注射用醋酸亮丙瑞林對(duì)特發(fā)性中樞性性早熟的療效觀察

首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（100020）陳樹(shù)新

中樞性性早熟（Central precocious puberty， CPP）是緣于下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素（GnRH）的分泌和釋放量，提前激活性腺軸功能，導(dǎo)致性腺發(fā)育和分泌性激素，使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)[1]。排除有中樞器質(zhì)性病變的，稱為特發(fā)性中樞性性早熟（ICPP ）。隨著近年來(lái)生活水平的提高，性早熟的危害已受到越來(lái)越多的重視。兒童性早熟不僅使患兒性征過(guò)早發(fā)育，導(dǎo)致心理與實(shí)際生理年齡不匹配，且由于性早熟患兒骨齡超前，生長(zhǎng)空間縮小，最終會(huì)造成成年終身高減損。因此，改善成年終身高是CPP治療的主要目的。本研究觀察分析注射用醋酸亮丙瑞林治療45例特發(fā)性中樞性性早熟女童的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 2012年12月～2014年2月在本院兒科內(nèi)分泌?？崎T(mén)診的診斷為特發(fā)性中樞性性早熟女童45例，均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①8歲前出現(xiàn)第二性征或10歲前月經(jīng)初潮；②血清促性腺激素水平升高達(dá)青春期水平；③性腺增大：B超下見(jiàn)卵巢容積＞1 mL，并可見(jiàn)多個(gè)直徑＞4mm 的卵泡，并隨病程延長(zhǎng)呈進(jìn)行性增大；④線性生長(zhǎng)加速；⑤骨齡超越年齡1年或1年以上；⑥血清性激素水平升高至青春期水平；⑦排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變所致非特發(fā)性中樞性性早熟。

45例患兒初診年齡6.8～10歲，平均(8.42 ± 1.83)歲；骨齡8.4～12.1 歲，平均(10.24±1.86) 歲。

1.2 方法 治療方法：所有患兒采用注射用醋酸亮丙瑞林，初始劑量80～100 μg/kg·次，最大劑量3.75mg，每4周皮下注射一次，在治療過(guò)程中根據(jù)患兒性腺抑制情況及身高增加情況適當(dāng)調(diào)整用藥劑量，治療12個(gè)月。

觀察指標(biāo)及方法：治療開(kāi)始前及治療過(guò)程中每4周1次（注射醋酸亮丙瑞林當(dāng)日）測(cè)量身高，并記錄第二性征及任何藥物副作用。每3個(gè)月復(fù)查血清E、EI、LH、FSH。每6個(gè)月B超檢查子宮和卵巢及骨齡。①身高：初診及每次隨訪中，由專人使用同一墻尺測(cè)量(精確度0.1cm)；②第二性征變化：觀察患兒乳房大小變化及Tanner分期情況；③LH、FSH用放射免疫雙抗法測(cè)定；④B超檢查并計(jì)算子宮容積、卵巢容積，觀察卵泡數(shù)量、大小。⑤骨齡評(píng)判按Greulich- Pyle 法，成人身高預(yù)測(cè)按Bayley- Pinneau方法。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件操作。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，治療前后的對(duì)比采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

附表1 45例 ICPP女童注射用醋酸亮丙瑞林治療前后性激素水平的比較

附表2 45例 ICPP女童注射用醋酸亮丙瑞林治療前后子宮、卵巢大小的比較

附表3 45例 ICPP女童注射用醋酸亮丙瑞林治療前后骨齡及預(yù)測(cè)成年身高的比較

2.1 治療前后第二性征的變化 45例女童中，治療前乳房發(fā)育B2期22例，B3期13例，16例已現(xiàn)初潮。治療3個(gè)月后，患兒乳房發(fā)育得到明顯控制，腺結(jié)變軟，B2期者已完全回縮，B3期者乳房已回縮至B2期或完全回縮；16例已有初潮者治療1個(gè)月后均停止月經(jīng)來(lái)潮。

2.2 治療前后性激素水平的變化 治療3個(gè)月后復(fù)查GnRH 激發(fā)試驗(yàn)，與治療前相比，LH、FSH 峰值均明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0. 05)；治療后血清E2較治療前明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0. 05)；結(jié)果比較見(jiàn)附表1 。

2.3 治療前后子宮、卵巢大小的變化 45例患者中，治療前有32 例子宮宮體增長(zhǎng)，且均呈現(xiàn)不同程度的內(nèi)膜增厚；29例卵巢容積增大，單側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)直徑≥4mm 的卵泡。治療6個(gè)月后，患兒內(nèi)生殖器發(fā)育于治療后均被有效抑制，結(jié)果比較見(jiàn)附表2 。

2.4 治療前后的骨齡及預(yù)測(cè)成年終身高比較 見(jiàn)附表3，研究資料顯示：治療12個(gè)月后，患兒BA/CA的比值下降，BA增長(zhǎng)(0.67±0.48)歲＜ CA增長(zhǎng)，骨齡成熟明顯延緩，患兒預(yù)測(cè)成年終身高較治療前平均增高(4.5 ±0.4)cm，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.05)。

2.5 不良反應(yīng) 在治療過(guò)程中，45例患兒均未見(jiàn)有明顯不良反應(yīng)，檢測(cè)肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)均正常。

3 討論

特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)除青春發(fā)動(dòng)提前外，生長(zhǎng)過(guò)程與正常青春期相似，也受促生長(zhǎng)素軸和性腺軸的雙重調(diào)控。由于性腺提前發(fā)育，特發(fā)性中樞性性早熟患兒的青春期高峰生長(zhǎng)速度提前呈現(xiàn)，生長(zhǎng)時(shí)間縮短，骨齡提前，骨骺提前閉合，可使最終身高達(dá)不到遺傳靶身高，同時(shí)還會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的心理問(wèn)題和社會(huì)問(wèn)題[2]。ICPP以女孩多見(jiàn)?；純荷L(zhǎng)速度和成熟速度的平衡左右了成年最終身高，成熟快使骨齡增長(zhǎng)迅猛者成年身高減損嚴(yán)重，而緩慢者則可不受或少受影響。改善ICPP成年終身高的有效治療應(yīng)能改善因性早熟所引起的對(duì)生長(zhǎng)潛能的損害，實(shí)現(xiàn)最大程度地縮小身高年齡—骨齡—年齡的差距，以促進(jìn)生長(zhǎng)/成熟的正平衡。GnRHa是國(guó)際上治療ICPP的標(biāo)準(zhǔn)藥物[3]。GnRHa的作用機(jī)制為通過(guò)對(duì)垂體的降調(diào)作用，抑制垂體促性腺激素LH、FSH 的分泌，阻斷下丘腦-垂體-性腺軸，雌激素水平下降，延緩骨骺閉合，改善其成年身高，避免或預(yù)防因性早熟帶來(lái)的心理障礙，減少與性早熟有關(guān)的社會(huì)問(wèn)題。

歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(ESPE)和美國(guó)Lawson Wilkins 兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(LWPES)就GnRHa 在CPP 患者的應(yīng)用形成共識(shí)， 即6歲以前發(fā)病的患者治療后成年身高改善較為顯著[4]。且為改善成年期終身高， 國(guó)外使用GnRHa 的療程至少需要2年[5]。上世紀(jì)80年代，臨床開(kāi)始應(yīng)用下丘腦促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)治療中樞性性早熟，經(jīng)過(guò)多年臨床研究，GnRHa的治療效果被充分肯定[6]。

本研究中45例ICPP女童經(jīng)注射用醋酸亮丙瑞林治療后患兒第二性征發(fā)育被明顯抑制，乳房均有不同程度的回縮，腺結(jié)變軟，已有初潮者停止月經(jīng)； E2和GnRH激發(fā)試驗(yàn)后LH、 FSH峰值均較治療前顯著下降；子宮、卵巢容積及卵泡均有縮??；治療后患兒BA/CA的比值下降，骨齡成熟明顯延緩，患兒預(yù)測(cè)成年終身高由（152.4±4.3）cm增加到（156.9±3.9）cm，說(shuō)明注射用醋酸亮丙瑞林能有效改善ICPP患兒受損的成年身高，與文獻(xiàn)[7]報(bào)道相符；所有病例治療過(guò)程中均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

綜上所述，注射用醋酸亮丙瑞林能有效抑制特發(fā)性中樞性性早熟(ICPP)女童性腺軸及第二性征發(fā)育，有效延緩骨骺成熟，阻止骨骺過(guò)早融合，有益于改善患兒成年終身高，臨床使用治療兒童ICPP未見(jiàn)不良反應(yīng)。因此，注射用醋酸亮丙瑞林可安全有效治療兒童ICPP，達(dá)到改善ICPP患兒成年終身高目的。