血尿酸豐度與腦梗死、頸動脈病變的相關(guān)性研究

陳春暖， 蔡若蔚， 柳舜蘭， 曹學(xué)兵， 王 濤

隨著人口老齡化和生活水平的提高，我國腦梗死發(fā)病率正逐年提高且呈年輕化趨勢。腦梗死是我國中老年人致殘和致死的主要原因之一。為提高人們的生活質(zhì)量，對該病的預(yù)防已成為重點，尋找可能存在的危險因素成為控制其發(fā)病的可行途徑。研究表明，動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，As)是腦梗死的病理基礎(chǔ)［1］，高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙、酗酒等是動脈粥樣硬化的傳統(tǒng)危險因素;然而，腦梗死及動脈粥樣硬化的發(fā)生尚有其他未明確的因素參與。隨著生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)向高脂、高蛋白方面轉(zhuǎn)變，我國高尿酸(Uric acid，UA)血癥的發(fā)病逐漸提高，若患者長期處于高UA血癥狀態(tài)，可導(dǎo)致痛風(fēng)及一系列并發(fā)癥如糖尿病、高脂血癥、高血壓、痛風(fēng)性腎病等，而這些并發(fā)癥與動脈粥樣硬化、腦梗死密切相關(guān)。高UA是否是腦梗死及動脈粥樣硬化的獨立危險因素，目前尚存在爭議。本研究通過對2012年8月～2013年8月入住我院的腦梗死患者進(jìn)行頸動脈彩色多普勒超聲、血清UA檢測，探討血清UA水平與腦梗死、頸動脈病變的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年8月～2013年8月于我院神經(jīng)內(nèi)科住院患者149例進(jìn)行回顧性分析，患者均為已進(jìn)行雙側(cè)頸動脈彩色多普勒超聲及血UA檢測的腦梗死患者，其中男性100例，女性49例，年齡30～91歲，平均年齡(54.07±13.65)歲。全部病例符合1995年中華醫(yī)學(xué)會第四屆全國腦血管病會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，并經(jīng)頭部CT和/或MRI證實。排除可能影響血UA水平的因素，如有明顯的肝、腎、心功能不全者及使用特殊藥物如別嘌呤醇、B族維生素、葉酸等可影響血UA代謝者。正常組:選取與腦梗死組患者性別、年齡相匹配的健康體檢人員117例，并已進(jìn)行頸部血管彩超及血UA檢測。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本收集 采集各組受檢者隔夜禁食12 h后的清晨靜脈血5 ml并立即送檢，采用尿酸酶法檢測各組血清UA。雙側(cè)頸動脈采用美國GE logic 9彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行檢測，探頭頻率9～11 MHz。

1.2.2 臨床資料 記錄基本臨床資料，患者基本信息(性別、年齡等)、臨床表現(xiàn)及相關(guān)體征、入院血壓、詳細(xì)的既往史(高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙、飲酒史等)、心電圖及心臟彩超、頸動脈彩超、頭部CT和/或MRI結(jié)果、其他血液檢查結(jié)果(血常規(guī)、凝血功能、生化全套等)。斑塊超聲診斷標(biāo)準(zhǔn):頸動脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)≥1.2 mm及形成斑塊或引起管腔狹窄為斑塊組，達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)為無斑塊組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(χ±s)表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，樣本率的比較用卡方檢驗，腦梗死、頸動脈斑塊發(fā)生及相關(guān)危險因素與血漿UA水平之間的關(guān)系用Logistic多元線性回歸的方法，以α=0.05為檢驗水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 腦梗死組與對照組一般情況比較 腦梗死患者149例，對照組117例，兩組人員基本資料(見表1)。采用卡方檢驗和t檢驗，將兩組的年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙、飲酒、頸動脈粥樣硬化斑塊、UA水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示腦梗死組的UA水平及有頸動脈粥樣硬化斑塊者明顯高于對照組P＜0.05;而其他因素組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 腦梗死組患者與對照組UA水平分布趨勢比較采用t檢驗將腦梗死組UA平均水平與對照組進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義P＜0.05(見表1)。

2.3 血清UA水平與腦梗死發(fā)生及頸動脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系 將腦梗死、高血壓病、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙、飲酒、頸動脈斑塊8項因素分別賦值(無為0、有為1)，引入Logistic回歸方程進(jìn)行分析，以腦梗死為因變量，其余因素為自變量分析，結(jié)果顯示除年齡、吸煙等傳統(tǒng)因素外，頸動脈斑塊形成、高UA與腦梗死發(fā)生具有相關(guān)性(P＜0.05)。將是否發(fā)生頸動脈斑塊作為因變量，年齡、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒和UA作為自變量分析，結(jié)果顯示:除傳統(tǒng)因素年齡、糖尿病外，血清高UA水平與頸動脈粥樣硬化斑塊形成呈正相關(guān)性，是獨立危險因素(OR=1.006，95%CI1.002 ～1.009;P ＜0.05)。

3 討論

血UA是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，它是由黃嘌呤和次黃嘌呤通過黃嘌呤氧化酶作用合成。當(dāng)人體由于嘌呤代謝紊亂所造成的UA生成增多和(或)排泄減少均可導(dǎo)致高UA血癥。既往研究認(rèn)為高UA血癥是痛風(fēng)的生化特征，近年研究［3］發(fā)現(xiàn)它與心腦血管疾病、頸動脈粥樣硬化斑塊形成、高脂血癥、高血壓、糖尿病等的發(fā)生密切相關(guān)。腦梗死是頸部動脈粥樣硬化導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥，大量研究表明，頸部動脈粥樣硬化為多種危險因素共同作用的結(jié)果［4］，包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、家族遺傳史等。而高UA血癥往往與這些危險因素合并存在，因此血UA升高究竟是一個伴隨現(xiàn)象還是一個獨立的危險因素尚不明確，它與腦梗死的相關(guān)性亦存在爭議。

腦梗死是造成人類致殘及死亡的重要原因之一，為國內(nèi)外研究的重點和難點。血清UA與腦梗死的發(fā)生在流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制和治療方面有密切聯(lián)系。早在1989年WHO就已經(jīng)提出UA可能是腦卒中的危險因素之一［5］。本研究結(jié)果顯示，腦梗死患者的血UA水平明顯升高，回歸分析顯示它與腦梗死具有相關(guān)性，提示高UA是腦梗死的重要危險因素之一。這與一些國內(nèi)外學(xué)者的研究結(jié)果相一致［6～9］。動脈粥樣硬化是腦梗死的重要病理基礎(chǔ)，目前認(rèn)為，血清UA水平增高主要通過促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成和進(jìn)展，從而影響腦梗死的臨床過程。UA的升高程度與腦梗死的病死率和神經(jīng)功能缺損程度有關(guān)，UA越高，腦梗死病情越重，預(yù)后越差，遠(yuǎn)期血管事件發(fā)生率也越高［10］。研究顯示，尤瑞克林能顯著降低急性腦梗死患者血清CRP及UA水平，治療急性腦梗死療效顯著［11］，提示UA是腦梗死發(fā)病機(jī)制中的一個重要分子，可能為腦梗死治療的新靶點。

表1 腦梗死組與對照組一般資料比較(χ±s)

本研究結(jié)果還顯示，腦梗死組患者頸動脈斑塊形成比率(57.0%)明顯高于對照組(44.4%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義;對動脈斑塊形成的危險因素分析顯示:UA水平是一個獨立的危險因素，具有正相關(guān)性。近年研究認(rèn)為，高UA血癥是動脈粥樣硬化疾病的危險因素之一［12］，且與缺血性腦血管病密切相關(guān)。美國國家心肺和血液研究所進(jìn)行的一項大型研究發(fā)現(xiàn)，與心血管的危險因素相似，特別是在男性人群中，血清UA與頸動脈粥樣硬化斑塊顯著相關(guān)［13］。Kawamoto等［14］對919例中老年人血清UA與頸動脈粥樣硬化的研究發(fā)現(xiàn)，UA與已知的傳統(tǒng)危險因素如年齡、性別、吸煙、高血壓及高脂血癥一樣，也是動脈粥樣硬化的一個獨立危險因素。本研究的結(jié)果亦支持高UA水平是頸動脈斑塊形成的危險因素。在研究動脈粥樣硬化斑塊成分時發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化斑塊中的UA結(jié)晶顯著多于正常動脈管壁，說明UA與動脈粥樣硬化斑塊形成有直接關(guān)系。

高UA血癥導(dǎo)致動脈粥樣硬化的可能機(jī)制為:(1)UA是一種水溶性物質(zhì)，在血液中的溶解度很低，易以UA微結(jié)晶析出，沉積于血管壁，引起局部炎癥反應(yīng)，直接損傷血管內(nèi)膜，可誘發(fā)和加重動脈粥樣硬化。(2)UA鹽結(jié)晶作為炎性物質(zhì)，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生并分泌血小板源性生長因子，激活和促進(jìn)血小板黏附、聚集和血栓形成，可加速動脈粥樣硬化的形成。(3)UA水平增高可促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇的氧化和脂質(zhì)過氧化，并伴有氧自由基生成增加，參與炎癥反應(yīng)，還可降低一氧化氮合成，抑制內(nèi)膜修復(fù)，這些因素都在動脈粥樣硬化進(jìn)程中起關(guān)鍵作用，直接促進(jìn)動脈粥樣硬化的生成與發(fā)展。(4)高UA可與高血壓、胰島素抵抗并存，引起脂質(zhì)代謝紊亂，使纖溶系統(tǒng)紊亂，血液高凝，加速動脈粥樣硬化。然而，UA除了作用于血管細(xì)胞及脂細(xì)胞發(fā)揮促炎癥作用外，還可作為一種抗氧化劑發(fā)揮保護(hù)作用。但更多的研究顯示，UA在缺血性卒中中發(fā)揮神經(jīng)損傷作用。因此，UA作為一把雙刃劍，它與腦梗死、動脈粥樣硬化的相關(guān)性還需進(jìn)一步研究。

高UA是否是腦梗死及頸動脈粥樣硬化的一個獨立危險因素，尚需進(jìn)一步研究。無論作為獨立的危險因素或僅是病程中的一個標(biāo)志，高UA血癥與動脈粥樣硬化、腦梗死的關(guān)系都相當(dāng)密切。臨床研究也證實，高UA血癥是腦梗死預(yù)后差的一個獨立危險因素，而降低血清UA水平對降低血壓、改善腎功能、減輕全身的炎癥反應(yīng)均有益，有望改善腦梗死患者的預(yù)后。因此，對腦梗死高危人群應(yīng)注意檢測血UA，注意調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，有效地減少高UA血癥發(fā)生;另外，及早發(fā)現(xiàn)高UA血癥并積極治療，防止并發(fā)癥的發(fā)生顯得尤為重要。

［1］Ben-Haim S，Israel O.PET/CTfor atherosclerotic plaque imaging［J］.Q JNucl Med Mol Imaging，2006，50(1):53-60.

［2］各類腦血管疾病診斷要點［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6):60-61.

［3］Hayden MR，Tyagi SC.Uric acid:A new look at an old risk marker for cardiovascular disease，metabolic syndrome，and type 2 diabetes mellitus:The urate redox shuttle［J］.Nutr Metab(Lond)，2004，1(1):10.

［4］Wdowczyk M，Bednarska-Chabowska D，Adamiec R.Role of uric acid in cardiovascular diseases［J］.Przegl Lek，2003，60(11):755-757.

［5］Stroke-1989.Recommendations on stroke prevention，diagnosis，and therapy.Report of the WHO Task Force on Stroke and other Cerebrovascular Disorders［J］.Stroke，1989，20(10):1407-1431.

［6］Schretlen DJ，Inscore AB，Vannorsdall TD，et al.Serum uric acid and brain ischemia in normal elderly adults［J］.Neurology，2007，69(14):1418-1423.

［7］Wang JG，Staessen JA，F(xiàn)agard RH，et al.Prognostic significance of serum creatinine and uric acid in older Chinese patients with isolated systolic hypertension［J］.Hypertension，2001，37(4):1069-1074.

［8］Holme I，Aastveit AH，Hammar N，et al.Uric acid and risk of myocardial infarction，stroke and congestive heart failure in 417，734 men and women in the Apolipoprotein MOrtality RISk study(AMORIS)［J］.J Intern Med，2009，266(6):558-570.

［9］李 敏，周春奎.腦梗死患者C反應(yīng)蛋白及血尿酸與動脈粥樣硬化關(guān)系的研究［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2011，28(3):285-286.

［10］Weir CJ，Muir SW，Walters MR，et al.Serum urate as an independent predictor of poor outcome and future vascular events after acute stroke［J］.Stroke，2003，34(8):1951-1956.

［11］常紅娟，孟 欣，賈平芳.尤瑞克林對急性腦梗死患者血清C-反應(yīng)蛋白及尿酸水平的影響［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2012，15(11):8-10.

［12］Feig DI，Kang DH，Johnson RJ.Uric acid and cardiovascular risk［J］.N Engl JMed，2008，359(17):1811-1821.

［13］Neogi T，Ellison RC，Hunt S，et al.Serum uric acid is associated with carotid plaques:the National Heart，Lung，and Blood Institute Family Heart Study［J］.J Rheumatol，2009，36(2):378-384.

［14］Kawamoto R，Tomita H，Oka Y，et al.Association between uric acid and carotid atherosclerosis in elderly persons［J］.Internal medicine(Tokyo，Japan)，2005，44(8):787-793.