發(fā)肺部感染、肺栓塞、腦梗死等。

本研究采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組。首先將所有患者編號1～96；然后在隨機(jī)數(shù)字表中任意行任意列順序抄寫96個隨機(jī)數(shù)字，與患者編號對應(yīng)；接下來，將隨機(jī)數(shù)字按照大小編寫秩次，秩次1～48為高腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index,BIS)值組(HIBIS組，BIS 50～60，丙泊酚低劑量組)，秩次49～96為低BIS值組(LOBIS組，BIS30～40，丙泊酚高劑量組)。

1.2 方法

1.2.1 監(jiān)測與準(zhǔn)備 入室后開放靜脈，行心電、脈氧、BIS監(jiān)護(hù)(Aspect A-VISTA,Aspect Medical Systems Inc.,Natick,MA)。T8-9硬膜外穿刺置管3.5 cm，給予1%利多卡因5 ml試驗劑量觀察硬膜外置管效果，術(shù)中直到停止丙泊酚靜脈輸注以前不給予硬膜外藥物。橈動脈穿刺置管后持續(xù)血壓監(jiān)測。術(shù)后均采用患者自控鎮(zhèn)痛(patient control analgesia,PCA)硬膜外鎮(zhèn)痛，芬太尼0.2 mg+利多卡因1200 mg，總量240 ml，6 ml/PCA，間隔30 min，限量12 ml/h。

1.2.2 麻醉方案 麻醉誘導(dǎo)：順序給予咪唑安定0.03 mg/kg，芬太尼2～4μg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，羅庫溴氨0.8～1.0 mg/kg。當(dāng)BIS達(dá)40～60時行氣管插管。麻醉維持：持續(xù)靜脈注射瑞芬太尼0.2μg/kg·min和靶控輸注丙泊酚。根據(jù)兩組BIS不同規(guī)定范圍調(diào)整丙泊酚血漿濃度，保持兩組BIS在規(guī)定的范圍。根據(jù)肌松監(jiān)測間斷靜注羅庫溴胺0.15 mg/kg。

手術(shù)結(jié)束前根據(jù)靶控輸注泵計算時間停用丙泊酚，使皮膚縫合時血漿靶濃度降至1.0μg/ml。停止靶控輸注丙泊酚后，給予硬膜外注射1%利多卡因5 ml。肌層縫合后停用瑞芬太尼，注射新斯的明1 mg和阿托品0.5 mg拮抗殘余肌松。當(dāng)患者能夠?qū)β曇糁噶钭龀龇磻?yīng)，自主呼吸頻率超過12次/min，潮氣量超過5 ml/kg，呼氣末二氧化碳分壓(end tidal CO2pressure,EtCO2)＜45 mmHg后拔除氣管導(dǎo)管。

術(shù)后3 d內(nèi)對患者進(jìn)行訪視，觀察PCA硬膜外鎮(zhèn)痛泵使用情況及有無出現(xiàn)嚴(yán)重心腦并發(fā)癥。

1.3 神經(jīng)心理學(xué)測試

由不參與麻醉分組的人員對所有納入患者于術(shù)前1 d和術(shù)后7 d進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測試。記錄患者術(shù)前術(shù)后完成各項測試的得分或者用時，并計算術(shù)前術(shù)后得分或者用時的差值(術(shù)前-術(shù)后)。

1.3.1 MMSE 這是目前最具影響的認(rèn)知缺損篩選工具之一。＜23分患者可判斷為認(rèn)知功能缺損而不能入組。

1.3.2 Hopkins言語學(xué)習(xí)測試-修正法(HVLT-R) 術(shù)前術(shù)后各采用一組詞語進(jìn)行評估。本測試通過對受試者詞語記憶能力的測試，主要用來評估近期記憶能力。

1.3.3 簡要視覺空間記憶測試-修正法(BVMT-R) 術(shù)前術(shù)后各采用一組圖形進(jìn)行評估。本測試通過對受試者圖形記憶能力的測試，評估在視覺空間方面的近期記憶能力。

1.3.4 數(shù)字連線測試 包括A型和B型。A型主要反映右側(cè)大腦半球功能，即較為原始的知覺運動速率，而B型主要反映左側(cè)大腦半球功能，除了包含知覺運動速率以外，還包括概念和注意轉(zhuǎn)換的效應(yīng)。本測試主要用于對受試者視覺空間和定向能力的評估。

1.3.5 線段方位識別測試 采用PAR(Psychological Assessment Resources,Inc.)提供的模具對受試者進(jìn)行測試。術(shù)前術(shù)后評估各采用平行的10組圖例。本項測試主要評估受試者視覺空間的分析判斷能力。

1.3.6 數(shù)字記憶廣度測試 為韋氏成人智力量表的一部分。包括數(shù)字順序背誦和倒序背誦。術(shù)后評估采用平行的另外一組數(shù)字串。本測試主要用于對受試者注意力和記憶力的評估。

1.3.7 數(shù)字-符號模式測試 主要用于對受試者工作學(xué)習(xí)及執(zhí)行能力的評估。

1.3.8 詞語延遲記憶(HVLT-R Delayed Recall Test) 主要用于對受試者延遲記憶能力的評估。

1.3.9 詞語干擾(HVLT-R Recognition Discrimination Index) 主要用于對受試者進(jìn)行延遲記憶能力的評估。

1.3.10 圖形延遲記憶 主要是對受試者延遲記憶能力的評估。

1.3.11 圖形干擾 主要用來對受試者延遲記憶能力進(jìn)行評估。

1.3.12 語言流暢測試(Verbal Fluency Test,VFT) 本測試用來評估受試者語義記憶貯存功能，語言流暢、歸類及組織能力。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布，采用獨立樣本t檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析；不符合正態(tài)分布，采用秩和檢驗(Mann-WhitneyU-test)。計數(shù)資料采用χ2檢驗(Pearson chi-square test)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況

其中4例因術(shù)后不愿合作(HIBIS組1例，LOBIS組3例)而中途退出研究。兩組患者間年齡、體重、身高、性別比、手術(shù)種類、術(shù)后鼻咽溫、麻醉及手術(shù)時間無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

兩組整個麻醉過程血流動力學(xué)參數(shù)相似。見圖1。

2.2 術(shù)中用藥量

兩組術(shù)中麻黃堿、阿托品、艾司洛爾用量無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

兩組術(shù)中瑞芬太尼、羅庫溴氨以及術(shù)后硬膜外PCA用藥量(利多卡因5 mg/ml，芬太尼0.8μg/ml)無顯著性差異(P＞0.05)。HIBIS組丙泊酚用量明顯小于LOBIS組(P＜0.01)。見表3。

2.3 認(rèn)知功能

兩組患者術(shù)前術(shù)后認(rèn)知功能評分比較，HIBIS組詞語記憶評分術(shù)后明顯低于術(shù)前(P＜0.01)；兩組術(shù)后詞語延遲記憶、詞語干擾和詞語流暢評分均明顯低于術(shù)前(P＜0.01)。見表4。HIBIS組術(shù)前術(shù)后數(shù)字連線用時差值明顯大于LOBIS組(P＜0.01)；HIBIS組方向識別、數(shù)字廣度及詞語流暢三項評分差值大于LOBIS組(P＜0.05)。見表5。

2.4 POCD發(fā)生率

根據(jù)MMSE評分判斷，HIBIS組為6.3%，LOBIS組為2.2%；根據(jù)組合測試判斷，HIBIS組為12.8%，LOBIS組為6.7%。兩組間均無顯著性差異(P＞0.05)。見表6。

表1 患者一般情況、手術(shù)種類、體溫、麻醉和手術(shù)時間

圖1 兩組患者血流動力學(xué)參數(shù)的比較

表2 術(shù)中麻黃堿、阿托品和艾司洛爾用量(n/mg)

表3 兩組患者術(shù)中丙泊酚、瑞芬太尼、羅庫溴氨及術(shù)后PCA硬膜外利多卡因用量比較

表4 兩組患者術(shù)前、術(shù)后各項認(rèn)知測試分?jǐn)?shù)比較

表5 兩組患者術(shù)前術(shù)后各項認(rèn)知評分差值比較

表6 兩組POCD發(fā)生情況比較

3 討論

目前多數(shù)研究學(xué)者認(rèn)為，POCD與AD的發(fā)病機(jī)制一樣，可能是在神經(jīng)系統(tǒng)退變的基礎(chǔ)上，由麻醉、手術(shù)等外界因素誘發(fā)或加重的神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變，其發(fā)病機(jī)制是多種因素的綜合作用結(jié)果[5-6]。引發(fā)POCD的因素固然很多，其中麻醉相關(guān)因素首先引起人們的關(guān)注。丙泊酚是目前最常用的靜脈麻醉藥物。在2002年已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)同輸注英脫利匹特的清醒對照組相比，缺血性損傷后即刻或1 h后輸注鎮(zhèn)靜濃度的丙泊酚均可顯著減少梗死面積[7]。新近有文獻(xiàn)報道丙泊酚能夠降低異氟醚引發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞毒性[8]。因此丙泊酚具有神經(jīng)保護(hù)作用。但是其劑量大小與神經(jīng)保護(hù)作用的關(guān)系尚無報道。

BIS是目前最為常用的麻醉深度監(jiān)測方法之一。根據(jù)BIS值的高低來進(jìn)行丙泊酚劑量的分組，首先從麻醉深淺的角度確?；颊叩陌踩畲笙薅鹊乇Ｗo(hù)患者的神經(jīng)功能，避免因老年患者存在的個體差異而導(dǎo)致用藥劑量不當(dāng)。有研究表明，BIS引導(dǎo)下的麻醉能夠降低術(shù)后譫妄和POCD的發(fā)生[9]。當(dāng)手術(shù)中BIS值控制在60以下，術(shù)后患者不會發(fā)生術(shù)中知曉[10]。有研究曾經(jīng)根據(jù)BIS值的高低將患者分組，來研究麻醉深淺對認(rèn)知功能的影響[11]。依據(jù)文獻(xiàn)中的分組方法，本研究將兩組BIS值分別定為HIBIS組50～60，即丙泊酚劑量低組；LOBIS組30～40，即丙泊酚劑量高組。

認(rèn)知功能障礙的判斷采用兩種方法[4]：①若患者M(jìn)MSE測試術(shù)后值較術(shù)前基礎(chǔ)值下降≥2，則判定該患者發(fā)生了POCD；②計算所有患者各測試項目術(shù)前值的標(biāo)準(zhǔn)差，每個患者以其本人術(shù)前測試值為對照，術(shù)后測試值與術(shù)前值比較，得分降低或時間延長等于或超過1個標(biāo)準(zhǔn)差判斷該項目出現(xiàn)術(shù)后功能惡化，一個患者術(shù)后有4項或4項以上測試項目出現(xiàn)功能惡化，則判定該患者發(fā)生了POCD。

研究中，我們選擇術(shù)后7 d進(jìn)行第二次認(rèn)知評估。結(jié)果中對兩組各項測試術(shù)前術(shù)后評分進(jìn)行比較后(表3)，HIBIS組術(shù)后詞語記憶的評分比術(shù)前有明顯降低，LOBIS組則沒有。而詞語延遲記憶、詞語干擾和詞語流暢的評分，兩組患者術(shù)后比術(shù)前都有明顯降低。這四項測試都和詞語有關(guān)，可見老年患者術(shù)后對詞語的短期、長期及流暢運用、歸納總結(jié)能力降低，而手術(shù)對數(shù)字及圖形的認(rèn)知能力影響較小。

本研究還將兩組術(shù)前術(shù)后評分的差值進(jìn)行比較，以差值為正代表術(shù)后認(rèn)知評分減低或者用時延長。本研究HIBIS組術(shù)前術(shù)后數(shù)字連線、數(shù)字廣度、方向識別和詞語流暢4項差值比LOBIS組增大，說明HIBIS組患者術(shù)后這四項相關(guān)認(rèn)知功能減退的程度增大。而HIBIS組用藥量小于LOBIS組，說明較多的丙泊酚用量，能夠減輕老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的減退程度，減輕的方面主要是數(shù)字的記憶、視覺空間定向以及詞語的流暢使用等。這也從一方面進(jìn)一步證實丙泊酚具有神經(jīng)保護(hù)作用。

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