川崎病合并嗜血細胞綜合征1例

楊家武　付紅敏

[摘要] 川崎病是兒科常見的疾病之一，而嗜血細胞綜合征近年來也逐漸被廣大兒科醫(yī)生所認(rèn)識，有關(guān)報道越來越多。二者的病因均不清楚，診斷主要是根據(jù)臨床表現(xiàn)的符合情況來判斷，無特異性的實驗室指標(biāo)。本院最近收治1例川崎病患兒，用丙種球蛋白及阿司匹林治療后，效果欠佳，并逐漸出現(xiàn)嗜血細胞綜合征的特點，介紹如下。

[關(guān)鍵詞] 川崎??；嗜血細胞綜合征

[中圖分類號] R597 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）27-0096-02

本文對川崎病合并嗜血細胞綜合征1例報道如下。

1 臨床資料

患兒，男，5歲，因“發(fā)熱10余天，全身皮疹2 d”入院。在外院予抗生素治療，病情無好轉(zhuǎn)。入院查體：T 37℃，HR 106次/min，R 27次/min，BP 90/60 mm Hg，體重15 kg。一般情況可，全身可見散在紅色斑丘疹，壓之褪色，雙手指指端脫皮，雙頸部可觸及多個腫大淋巴結(jié)，大者約2 cm×2 cm，口唇皸裂，咽充血，雙側(cè)扁桃體Ⅰ°腫大，無分泌物，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音，心音有力，律齊，腹平軟，肝脾未觸及腫大。入院時血常規(guī)：WBC 23.51×109/L，N 83.94%，L 7.84%，PLT 455×109/L，C反應(yīng)蛋白（CRP）117.06 mg/L；肝功能及凝血功能均正常；心臟彩超提示右冠狀動脈內(nèi)膜毛糙。入院診斷：川崎病。入院后病原學(xué)檢查示非典型病原體陰性，EB病毒檢查陰性，血培養(yǎng)陰性。住院經(jīng)過：入院后給予頭孢硫咪抗感染，丙種球蛋白1 g/（kg·d），連用2 d，同時口服腸溶阿司匹林片50 mg/（kg·d），以及補液對癥治療。48 h后患兒仍然高熱，病情無好轉(zhuǎn)，考慮IVIG抵抗性川崎病。擬再用IVIG 1次。但復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 6.62×109/L，N 60.44%，L 22.54%，RBC 4.33×1012/L，Hb 75 g/L，PLT 83×109/L，CRP 46.34 mg/L，出現(xiàn)貧血和血小板下降，考慮川崎病診斷存在疑點。予復(fù)查血生化：谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）5888 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）1888 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）112 U/L，甘油三酯2.02 mmol/L，總膽紅素110.4 μmol/L，直接膽紅素65.4 μmol/L，總膽汁酸184.4 μmol/L，乳酸脫氫酶（LDH）5776 U/L，均明顯異常。凝血功能：纖維蛋白原降低，1.38 g/L，APTT和PT分別為48.4 s和31.8 s，明顯延長。血清鐵蛋白11800 μg/L。血培養(yǎng)（-）。腹部B超提示肝脾腫大。骨穿結(jié)果回報見嗜血細胞，吞噬有淋巴細胞、幼紅細胞。次日再次復(fù)查血常規(guī)WBC 2.37×109/L，N 46.54%，L 38.9%，RBC 4.41×1012/L，Hb71 g/L，PLT 43×109/L，CRP 26.84 mg/L，三系進行性下降，考慮嗜血細胞綜合征。擬予地塞米松和足葉乙甙治療。但當(dāng)天患兒出現(xiàn)抽搐，繼而昏迷，病情危重，給家屬交代病情后，家屬要求放棄治療，簽字出院。

2 討論

川崎病亦稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種原因不明的以全身血管炎為主要病理改變的急性發(fā)熱性出疹性疾病，多侵犯冠狀動脈。診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）發(fā)熱5 d以上，（2）具備以下四條：①球結(jié)膜充血，非滲出性；②口腔及咽部黏膜充血，口唇皸裂，楊梅舌；③急性期手足硬腫，亞急性期甲周膜狀脫皮；④多形性皮疹；⑤頸部淋巴結(jié)腫大。若有發(fā)熱只伴有上述三條，但有冠狀動脈受損者亦可診斷。另外如血沉增快、CRP異常增高、血小板升高、肛周脫屑、接種卡介苗處發(fā)紅等也有提示作用。

嗜血細胞綜合征（HPS）亦稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis），屬于反應(yīng)性組織細胞增生癥（reactive histiiocytosis）。其臨床特征為發(fā)熱、肝脾或（和）淋巴結(jié)腫大、全血細胞減少、肝功能異常、凝血障礙，骨髓及淋巴結(jié)活檢可見組織細胞吞噬形態(tài)完整的紅細胞、血小板及有核細胞。現(xiàn)認(rèn)為HPS是一組可以由多種因素引起的免疫異常。HPS的病理生理過程包括三個部分：（1）NK細胞、細胞毒T淋巴細胞（CTL）功能缺陷；（2）T細胞及巨噬細胞過度活化；（3）持續(xù)高細胞因子血癥導(dǎo)致一系列組織損傷。目前認(rèn)為，活化的組織細胞和巨噬細胞、CTL、NK細胞相互作用是核心，其中Thl異常反應(yīng)造成細胞毒細胞及巨噬細胞過度活化是導(dǎo)致繼發(fā)HPS一系列臨床征象的關(guān)鍵[1]。本病可分為原發(fā)性和繼發(fā)性HPS兩類。（1）原發(fā)性HPS：原發(fā)性HPS又分為家族性和免疫缺陷病伴發(fā)者兩種?，F(xiàn)已確定與HPS相關(guān)的基因有穿孔素（perforin）基因、Munc 13-4（17q25）基因和Syntaxin 11基因3種。無法測基因或目前能測的基因正常者，陽性家族史是唯一的診斷依據(jù)。常見的與HPS相關(guān)的免疫缺陷疾病有格里塞利綜合征2型（Griscelisyndrome，Gs）、X-連鎖淋巴增殖綜合征（x-linked lymphoproliferative disease，XLP）及Chediak-Higashi綜合征等。（2）繼發(fā)性HPS：繼發(fā)性HPS分為感染相關(guān)性HPS、腫瘤相關(guān)性HPS及其他因素相關(guān)HPS三類。多種病原體感染均可引發(fā)HPS，與感染相關(guān)的病原包括病毒、細菌、真菌、立克次體、支原體、寄生蟲等。其中兒童繼發(fā)性HPS以病毒相關(guān)者最常見，60%～80%為EBV感染，常病情較重，病死率高。另外，也有高致病性禽流感病毒H5N1引起HPS的報道。腫瘤相關(guān)性HPS死亡率幾乎100%。

目前，HPS發(fā)病機制尚未完全明確。目前認(rèn)為，在HPS的發(fā)病機制中，免疫調(diào)節(jié)障礙或免疫失衡、免疫活性細胞積聚、炎性細胞因子大量產(chǎn)生具有重要的作用。由于缺乏特異性的實驗室診斷方法，診斷HPS常比較困難，因而誤診和漏診者較多。目前，診斷標(biāo)準(zhǔn)多采用世界衛(wèi)生組織細胞協(xié)會的HLH-2004標(biāo)準(zhǔn)[2，3]，若基因檢測符合HPS則可確診。若行基因檢測無法確診者，符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)者也可診斷為HPS：（1）臨床表現(xiàn)至少符合以下4項中3項：發(fā)熱、血細胞減少（至少2系減少）、肝脾腫大、肝炎；（2）實驗室檢查至少符合以下4項中1項：找到嗜血細胞、sIL-2R升高、血清鐵蛋白升高及NK細胞功能缺乏或明顯降低。其他支持診斷的依據(jù)有：CNS癥狀、肝功能受損、乳酸脫氫酶升高>1000 U/L等。在HPS的早期階段，部分患者骨穿無特征性的嗜血現(xiàn)象，常需要多次骨穿才能發(fā)現(xiàn)典型的嗜血現(xiàn)象。有研究指出，嗜血現(xiàn)象對于診斷HPS敏感性約76%，因此無嗜血現(xiàn)象不能排除診斷[4]。HPS屬反應(yīng)性疾病，進展非常迅速，若不進行治療，多于6個月內(nèi)死亡。因此，確診后早期治療是降低死亡率的關(guān)鍵，甚至在不完全符合診斷標(biāo)準(zhǔn)時也可在嚴(yán)密觀察病情的同時開始治療。治療的主要環(huán)節(jié)為控制嚴(yán)重的高細胞因子血癥、抑制T細胞激活和根除已經(jīng)存在的免疫缺陷。endprint

本例患兒發(fā)熱10余天，有頸淋巴結(jié)腫大，口唇皸裂，結(jié)膜充血，病程中有過皮疹，雙手指端發(fā)紅、脫皮，心臟彩超有冠脈受損表現(xiàn)，川崎病診斷可明確。但經(jīng)免疫球蛋白2.0 g/kg及阿司匹林50 mg/（kg·d）治療后病情無明顯好轉(zhuǎn)，患兒仍持續(xù)高熱，且血常規(guī)白細胞、血小板、血紅蛋白逐漸下降，并出現(xiàn)肝功及凝血功能障礙，鐵蛋白顯著增高，且骨穿找到嗜血組織細胞，符合嗜血細胞綜合征的診斷，故最后診斷為川崎病并嗜血細胞綜合征。

目前川崎病并嗜血細胞綜合征的病例國內(nèi)少有報道，如何發(fā)展至HPS的機制亦不可知。由于川崎病本身即存在體液免疫紊亂和細胞因子的過度釋放，推測在致病因素非常強烈的情況下，即使大劑量的丙球和阿司匹林也不能抑制活化的免疫反應(yīng)。單核巨噬細胞系統(tǒng)持續(xù)活化、細胞因子大量產(chǎn)生，形成細胞因子的瀑布反應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損傷，出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、鐵蛋白增高、凝血功能障礙、骨髓抑制、血象三系減少等臨床表現(xiàn)。

川崎病發(fā)展至HPS的過程值得關(guān)注。袁麗華[5]等總結(jié)了3例川崎病并巨噬細胞活化綜合征患兒的臨床特點，發(fā)現(xiàn)3例病兒均有持續(xù)高熱，丙種球蛋白反應(yīng)差，突發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)等。本例患兒按川崎病規(guī)范治療（大劑量丙球加阿司匹林）后，48 h體溫仍無明顯下降，血小板不升反逐漸下降，且出現(xiàn)肝功、凝血功能障礙，鐵蛋白進行性增高，并出現(xiàn)抽搐、昏迷。結(jié)合相關(guān)文獻[6]，本文認(rèn)為，川崎病并發(fā)HPS時易導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害的表現(xiàn)，當(dāng)川崎病治療后體溫下降不滿意，且出現(xiàn)血象逐漸下降、鐵蛋白顯著增高，并有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，在排外IVIG抵抗性的川崎病以后，要高度警惕并發(fā)嗜血細胞綜合征可能。

由于二者均是病因及發(fā)病機制尚未闡明清楚的疾病。是否存在一獨立的疾病符合此兩個綜合征的特點亦未可知。就目前而言，作出川崎病并發(fā)HPS的診斷有其合理性，但其發(fā)病的分子機制、遺傳背景、臨床特點等均需要進一步的臨床研究以及更多的病例總結(jié)。

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[5] 袁麗華，徐元芹，王巖艷，等. 川崎病并巨噬細胞活化綜合征3例報告并文獻復(fù)習(xí)[J]. 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012，48（6）：544-545.

[6] Creput C，Galicier L，Buyse S，et al. Understanding organ dysfunction in hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Intensive Care Med，2008，34（7）：1177-1187.

（收稿日期：2014-02-17）endprint