p85α基因在卵巢癌中表達(dá)及臨床意義研究

劉俊毅

[摘要] 目的 觀察p85α基因在卵巢癌組織中的表達(dá)，探討其與卵巢癌發(fā)生的關(guān)系及用于卵巢癌的早期診斷與治療的臨床意義。方法 選取檢測(cè)卵巢癌組織（66例）、癌旁組織（66例）及正常卵巢組織（17例）三個(gè)不同組織作為檢測(cè)對(duì)象，采用免疫組化檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)p85α基因表達(dá)產(chǎn)物及探討p85α基因表達(dá)與卵巢癌臨床特征的關(guān)系。結(jié)果 p85α基因在卵巢癌組織、癌旁組織、正常卵巢組織中的表達(dá)率分別為68.2%、59.1%、11.8%，即為該基因在卵巢癌組織中與癌旁組織、正常卵巢組織相比都較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），p85α基因表達(dá)與卵巢癌的發(fā)病年齡關(guān)系差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而與不同的臨床分期、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 PI3K p85α基因的異常表達(dá)可以作為卵巢癌早期診斷和判斷其生物學(xué)特性的指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] p85α基因；卵巢癌；表達(dá)率；臨床意義

[中圖分類號(hào)] R737.31 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2014）07（c）-0017-02

[Abstract] Objective To observe the expression of p85α gene in ovarian cancer tissues and explore its relationship with the occurrence of ovarian cancer and its clinical significance for the early diagnosis and treatment of ovarian cancer. Methods We chose ovarian cancer tissues （66 cases）， ovarian cancer adjacent tissues （66 cases） and normal ovarian tissues （17 cases）， three different kinds of tissues as the detection objects. Immunohistochemical technique was used to detect p85α gene expression. The relationship between p85α gene expression and the clinical features of ovarian cancer was investigated. Results The expression rate of p85α gene in ovarian cancer tissues， ovarian adjacent cancer tissues and normal ovarian tissues was 68.2%， 59.1%， 11.8%， respectively， the expression rate of p85α gene in ovarian cancer tissues was higher than that in the ovarian adjacent cancer tissues and normal ovarian tissues， the difference was statistically significant （P<0.05）； p85α gene expression had no significant correlation with the age of onset of ovarian cancer （P>0.05）， but in clinical stage and lymph node metastasis there was statistical significance （P<0.05）. Conclusion The abnormal expression of PI3K p85α genes can be used as the indicator for early diagnosis of ovarian cancer and determination of its biological characteristics.

[Key words] p85α gene； Ovarian cancer； Expression rate； Clinical significance

經(jīng)研究表明，磷脂酸肌醇-3激酶（PI3Ks）和Ras通路與腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系較為密切，它是在Ras通路之后被發(fā)現(xiàn)的又一新的信號(hào)傳導(dǎo)通路[1]。該通路調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖與分化，其活性異常不僅能導(dǎo)致正常細(xì)胞惡化，而且還與癌變細(xì)胞的粘附、遷移、腫瘤血管生成以及細(xì)胞外基質(zhì)的降解等相關(guān)[2]。在PI3K家族中，IA型PI3K能被細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體激活，它是由p85調(diào)節(jié)亞基和p110催化亞基組成，p85調(diào)節(jié)亞基和p110催化亞基具有協(xié)同作用，其中p85調(diào)節(jié)亞基對(duì)于p110催化亞基的穩(wěn)定、聚集以及IA型PI3K的激活是必不可少的，PI3K基因的家族中表達(dá)最活躍的也為p85α基因，通過PIK3R1進(jìn)行編碼；該基因在體內(nèi)的表達(dá)或者突變都可對(duì)PI3K的傳導(dǎo)產(chǎn)生影響，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[3-4]。為觀察p85α基因在卵巢癌組織中的表達(dá)，探討其與卵巢癌發(fā)生的關(guān)系及用于卵巢癌的早期診斷與治療的臨床意義，該研究選取2010年12月—2012年12月間該院患者結(jié)合p85α基因在卵巢癌中的表達(dá)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集婦產(chǎn)科卵巢癌手術(shù)切除病例66例，行全面分期手術(shù)，年齡35～77歲，平均年齡48.6歲。以上所有病例均經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)。取材后液氮保存。按照FIGO 2000年修訂的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期： II期38例，III期28例；全部標(biāo)本在手術(shù)前均沒有接受過化療和放療，所有組織均先用10%福爾馬林溶液固定，然后再用石蠟予以包埋，分別進(jìn)行HE染色和免疫組織化學(xué)染色。取非腫瘤性原因切除的正常卵巢組織標(biāo)本17例作為正常對(duì)照，濃縮型羊抗人ZNF217多克隆抗體和免疫組化試劑盒分別由abcam生物公司及北京中杉金橋公司生產(chǎn)。endprint

1.2 免疫組化法

按即用型二步法檢測(cè)試劑盒說明進(jìn)行抗PI3Kp85α（1：100）免疫組織化學(xué)染色，陰性對(duì)照組通過PBS來替代一抗。

1.3 結(jié)果評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

PI3Kp85α蛋白的顏色為棕黃色的顆粒物質(zhì)。不同的染色顏色其計(jì)分的標(biāo)準(zhǔn)也不一致，無色、淡黃色、棕黃色、棕褐色分別計(jì)分為0、1、2、3分；在物鏡一致的條件下根據(jù)陽性細(xì)胞數(shù)計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)如下：≤25%記1分，26%～50%為記2分，51%～75%記3分，>75%記4分。最終的計(jì)分結(jié)果為上述兩種方式分?jǐn)?shù)的乘積，結(jié)果為陰性、弱陽性（+）、中等陽性（++）、強(qiáng)陽性（+++）所對(duì)應(yīng)的分值分別為0、1～3、4～5、>5分。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS13.0對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有的資料都服從正態(tài)分布，通過t檢驗(yàn)分析計(jì)量資料間的差異，χ2檢驗(yàn)分析計(jì)數(shù)資料之間的差異。

2 結(jié)果

2.1 不同組織中p85α基因的表達(dá)

p85α基因在卵巢癌組織、癌旁組織、正常卵巢組織中的表達(dá)率分別為68.2%、59.1%、11.8%，即在卵巢癌組織中的表達(dá)率明顯高于癌旁組織和正常卵巢組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.31，P<0.05），見表1。

3 討論

卵巢癌是發(fā)生于卵巢表面體腔上肢和其下方卵巢間質(zhì)的惡性腫瘤，常發(fā)生于中年婦女，發(fā)病率僅次于子宮體癌和子宮頸癌，位居危害婦女健康疾病的第3位，目前該病的發(fā)生率有增無減，由于腫瘤細(xì)胞易擴(kuò)散而使得化療不能徹底，也增加了靶向治療的難度，提高了卵巢癌患者的死亡率，這給婦女的生命健康帶來嚴(yán)重威脅[5]。卵巢癌的病因尚不清楚，早期亦無明顯癥狀、體征，現(xiàn)今也缺乏早期診斷方法，雖然國內(nèi)外有報(bào)道應(yīng)用卵巢癌單克隆抗體等技術(shù)可發(fā)現(xiàn)早期病灶，但尚未普及，故大部分卵巢癌患者就診時(shí)已屬晚期。其發(fā)病可能與年齡、生育、血型、精神因素及環(huán)境等有關(guān)目前治療主要以手術(shù)為主[6]。

研究發(fā)現(xiàn)，PI3K基因的家族中表達(dá)最活躍的也為p85α基因，通過PIK3R1進(jìn)行編碼；該基因在體內(nèi)的表達(dá)或者突變都可對(duì)PI3K的傳導(dǎo)產(chǎn)生影響，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。激活PI3K基因可生成PIP3這一第二信使，接著在細(xì)胞中與信號(hào)蛋白AKT以及PDK 1相結(jié)合，從而活化AKT。研究發(fā)現(xiàn)，胃癌等很多惡性腫瘤的發(fā)生都與IA型的PI3K及其下游分子中所含的蛋白激酶（指的是PI3K/Akt通路）關(guān)系密切。尤其是PI3K/Akt通路，研究者觀察到在肺癌以及乳腺癌等腫瘤中其表達(dá)升高[7-8]。發(fā)生的機(jī)制是在DNA水平上其關(guān)鍵分子位置存在的編碼基因發(fā)生結(jié)構(gòu)的改變，進(jìn)而導(dǎo)致PI3K的活化，例如p85α基因在大腸癌或卵巢癌患者中其iSH2的區(qū)域部位發(fā)生突變或缺失都會(huì)引起PI3K的活化。也有文獻(xiàn)記載，某些信號(hào)蛋白如NF-ka-ppaB/p65及PI3K等在大腸癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤中發(fā)生穩(wěn)定、持續(xù)的活化，并且表達(dá)量顯著上升[9-10]。p110和Akt2在乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等多種腫瘤中編碼基因發(fā)生突變或表達(dá)量增高，而抑制PI3K活性后細(xì)胞的增殖則被受阻，表現(xiàn)為細(xì)胞周期阻滯、Rb的磷酸化及CDK4表達(dá)量減少等，這種細(xì)胞周期的阻滯現(xiàn)象能在細(xì)胞中活性Akt及其下游分子p70S6K表達(dá)的情況下得以恢復(fù)，提示PI3K可能在這些腫瘤中的原癌基因。

該研究的結(jié)果表明，卵巢癌患者與健康者卵巢組織中PI3Kp85α蛋白的表達(dá)差異很大，前者表現(xiàn)為過表達(dá)狀態(tài)，后者為低表達(dá)水平。提示該基因與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系較為密切，臨床上在疾病發(fā)生的早期通過檢測(cè)PI3K p85α的水平，有助于及時(shí)篩選出卵巢癌。另外該研究還對(duì)PI3Kp85α蛋白的具體表達(dá)情況與卵巢癌疾病的生物學(xué)特征之間的聯(lián)系進(jìn)行了深入分析。研究結(jié)果表明PI3Kp85α蛋白的表達(dá)水平上升與卵巢癌的不同臨床分期及轉(zhuǎn)移有關(guān)（P<0.05），而與患者性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。由此可提示PI3Kp85α蛋白的表達(dá)水平上升其腫瘤病人出現(xiàn)惡化的可能性與程度也顯著增高，瘤細(xì)胞擴(kuò)散好的范圍更廣。以往的研究表明，RNA干擾術(shù)對(duì)PI3Kp85α表達(dá)可產(chǎn)生抑制作用，以此對(duì)卵巢癌細(xì)胞的快速增殖以及分化進(jìn)行抑制，說明可以以干預(yù)p85α基因的表達(dá)來治療卵巢癌，即其具有廣闊的應(yīng)用前景。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 沈文潔，邢福祺，魯永鮮.印跡基因Lot在卵巢上皮性癌組織中的表達(dá)及其甲基化的研究[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2007，42（5）：339-342.

[2] 褚艷.PTEN和卵巢腫瘤[J].河北醫(yī)藥，2009，31（23）：3292-3294.

[3] Schondorfd T，Distal A，Grabmann J， et al. Single mutation of the PTEN gene imrecurrent ovarian carcinomas[J].Soc Gynecol invest，2000，34（7）：31-36.

[4] 瞿永寧，徐玲，沈悅.穩(wěn)定轉(zhuǎn)染PTEN基因后對(duì)卵巢上皮性癌細(xì)胞磷酸酰肌醇3激酶、蛋白激酶B信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響[J].中華婦產(chǎn)科雜，2010，45（9）：682-685.

[5] 郝明.第17號(hào)染色體基因變異與卵巢癌相關(guān)性研究[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2008，29（2）：151- 154.

[6] Jinsong L，Weiwei S. Epithelial ovarian cancer Focus on genetics and animal models[J] .Landes Bioscience， 2009，8（5）：731-735.

[7] 沈文靜，戴冬秋，郭科軍.上皮性卵巢癌HIC1基因異常甲基化的檢測(cè)及其臨床意義的研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2009，19 （4）：590-592.

[8] 段再康，粱建芳，鄭繪霞.HIC1、HOXA9基因啟動(dòng)子甲基化在卵巢癌早期診斷中的意義[J].中國藥物與臨床，2010，10（6）：615-618.

[9] 夏立平，劉曉力，陳國平，等.TGF2J31、TGF2J3R1、Smad4在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用及其相互關(guān)系[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，16（6）：693-696.

[10] 王莉，惠寧，唐亮.GPC3在卵巢癌中的表達(dá)及其臨床意義[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2007，32（10）：1017-1020.

（收稿日期：2014-04-25）endprint

1.2 免疫組化法

按即用型二步法檢測(cè)試劑盒說明進(jìn)行抗PI3Kp85α（1：100）免疫組織化學(xué)染色，陰性對(duì)照組通過PBS來替代一抗。

1.3 結(jié)果評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

PI3Kp85α蛋白的顏色為棕黃色的顆粒物質(zhì)。不同的染色顏色其計(jì)分的標(biāo)準(zhǔn)也不一致，無色、淡黃色、棕黃色、棕褐色分別計(jì)分為0、1、2、3分；在物鏡一致的條件下根據(jù)陽性細(xì)胞數(shù)計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)如下：≤25%記1分，26%～50%為記2分，51%～75%記3分，>75%記4分。最終的計(jì)分結(jié)果為上述兩種方式分?jǐn)?shù)的乘積，結(jié)果為陰性、弱陽性（+）、中等陽性（++）、強(qiáng)陽性（+++）所對(duì)應(yīng)的分值分別為0、1～3、4～5、>5分。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS13.0對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有的資料都服從正態(tài)分布，通過t檢驗(yàn)分析計(jì)量資料間的差異，χ2檢驗(yàn)分析計(jì)數(shù)資料之間的差異。

2 結(jié)果

2.1 不同組織中p85α基因的表達(dá)

p85α基因在卵巢癌組織、癌旁組織、正常卵巢組織中的表達(dá)率分別為68.2%、59.1%、11.8%，即在卵巢癌組織中的表達(dá)率明顯高于癌旁組織和正常卵巢組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.31，P<0.05），見表1。

3 討論

卵巢癌是發(fā)生于卵巢表面體腔上肢和其下方卵巢間質(zhì)的惡性腫瘤，常發(fā)生于中年婦女，發(fā)病率僅次于子宮體癌和子宮頸癌，位居危害婦女健康疾病的第3位，目前該病的發(fā)生率有增無減，由于腫瘤細(xì)胞易擴(kuò)散而使得化療不能徹底，也增加了靶向治療的難度，提高了卵巢癌患者的死亡率，這給婦女的生命健康帶來嚴(yán)重威脅[5]。卵巢癌的病因尚不清楚，早期亦無明顯癥狀、體征，現(xiàn)今也缺乏早期診斷方法，雖然國內(nèi)外有報(bào)道應(yīng)用卵巢癌單克隆抗體等技術(shù)可發(fā)現(xiàn)早期病灶，但尚未普及，故大部分卵巢癌患者就診時(shí)已屬晚期。其發(fā)病可能與年齡、生育、血型、精神因素及環(huán)境等有關(guān)目前治療主要以手術(shù)為主[6]。

研究發(fā)現(xiàn)，PI3K基因的家族中表達(dá)最活躍的也為p85α基因，通過PIK3R1進(jìn)行編碼；該基因在體內(nèi)的表達(dá)或者突變都可對(duì)PI3K的傳導(dǎo)產(chǎn)生影響，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。激活PI3K基因可生成PIP3這一第二信使，接著在細(xì)胞中與信號(hào)蛋白AKT以及PDK 1相結(jié)合，從而活化AKT。研究發(fā)現(xiàn)，胃癌等很多惡性腫瘤的發(fā)生都與IA型的PI3K及其下游分子中所含的蛋白激酶（指的是PI3K/Akt通路）關(guān)系密切。尤其是PI3K/Akt通路，研究者觀察到在肺癌以及乳腺癌等腫瘤中其表達(dá)升高[7-8]。發(fā)生的機(jī)制是在DNA水平上其關(guān)鍵分子位置存在的編碼基因發(fā)生結(jié)構(gòu)的改變，進(jìn)而導(dǎo)致PI3K的活化，例如p85α基因在大腸癌或卵巢癌患者中其iSH2的區(qū)域部位發(fā)生突變或缺失都會(huì)引起PI3K的活化。也有文獻(xiàn)記載，某些信號(hào)蛋白如NF-ka-ppaB/p65及PI3K等在大腸癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤中發(fā)生穩(wěn)定、持續(xù)的活化，并且表達(dá)量顯著上升[9-10]。p110和Akt2在乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等多種腫瘤中編碼基因發(fā)生突變或表達(dá)量增高，而抑制PI3K活性后細(xì)胞的增殖則被受阻，表現(xiàn)為細(xì)胞周期阻滯、Rb的磷酸化及CDK4表達(dá)量減少等，這種細(xì)胞周期的阻滯現(xiàn)象能在細(xì)胞中活性Akt及其下游分子p70S6K表達(dá)的情況下得以恢復(fù)，提示PI3K可能在這些腫瘤中的原癌基因。

該研究的結(jié)果表明，卵巢癌患者與健康者卵巢組織中PI3Kp85α蛋白的表達(dá)差異很大，前者表現(xiàn)為過表達(dá)狀態(tài)，后者為低表達(dá)水平。提示該基因與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系較為密切，臨床上在疾病發(fā)生的早期通過檢測(cè)PI3K p85α的水平，有助于及時(shí)篩選出卵巢癌。另外該研究還對(duì)PI3Kp85α蛋白的具體表達(dá)情況與卵巢癌疾病的生物學(xué)特征之間的聯(lián)系進(jìn)行了深入分析。研究結(jié)果表明PI3Kp85α蛋白的表達(dá)水平上升與卵巢癌的不同臨床分期及轉(zhuǎn)移有關(guān)（P<0.05），而與患者性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。由此可提示PI3Kp85α蛋白的表達(dá)水平上升其腫瘤病人出現(xiàn)惡化的可能性與程度也顯著增高，瘤細(xì)胞擴(kuò)散好的范圍更廣。以往的研究表明，RNA干擾術(shù)對(duì)PI3Kp85α表達(dá)可產(chǎn)生抑制作用，以此對(duì)卵巢癌細(xì)胞的快速增殖以及分化進(jìn)行抑制，說明可以以干預(yù)p85α基因的表達(dá)來治療卵巢癌，即其具有廣闊的應(yīng)用前景。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 沈文潔，邢福祺，魯永鮮.印跡基因Lot在卵巢上皮性癌組織中的表達(dá)及其甲基化的研究[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2007，42（5）：339-342.

[2] 褚艷.PTEN和卵巢腫瘤[J].河北醫(yī)藥，2009，31（23）：3292-3294.

[3] Schondorfd T，Distal A，Grabmann J， et al. Single mutation of the PTEN gene imrecurrent ovarian carcinomas[J].Soc Gynecol invest，2000，34（7）：31-36.

[4] 瞿永寧，徐玲，沈悅.穩(wěn)定轉(zhuǎn)染PTEN基因后對(duì)卵巢上皮性癌細(xì)胞磷酸酰肌醇3激酶、蛋白激酶B信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響[J].中華婦產(chǎn)科雜，2010，45（9）：682-685.

[5] 郝明.第17號(hào)染色體基因變異與卵巢癌相關(guān)性研究[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2008，29（2）：151- 154.

[6] Jinsong L，Weiwei S. Epithelial ovarian cancer Focus on genetics and animal models[J] .Landes Bioscience， 2009，8（5）：731-735.

[7] 沈文靜，戴冬秋，郭科軍.上皮性卵巢癌HIC1基因異常甲基化的檢測(cè)及其臨床意義的研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2009，19 （4）：590-592.

[8] 段再康，粱建芳，鄭繪霞.HIC1、HOXA9基因啟動(dòng)子甲基化在卵巢癌早期診斷中的意義[J].中國藥物與臨床，2010，10（6）：615-618.

[9] 夏立平，劉曉力，陳國平，等.TGF2J31、TGF2J3R1、Smad4在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用及其相互關(guān)系[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，16（6）：693-696.

[10] 王莉，惠寧，唐亮.GPC3在卵巢癌中的表達(dá)及其臨床意義[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2007，32（10）：1017-1020.

（收稿日期：2014-04-25）endprint

1.2 免疫組化法

按即用型二步法檢測(cè)試劑盒說明進(jìn)行抗PI3Kp85α（1：100）免疫組織化學(xué)染色，陰性對(duì)照組通過PBS來替代一抗。

1.3 結(jié)果評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

PI3Kp85α蛋白的顏色為棕黃色的顆粒物質(zhì)。不同的染色顏色其計(jì)分的標(biāo)準(zhǔn)也不一致，無色、淡黃色、棕黃色、棕褐色分別計(jì)分為0、1、2、3分；在物鏡一致的條件下根據(jù)陽性細(xì)胞數(shù)計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)如下：≤25%記1分，26%～50%為記2分，51%～75%記3分，>75%記4分。最終的計(jì)分結(jié)果為上述兩種方式分?jǐn)?shù)的乘積，結(jié)果為陰性、弱陽性（+）、中等陽性（++）、強(qiáng)陽性（+++）所對(duì)應(yīng)的分值分別為0、1～3、4～5、>5分。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS13.0對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有的資料都服從正態(tài)分布，通過t檢驗(yàn)分析計(jì)量資料間的差異，χ2檢驗(yàn)分析計(jì)數(shù)資料之間的差異。

2 結(jié)果

2.1 不同組織中p85α基因的表達(dá)

p85α基因在卵巢癌組織、癌旁組織、正常卵巢組織中的表達(dá)率分別為68.2%、59.1%、11.8%，即在卵巢癌組織中的表達(dá)率明顯高于癌旁組織和正常卵巢組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.31，P<0.05），見表1。

3 討論

卵巢癌是發(fā)生于卵巢表面體腔上肢和其下方卵巢間質(zhì)的惡性腫瘤，常發(fā)生于中年婦女，發(fā)病率僅次于子宮體癌和子宮頸癌，位居危害婦女健康疾病的第3位，目前該病的發(fā)生率有增無減，由于腫瘤細(xì)胞易擴(kuò)散而使得化療不能徹底，也增加了靶向治療的難度，提高了卵巢癌患者的死亡率，這給婦女的生命健康帶來嚴(yán)重威脅[5]。卵巢癌的病因尚不清楚，早期亦無明顯癥狀、體征，現(xiàn)今也缺乏早期診斷方法，雖然國內(nèi)外有報(bào)道應(yīng)用卵巢癌單克隆抗體等技術(shù)可發(fā)現(xiàn)早期病灶，但尚未普及，故大部分卵巢癌患者就診時(shí)已屬晚期。其發(fā)病可能與年齡、生育、血型、精神因素及環(huán)境等有關(guān)目前治療主要以手術(shù)為主[6]。

研究發(fā)現(xiàn)，PI3K基因的家族中表達(dá)最活躍的也為p85α基因，通過PIK3R1進(jìn)行編碼；該基因在體內(nèi)的表達(dá)或者突變都可對(duì)PI3K的傳導(dǎo)產(chǎn)生影響，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。激活PI3K基因可生成PIP3這一第二信使，接著在細(xì)胞中與信號(hào)蛋白AKT以及PDK 1相結(jié)合，從而活化AKT。研究發(fā)現(xiàn)，胃癌等很多惡性腫瘤的發(fā)生都與IA型的PI3K及其下游分子中所含的蛋白激酶（指的是PI3K/Akt通路）關(guān)系密切。尤其是PI3K/Akt通路，研究者觀察到在肺癌以及乳腺癌等腫瘤中其表達(dá)升高[7-8]。發(fā)生的機(jī)制是在DNA水平上其關(guān)鍵分子位置存在的編碼基因發(fā)生結(jié)構(gòu)的改變，進(jìn)而導(dǎo)致PI3K的活化，例如p85α基因在大腸癌或卵巢癌患者中其iSH2的區(qū)域部位發(fā)生突變或缺失都會(huì)引起PI3K的活化。也有文獻(xiàn)記載，某些信號(hào)蛋白如NF-ka-ppaB/p65及PI3K等在大腸癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤中發(fā)生穩(wěn)定、持續(xù)的活化，并且表達(dá)量顯著上升[9-10]。p110和Akt2在乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等多種腫瘤中編碼基因發(fā)生突變或表達(dá)量增高，而抑制PI3K活性后細(xì)胞的增殖則被受阻，表現(xiàn)為細(xì)胞周期阻滯、Rb的磷酸化及CDK4表達(dá)量減少等，這種細(xì)胞周期的阻滯現(xiàn)象能在細(xì)胞中活性Akt及其下游分子p70S6K表達(dá)的情況下得以恢復(fù)，提示PI3K可能在這些腫瘤中的原癌基因。

該研究的結(jié)果表明，卵巢癌患者與健康者卵巢組織中PI3Kp85α蛋白的表達(dá)差異很大，前者表現(xiàn)為過表達(dá)狀態(tài)，后者為低表達(dá)水平。提示該基因與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系較為密切，臨床上在疾病發(fā)生的早期通過檢測(cè)PI3K p85α的水平，有助于及時(shí)篩選出卵巢癌。另外該研究還對(duì)PI3Kp85α蛋白的具體表達(dá)情況與卵巢癌疾病的生物學(xué)特征之間的聯(lián)系進(jìn)行了深入分析。研究結(jié)果表明PI3Kp85α蛋白的表達(dá)水平上升與卵巢癌的不同臨床分期及轉(zhuǎn)移有關(guān)（P<0.05），而與患者性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。由此可提示PI3Kp85α蛋白的表達(dá)水平上升其腫瘤病人出現(xiàn)惡化的可能性與程度也顯著增高，瘤細(xì)胞擴(kuò)散好的范圍更廣。以往的研究表明，RNA干擾術(shù)對(duì)PI3Kp85α表達(dá)可產(chǎn)生抑制作用，以此對(duì)卵巢癌細(xì)胞的快速增殖以及分化進(jìn)行抑制，說明可以以干預(yù)p85α基因的表達(dá)來治療卵巢癌，即其具有廣闊的應(yīng)用前景。

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（收稿日期：2014-04-25）endprint