臨床藥師參與華法林治療的藥學監(jiān)護模式

翟 穎，董改英，朱立勤（.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 30093；2.天津市第一中心醫(yī)院，天津30092）

華法林是目前臨床上應用最廣泛的口服抗凝藥之一，主要用于預防及治療肺栓塞、深靜脈血栓癥、冠心病急性心肌梗死、心臟瓣膜置換術后及心房顫動導致的血栓癥。華法林的血藥濃度易受遺傳、年齡、食物、合并疾病、聯合用藥等因素影響，導致國際標準化比率（INR）的升高或降低，因此在臨床治療中更應加強藥學監(jiān)護。本文通過對臨床藥師在臨床工作中參與的幾個典型病例進行分析和總結，旨在為臨床合理使用華法林提供參考。

1 病例資料及藥學監(jiān)護

1.1 病例1

男性，51 歲，主因“咳嗽，痰中帶血，胸痛3 d”入院?；颊呒韧咧Y，未規(guī)律用藥?；颊哂谠和獠樾谻T提示右下肺炎癥，入院時白細胞計數（WBC）13.08×109L-1，總膽固醇8.38 mmol/L，甘油三酯3.51 mmol/L，肝、腎功能正常，凝血酶原百分活度121%，INR 1.38，D-二聚體6 045 mg/L。輔助檢查：肺動脈造影提示雙側肺動脈主干及其分支栓塞。診斷為肺炎、急性肺栓塞、高脂血癥。入院后給予低分子肝素鈉6 000 u、q12h，同時給予華法林3 mg、qd 抗凝，并給予抗感染治療。第3 天，患者痰中帶血，胸痛癥狀減輕，INR為2.3。第7天，復查INR為2.5，停用低分子肝素鈉，繼續(xù)給予華法林抗凝。同時，加用氟伐他汀40 mg、qd 降脂治療。第14 天，患者癥狀改善，血象恢復正常，復查INR 值升高至3.1。臨床藥師考慮患者INR 升高與服用氟伐他汀有關，建議醫(yī)師換用瑞舒伐他汀20 mg、qd 降脂治療。第17天，INR值為2.4，患者好轉出院。經電話隨訪，患者INR值均控制在2.0左右。

患者用藥分析與藥學監(jiān)護：華法林是由S-對應體和R-對應體組成的消旋體，主要在肝臟中經肝微粒體酶代謝，其中起主要作用的為S-對應體，其活性為R-華法林作用強度的5～8倍。S-對應體由CYP2C9代謝成S-7-羥基華法林及S-6-羥基華法林，R-對應體由CYP3A4、CYP2C19、CYPlA2 代謝成R-8-羥基華法林等［1］。他汀類藥也主要經過肝臟代謝，阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀通過細胞色素P450同工酶CYP3A4代謝，氟伐他汀主要通過CYP2C9 代謝。由于氟伐他汀對CYP2C9酶有強大的親和力，當與華法林合用時可因對CYP2C9酶的競爭作用而影響華法林的代謝，從而增加華法林的活性，增強華法林的抗凝作用。藥師考慮選用瑞舒伐他汀，因服藥后約90%的瑞舒伐他汀是以原形通過糞便排泄，而不通過CYP3A4途徑代謝，因此與華法林合用不會影響華法林的代謝。由于瑞舒伐他汀含有甲磺酰胺基，使其親水性增強，降低了對肝細胞的損傷和肌毒性，從而具有更高的安全性。

1.2 病例2

女性，68歲，主因“間斷咳嗽、咳痰，喘憋10年，加重伴發(fā)熱2 d”入院?；颊呒韧宰枞苑渭膊〔∈?年，腦梗死病史3年、房顫病史1年。院外規(guī)律服用華法林1.5 mg、qd抗凝，INR控制在2.0左右。入院查體：體溫38.5 ℃，脈搏80次/min，血壓113/50 mm Hg（1 mm Hg＝133.322 Pa），呼吸20 次/min。C 反應蛋白（CRP）0.829 mg/dl，凝血酶原時間（PT）25.0 s，INR 2.05，D-二聚體465.18 mg/L，白蛋白34.9 g/L，血常規(guī)及肝、腎功能基本正常。胸部CT 示：雙肺感染性病變，心影增大。診斷為慢性阻塞性肺疾病急性加重、陳舊性腦梗死、房顫。給予低流速吸氧，厄他培南抗感染，比索洛爾降心率，單硝酸異山梨酯擴冠，間斷給予洛索洛芬鈉退熱，并繼續(xù)給予華法林1.5 mg、qd 抗凝治療。第6 天，患者體溫正常，咳嗽、喘憋癥狀改善，停用洛索洛芬鈉，但INR值升高為3.0。臨床藥師在對患者進行藥學查房時得知，患者聽說魚油能治療心腦血管疾病，近半個月一直在服用某深海鮭魚油膠囊。臨床藥師建議患者停止服用魚油，并告知其在服用華法林期間盡量保持飲食結構固定?；颊呓邮芩帋煹慕ㄗh繼續(xù)服用華法林治療，5 d后復查INR恢復到2.3，后經隨訪患者INR穩(wěn)定在2.0左右。

患者用藥分析與藥學監(jiān)護：魚油中的主要成分是Ω-3不飽和脂肪酸，也就是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。其通過影響血小板的聚集以及維生素K依賴的凝血因子，產生抗凝血作用，從而預防心血管疾病，但同時其也可增強華法林的抗凝作用［2］。其他可影響華法林抗凝作用的天然藥物和食物還包括：當歸根、茴香、芹菜、洋甘菊、甘草蕓香、菠蘿、丁香、洋蔥、郁金、芒果汁、大蒜、姜、銀杏、蔓越莓汁等，以上物質均可使華法林的抗凝作用增強，導致潛在的出血傾向；而人參、綠茶、大豆、動物肝臟以及長期食用含有維生素K豐富的綠葉蔬菜如菠菜、甘藍等則會使華法林的抗凝作用降低。因此，在服用華法林期間，臨床藥師應做好對患者的宣教，告知其不要盲目改變飲食結構，添加營養(yǎng)品，也不要刻意偏食或大量食用某種食物。在改變食物前最好向醫(yī)師或臨床藥師進行咨詢。

由于患者入院后持續(xù)高熱，間斷給予非甾體抗炎藥洛索洛芬鈉。其口服后迅速吸收，血中除有洛索洛芬（原形）之外，還有trans-OH體（活性代謝物）。原形及活性代謝物的血漿蛋白結合率分別為97.0%和92.8%［3］。華法林的血漿蛋白結合率為97%，兩種藥物可以競爭血漿蛋白結合，造成華法林游離藥物濃度的增加，且患者白蛋白水平低于正常值，這就更可能增強華法林的血藥濃度。因此，藥師分析患者INR 值升高還應與服用洛索洛芬鈉有關。

1.3 病例3

女性，53 歲，主因“發(fā)熱伴咳嗽5 d”入院?；颊呒韧酗L濕性心臟病、房顫病史，于10個月前行主動脈瓣及二尖瓣置換術（機械瓣膜）。術后服用華法林2 mg、qd抗凝，入院前INR為1.59?；颊呷朐簳r咳嗽，咳白痰，伴心悸。CRP 12.70 mg/dl，WBC 8.56×109/L，中性粒細胞比例81.40%，D-二聚體1 515 mg/L，INR 1.08，白蛋白34.9 g/L，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）65.1 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）36.1 U/L。入院時患者咽部充血，左肺可聞及濕性啰音。心音有力，律不齊，可聞及金屬瓣膜音。入院診斷為肺炎、風濕性心臟病、主動脈瓣及二尖瓣置換術后、房顫?；颊呷朐汉蠼o予華法林2.25 mg、qd 抗凝及降心率、抗感染、保肝、營養(yǎng)心肌、化痰等治療。入院第4天，患者下肢輕度水腫，白細胞、中性粒細胞比例、CRP、ALT、AST、D-二聚體均升高，白蛋白降低，INR 4.70。藥師建議停用華法林，同時給予利尿劑安體舒通并加強保肝治療。第5 天，患者癥狀無明顯改善，此后患者INR 持續(xù)升高至6.58，ALT 升至277.3 U/L，AST 升至958.6 U/L，但未見出血。藥師建議醫(yī)師肌肉注射維生素K15 mg 進行處理。入院第7 天，患者INR雖降低至3.77，但突發(fā)心室顫動死亡。

患者用藥分析與藥學監(jiān)護：心臟瓣膜置換術后必須終生抗凝治療。根據《2013年華法林臨床應用中國專家共識（基層版）》［4］，給藥的初始劑量為2～3 mg，主動脈瓣置換術后INR目標值為2.0～3.0，而二尖瓣置換術后和植入2 個瓣膜的患者建議INR 目標值為2.5～3.5。因此，根據指南為患者設定的INR范圍為2.5～3.5。由于患者入院時應用華法林2 mg、qd，INR值為1.08，將劑量調整為2.25 mg、qd后，其INR值迅速升高，停藥3 d后INR持續(xù)升高至6.58。患者服用劑量為指南推薦初始劑量低值，因此考慮可能與患者的遺傳因素有關。目前，已知與華法林的藥效學和藥動學相關的基因達30 余種，其中維生素K 環(huán)氧化物還原酶復合體亞單位1 基因（VKORC1）和細胞色素P4502C9基因（CYP2C9）的基因多態(tài)性是影響華法林用量個體差異最主要的2個遺傳因素。研究表明，VKORC1是華法林的作用靶點，是影響用藥劑量的最主要因素。VKORC1 基因啟動子區(qū)-1639位點變異對其華法林用量產生明顯影響。亞洲人群VKORC1 基因啟動子區(qū)-1639 位點以AA 基因型居多，AG和GG基因型少見；而西方人群則以AG、GG基因型占多數［5-6］。我國患者VKORC1 基因啟動子區(qū)-1639 多態(tài)性位點與華法林應用劑量的個體差異關系密切，3種基因型校正的華法林劑量由高到低依次是GG、AG、AA型［5-6］。VKORC1-1639等位基因中每出現1 個G，華法林的每日用量需要增加28%［8］。因此，AA 型患者比GG 型患者服用華法林每日的量要少56%。國內外多項研究表明，CYP2C9 基因第3 外顯子430 位點和第7 外顯子1075 位點變異對華法林用量的影響僅次于VKORC1 基因［9-11］。藥物代謝酶CYP2C9 主要存在2 種類型：普通代謝型——野生型*1/*1，慢代謝型——突變雜合型*1/*3和突變純合型*3/*3。研究顯示，CYP2C9 每發(fā)生1 個*3 突變，華法林每日用量需減少33%。因此*1/*3 型患者比*1/*1 型患者使用華法林每日的量要少33%（中國人群中尚未發(fā)現CYP2C9*3/*3 型）［8］。由于條件限制無法對華法林相關基因位點分型進行檢測，但臨床藥師分析患者VKORC1 基因啟動子區(qū)-1639 位點應為AA 基因型，且患者代謝華法林的肝藥酶可能屬于慢代謝型（CYP2C9*1/*3型）。

安體舒通為肝藥酶誘導劑，可加速華法林代謝，降低華法林的血藥濃度，減弱華法林的抗凝作用。入院第4 天，患者INR升高為4.7，停用華法林，給予利尿劑減輕下肢水腫。臨床藥師提出可選擇安體舒通，其在利尿的同時可減弱華法林的作用。

患者入院時肝酶略有升高，醫(yī)師給予雙環(huán)醇保肝治療。入院第5 天，ALT 上升為正常值上限的4 倍，AST 上升為正常值上限的13.8倍，給予還原型谷胱甘肽加強保肝治療，但用藥后患者肝功能仍進行性降低。臨床藥師考慮除感染外，肝功能的改變還可能與藥物因素有關。華法林主要在肝臟代謝，該患者肝酶高、肝臟功能差，會使華法林代謝減慢，血藥濃度增加，出血風險增加。主要原因為華法林通過抑制維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ的合成發(fā)揮抗凝作用。肝臟是維生素K依賴的凝血因子合成的主要場所，肝功能損害，合成維生素K的能力下降，使華法林作用增強。同時，在肝功能受損時，肝臟的蛋白合成功能減退，患者血漿白蛋白濃度進一步下降。華法林的血漿蛋白結合率為98.11～99.56%，這就使游離型藥物增加；且華法林的半衰期約為37 h，停藥后作用可持續(xù)3～6 d，這也造成停藥后INR的持續(xù)升高。

2 華法林藥學監(jiān)護的要點和體會

臨床藥師通過對以上病例的分析和藥學監(jiān)護，認識到華法林存在的個體差異和相互作用的復雜性，因此在應用過程中應該對患者進行嚴密的藥學監(jiān)護。①首先在治療之前，如果有條件可以根據醫(yī)學文獻同時協調考慮華法林的藥動學、藥效學以及患者個體狀況（種族、順應性、適應性等），確定患者特有的INR 范圍［12］。②應用華法林抗凝治療時，應注意監(jiān)測患者的肝功能和白蛋白水平，對于低蛋白血癥的患者，當同時應用血漿蛋白結合率高的藥物，應注意用藥監(jiān)護，及時調整劑量，必要時停用。③對于肝功能損害的患者在應用華法林時應權衡利弊，尤其要注意藥物之間的相互作用，對于中藥成分不能忽視。④加強對患者的用藥教育和隨訪工作。囑患者于每晚固定時間服藥，漏服藥物超過4 h不應補服。出院后的穩(wěn)定期應定期監(jiān)測INR 值，不要隨意改變飲食結構。服藥過程中出現牙齦出血、流鼻血、眼底出血、皮膚紫斑、血尿或肢體麻木、無誘因的頭痛、視力減退、呼吸困難等應及時就醫(yī)。

3 結語

華法林治療的臨床獲益取決于抗凝治療達到并維持在理想的INR 治療范圍。INR 高于目標上限時出血危險性急劇增加，INR低于2.0時栓塞危險性增加。因此，作為臨床藥師有必要參與到臨床治療中，針對患者的病情和用藥情況進行具體分析，并從個體化角度出發(fā)，開展用藥監(jiān)護及宣教工作，提高患者用藥的依從性，加強患者自我監(jiān)測及自我調整的能力。

［1］ Aithal GP，Day CP，Kcstevan PJ，et al. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarindose requirement and risk of bleeding coreplieations［J］.Lancet，1999，353（9 154）：717-719.

［2］ Buckley MS，Goff AD，Knapp WE. Fish oil interaction with warfarin［J］.Ann Pharmacother，2004，38（1）：50-52.

［3］ 周淑琴.新型非甾體抗炎藥洛索洛芬鈉的研究進展［J］.上海醫(yī)藥，2008，29（10）：468-469.

［4］ 中華心血管病雜志編輯委員會，中國老年學學會心腦血管病專業(yè)委員會.2013 年華法林臨床應用中國專家共識：基層版［J］.中華全科醫(yī)師雜志，2013，12（10）：9-29.

［5］ 張延博，葛衛(wèi)紅，印曉星，等.我國漢族華法令抗凝治療患者維生素K 環(huán)氧化物還原酶復合體亞單位l 基因多態(tài) 性 的 研 究［J］.中 國 全 科 醫(yī) 學，2010，13（35）：3987-3989.

［6］ 吳小盈，章偉平，陳慧，等.VKORC1-1639 G/A基因多態(tài)性與華法林應用劑量關系的研究［J］.中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2008，2（4）：271-275.

［7］ Miao L，Yang J，Huang C，et al. Contribution of age，body weight，and CYP2C9 and VKORC1 genotype to the anticoagulant response to warfarin：proposal for a new dosing regimen in Chinese patients［J］.Eur J Clin Pharmacol，2007，63（12）：1135-1141.

［8］ Tan GM，Wu E，Lam YY，et al. Role of warfarin pharmacogenetic testing in clinical practice［J］.Pharmacogenomics，2010，11（3）：439-448.

［9］ Gong IY，Schwarz UI，Crown N，et al. Clinical and genetic determinants of warfarin pharmacokinetics and pharmacodynamics during treatment initiation［J］.PlosOne，2011，6（11）：e27808.

［10］ 都麗萍，梅丹，劉昌偉，等.CYP2C9 及VKORC1 基因多態(tài)性對華法林劑量和抗凝效果的影響［J］.中國藥學雜志，2010，45（21）：1628-1633.

［11］ 顧強，陳柏成，郝嘉，等.重慶地區(qū)人工機械瓣膜置換術后患者CYP2C9*1 和*3 變異與華法林劑量調整的研究［J］.第三軍醫(yī)大學學報，2010，32（19）：2089-2093.

［12］ 陳茂蓉，龍恩武.華法林抗凝治療藥學監(jiān)護方法［J］.實用醫(yī)院臨床雜志，2009，6（2）：110-112.