胃癌的分子靶向治療藥物研究進(jìn)展Δ

劉文婷，曹邦偉（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤科，北京 100050）

胃癌（Gastric cancer，GC）、胃食管連接部惡性腫瘤（Gastroesophageal junction，GEJ）是世界范圍內(nèi)第二大腫瘤性致死原因。腫瘤的發(fā)生率和分布與地域差異密切相關(guān)，遠(yuǎn)端胃腺癌主要發(fā)生于東歐、亞洲和南美，而近端胃癌和胃食管連接部腫瘤多發(fā)于西歐和北美。這是由于遠(yuǎn)端胃癌的發(fā)生與幽門螺旋桿菌感染以及一些營(yíng)養(yǎng)和經(jīng)濟(jì)危險(xiǎn)因素相關(guān)；相反的，近端胃和胃食管連接部腺癌的發(fā)生則與肥胖、反流性食管炎密切相關(guān)，致使其在西歐、北美發(fā)病率較高［1］。

1 目前晚期胃癌的治療手段

外科手術(shù)以及內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（Endoscopic mucosal resection，EMR）仍然是上消化道局部腫瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)。然而，大部分患者就診時(shí)已為晚期。根據(jù)MAGIC試驗(yàn)［2］和ACCORD試驗(yàn)［3］，在西歐，新輔助化療已經(jīng)成為GEJ/GC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。新輔助化療一般應(yīng)用鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶，或是包含紫杉類、蒽環(huán)類的三藥聯(lián)合方案。此外，新輔助放化療是治療胃食管連接部和遠(yuǎn)端食管腺癌的另一種選擇方案。其中，部分患者可通過新輔助化療可達(dá)到病理完全緩解（Pathological complete response，pCR）。同時(shí)，在北美，術(shù)后放化療通過SWOG試驗(yàn)已成為胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［主要應(yīng)用于未進(jìn)行徹底淋巴結(jié)清掃的病人（D0或D1術(shù)式）］［4］。在亞洲人群中，胃切除術(shù)和D2式淋巴結(jié)清掃術(shù)后的輔助化療可延長(zhǎng)總生存期（Overall survival，OS）。然而，超過50%的局部進(jìn)展期GEJ/GC患者應(yīng)用目前已有的多模式治療最終仍然會(huì)復(fù)發(fā)。在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，姑息化療可延長(zhǎng)患者的生存期。相關(guān)研究證實(shí)，在以鉑類和氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的化療方案中加入紫杉醇可提高客觀緩解率和疾病控制率。盡管如此，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間仍停滯在12個(gè)月左右。

2 靶向治療藥物治療胃癌的研究進(jìn)展

近年來多種靶向治療藥物的不斷研發(fā)，以其良好的療效及低毒性應(yīng)用于臨床。

2.1 作用于生長(zhǎng)因子受體的靶向藥物

生長(zhǎng)因子受體是位于質(zhì)膜上的酪氨酸激酶受體蛋白。在胃腸道腫瘤中，目前已有兩種不同藥理學(xué)機(jī)制的藥物應(yīng)用于其靶向生長(zhǎng)因子受體：（1）單克隆抗體（Monoclonal antibodies，moAbs）：錨定于生長(zhǎng)因子細(xì)胞外的抗原決定簇上，從而阻止配體-受體相互作用和受體二聚化激活。另外，單克隆抗體的一些特殊同型可以引發(fā)相關(guān)免疫機(jī)制，如抗體依賴性細(xì)胞毒作用（Antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用（Complement-dependent cytotoxicity，CDC），或是通過補(bǔ)充免疫系統(tǒng)的相關(guān)效應(yīng)器細(xì)胞，從而消除抗體標(biāo)記細(xì)胞?？贵w或重組受體抗體結(jié)合蛋白可能也參與中和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）等促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的配體。（2）小分子化合物：通過進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)干擾酪氨酸激酶受體的酶功能或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子，從而阻止異常信號(hào)的傳導(dǎo)［5］，其在腫瘤細(xì)胞中的作用機(jī)制見圖1。

圖1 表皮因子受體抗體抑制劑作用機(jī)制

2.1.1 靶向作用于內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（Endothelial growth factor receptor，EGFR）的抗體。西妥昔單抗（Cetuximab）和帕尼單抗（Panitumumab）已被證實(shí)，無論其單藥或者與化療聯(lián)合均對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效。此外，西妥昔單抗聯(lián)合放療或與鉑類聯(lián)用，使轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）患者均可獲益。

在轉(zhuǎn)移性GC/GEJ中抗-EGFR單克隆抗體被廣泛研究。一些Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)單克隆抗體聯(lián)合化療可獲得良好的療效及可耐受的不良反應(yīng)?；谶@些結(jié)果，兩項(xiàng)研究進(jìn)展期GEJ/GC的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)得以進(jìn)行。EXPAND試驗(yàn)對(duì)比了西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱＋順鉑，卡培他濱、順鉑聯(lián)合西妥昔單抗組，其疾病進(jìn)展期（Progression-free survival，PFS）、總生存期（Overall survival，OS）、總緩解率（Overall response rate，ORR）與對(duì)照組相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［6］。REAL-3試驗(yàn)采用EOX方案（表柔比星＋奧沙利鉑＋卡培他濱）±帕尼單抗也得出了相似的結(jié)果［7］。與此同時(shí)，抗-EGFR單克隆抗體在局部GC/GEJ的新輔助放-化療或輔助化療中的作用正被進(jìn)一步探究（如NeoPECX試驗(yàn)，NCT01234324；SAKK75/08試驗(yàn)，NCT01107639）。

2.1.2 靶向作用于人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的抗體。曲妥珠單抗和帕妥珠單抗通過觸發(fā)受體的內(nèi)化和介導(dǎo)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）過程，阻止HER2的異源二聚化。曲妥珠單抗單藥或聯(lián)合內(nèi)分泌治療已被證實(shí)可使HER2陽性的乳腺癌患者在輔助或姑息治療中獲益?；诖吮尘?，ToGA試驗(yàn)［8］觀察了曲妥珠單抗聯(lián)合含以順鉑/氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性HER2陽性的GC/GEJ的患者。試驗(yàn)結(jié)果顯示，曲妥珠單抗的加入明顯提高了ORR，同時(shí)PFS、OS的延長(zhǎng)也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在一項(xiàng)探索性事件后分析中得出，HER2高表達(dá)（免疫組化3＋）或表達(dá)意義不明確（免疫組化2＋）但基因擴(kuò)增（FISH＋）的患者在其中受益最大。因此，曲妥珠單抗聯(lián)合以順鉑/氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療成為HER2陽性的轉(zhuǎn)移性GEJ/GC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。Her-FLOT試驗(yàn)（NCT01472029）等正在進(jìn)一步探索曲妥珠單抗在HER2陽性的局部進(jìn)展期GEJ/GC患者圍手術(shù)期治療中的作用。相對(duì)于曲妥珠單抗，帕妥珠單抗是作用于HER2/ERBB2受體不同抗原決定簇的單克隆抗體。最近，基于CLEOPATRA試驗(yàn)，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗及多西他賽被用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線方案。正在進(jìn)行的NCT01774786試驗(yàn)探索帕妥珠單抗＋曲妥珠單抗聯(lián)合化療對(duì)于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性GEJ/GC的價(jià)值。

2.1.3 EGFR和HER2的酪氨酸激酶抑制劑。EGFR的酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKIs）厄洛替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）與泛-ERBB的TKIs阿法替尼（Afatinib）已被證實(shí)在轉(zhuǎn)移性EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌中有良好療效。在一些小型Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，探索了厄洛替尼和吉非替尼單藥或與化療聯(lián)合在GEJ/GC中的作用，但其不佳的結(jié)果導(dǎo)致未能進(jìn)行Ⅲ期臨床探索。關(guān)于阿法替尼在晚期胃癌中的Ⅱ期臨床試驗(yàn)NCT00970138研究了144例二線化療失敗的晚期胃癌患者，試驗(yàn)的首要終點(diǎn)OS和次要終點(diǎn)PFS都得到了陽性結(jié)果［9］。相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

拉帕替尼（Lapatinib）是針對(duì)EGFR和HER2的雙靶點(diǎn)靶向藥物，其聯(lián)合卡培他濱、曲妥珠單抗或與內(nèi)分泌治療聯(lián)用適用于HER2陽性的晚期乳腺癌患者。LOGIC試驗(yàn)研究了拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱＋奧沙利鉑在HER2陽性的GEJ/GC患者中的一線治療，但該臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)OS卻無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，試驗(yàn)結(jié)果失敗。探究拉帕替尼聯(lián)合紫杉類在亞洲ERBB2陽性的胃癌患者中的作用同樣在主要試驗(yàn)終點(diǎn)上得到了失敗的結(jié)果。

2.2 作用于間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子的靶向藥物

間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（Mesenchymal epithelial transition，MET）受體酪氨酸激酶正常情況下表達(dá)于人體干細(xì)胞，它在胚胎發(fā)育和傷口愈合過程中扮演重要角色。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Hepatocyte growth factor，HGF）的天然受體是由間質(zhì)細(xì)胞分泌。但是，除了在這些正常過程中發(fā)揮作用之外，HGF/MET信號(hào)也會(huì)促進(jìn)腫瘤遷移、侵襲和血管形成。約10%～15%的胃癌患者出現(xiàn)MET基因擴(kuò)增，還有高達(dá)30%的患者存在MET蛋白表達(dá)增高，這兩種情況均與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。多項(xiàng)腫瘤樣本的回顧性研究顯示MET表達(dá)與抗-MET靶向抗體的作用呈正相關(guān)。最近，兩項(xiàng)關(guān)于抗-MET單克隆抗體Onartuzumab和Rilotumumab聯(lián)合化療MET過表達(dá)的進(jìn)展期GEJ/GC患者的大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行。MetGastric（NCT01662869）試驗(yàn)共納入800例患者，給予FOLFOX6（氟尿嘧啶＋奧沙利鉑＋葉酸）聯(lián)合或不聯(lián)合Onartuzumab。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)RILOMET-1（NCT01697072）則是在納入的450例MET表達(dá)陽性的進(jìn)展期GEJ/GC患者中給予ECX（表柔比星＋順鉑＋卡培他濱）聯(lián)合或不聯(lián)合Rilotumumab作為一線方案。

2.3 哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物抑制劑

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它是PI3K/Akt通路的下游分子，可接受生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)、能量等多種信號(hào)，是細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子。西羅莫司和依維莫司可用于進(jìn)展性腎細(xì)胞癌的治療。此外，依維莫司還適用于胰腺內(nèi)分泌癌或與芳香化酶抑制劑聯(lián)用治療激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。GRANITE-1試驗(yàn)是一項(xiàng)比較依維莫司作為GC/GEJ二線或三線用藥的大規(guī)模多中心安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，雖然中位PFS和疾病緩解率在依維莫司組都得以延長(zhǎng)，但試驗(yàn)的主要終點(diǎn)OS卻未見延長(zhǎng)。正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)RAD-PAC（AIO-STO-0111，NCT01248403）比較了胃癌的二線治療中依維莫司聯(lián)合培美曲塞的作用，讓我們期待其結(jié)果。

2.4 抗血管生成藥物

異常的腫瘤血管生成是癌癥的重要特點(diǎn)，在腫瘤進(jìn)展過程中腫瘤組織的低氧和營(yíng)養(yǎng)消耗環(huán)境促使血管生成。由腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞分泌的VEGF在腫瘤組織新生血管生成中起重要作用。常見的抗血管生成藥物包括moAbs貝伐單抗和TKIs索拉非尼、舒尼替尼。其對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制見圖2。

圖2 抗血管生成藥物的作用機(jī)制

2.4.1 抗VEGF單抗。目前貝伐單抗已應(yīng)用于結(jié)直腸癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌以及與干擾素聯(lián)用應(yīng)用于腎癌。在歐洲，其還可應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。大型的Ⅲ期臨床試驗(yàn)AVAGAST研究了貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱和順鉑在姑息化療中對(duì)GC/GEJ患者的作用。在貝伐單抗組，中位PFS和ORR都有延長(zhǎng)，但試驗(yàn)的主要終點(diǎn)OS卻未得到陽性結(jié)果［10］。一項(xiàng)該試驗(yàn)的回顧性亞組分析顯示：高表達(dá)VEGF-A、同時(shí)低表達(dá)神經(jīng)纖毛蛋白質(zhì)-1的患者獲益更多。

2.4.2 TKIs。舒尼替尼和索拉非尼是多靶點(diǎn)TKIs，可直接作用于VEGF受體和其他TKIs。索拉非尼聯(lián)合鉑類化療在GC/GEJ的Ⅱ期臨床試驗(yàn)獲得了有益的結(jié)果。Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。

2.4.3 抗VEGF抗體（VEGFR）單抗?？筕EGFR單抗Ramucirumab在Ⅲ期臨床試驗(yàn)REGARD中得到了良好的結(jié)果。試驗(yàn)中Ramucirumab組中位PFS和OS都得到了提高。另一個(gè)關(guān)于Ramucirumab的Ⅲ期臨床試驗(yàn)RAINBOW比較了紫杉醇聯(lián)合Ramucirumab或安慰劑，主要試驗(yàn)終點(diǎn)OS在試驗(yàn)組中延長(zhǎng)了2個(gè)月（9.63個(gè)月vs.7.36個(gè)月）。

3 結(jié)語

晚期胃癌的化學(xué)治療尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)方案，聯(lián)合分子靶向治療已是未來的治療趨勢(shì)［11］。目前，大部分靶向治療藥物僅是針對(duì)單一信號(hào)通路或靶點(diǎn)發(fā)揮作用，而胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程是多環(huán)節(jié)共同作用的結(jié)果，故我們應(yīng)將多靶點(diǎn)靶向藥物作為后期的研究方向。靶向藥物大多價(jià)格昂貴，且延長(zhǎng)總生存期有限，因此尋找其相關(guān)的療效標(biāo)志物以篩選優(yōu)勢(shì)人群同樣也是今后研究的重要方向［12］。

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