單劑量口服奧美沙坦酯片在中國(guó)健康志愿者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究

于 洋，胡玉欽，劉建芳，侯艷寧

高血壓病是常見的心血管疾病，控制血壓及預(yù)防其并發(fā)癥是治療的主要目的［1-2］。奧美沙坦酯是一種非肽類抗高血壓藥，通過(guò)選擇性拮抗血管緊張素Ⅱ受體(AT1)發(fā)揮作用，該藥口服吸收快、半衰期長(zhǎng)，每日一次給藥，患者依從性好，且藥物相互作用少、不良反應(yīng)發(fā)生率低、耐受性良好［3-5］。研究表明，奧美沙坦酯在歐洲人體內(nèi)具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，年齡、性別和肝腎功能等因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響較?。?-7］。國(guó)內(nèi)有關(guān)奧美沙坦酯人體藥動(dòng)學(xué)的報(bào)道多為臨床生物等效性研究，奧美沙坦酯給藥劑量均為20 mg，未見其他劑量下中國(guó)人口服給藥的藥代動(dòng)力學(xué)資料［8-10］。本文采用高效液相色譜－質(zhì)譜法(high performance liquid chromatography mass spectrography，HPLC-MS)測(cè)定健康志愿者口服奧美沙坦酯后血漿中奧美沙坦的濃度，研究奧美沙坦酯片單次口服給藥在中國(guó)健康志愿者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，為臨床應(yīng)用該藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥 Agilent 1100高效液相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用儀(含二元輸液泵、在線脫氣機(jī)、自動(dòng)進(jìn)樣器、柱溫箱，配MSD四極桿質(zhì)譜檢測(cè)器)及A．09．01化學(xué)工作站(美國(guó)Agilent公司)。奧美沙坦酯片(北京萬(wàn)生藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào):20040101，規(guī)格20 mg/片)。試驗(yàn)所用試劑除甲醇(色譜純)外均為市售分析純，空白人血漿購(gòu)自解放軍白求恩國(guó)際和平醫(yī)院血庫(kù)。

1.2 受試對(duì)象 本試驗(yàn)共入選30名志愿者，其中29名參加并完成本試驗(yàn)，男15名，女14名;年齡(23.43±2.21)歲，體重(61.24±7.33)kg，身高(1．69±0．08)m。受試者于試驗(yàn)前進(jìn)行病史詢問(wèn)和體格檢查，心電圖、胸透、肝腎功能、血尿常規(guī)等均正常。試驗(yàn)前2周及試驗(yàn)期間未服用其他任何藥物，試驗(yàn)期間禁煙酒及含咖啡因的飲料。受試者了解試驗(yàn)?zāi)康摹⒎椒?、意義以及可能發(fā)生的不良反應(yīng)后，簽署知情同意書。

1.3 方法 采用隨機(jī)、開放試驗(yàn)設(shè)計(jì)。試驗(yàn)方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。受試者隨機(jī)分配至3個(gè)奧美沙坦酯劑量組，低劑量組10名，男5名，女5名，單次口服劑量為20 mg;中劑量組10名，男5名，女5名，單次口服劑量為40 mg;高劑量組9名，男5名，女4名，單次口服劑量為80 mg。受試者于試驗(yàn)前1 d進(jìn)食清淡晚餐后禁食10 h過(guò)夜，于試驗(yàn)當(dāng)日清晨空腹口服給藥(溫開水250 ml送服)。服藥后2 h內(nèi)禁飲水，試驗(yàn)期間統(tǒng)一進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐。受試者分別于服藥前及服藥后 0．5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、48、60 及72 h 取靜脈血 5 ml，肝素抗凝，離心分離血漿后于－20℃冷凍保存?zhèn)溆谩?/p>

1.4 血藥濃度檢測(cè) 受試者血漿樣品中奧美沙坦?jié)舛纫员緦?shí)驗(yàn)室建立的LC-MS法測(cè)定［11］。血漿樣品采用固相萃取法處理，過(guò)程為:取待測(cè)樣品1 ml，依次加入甲醇和內(nèi)標(biāo)工作液(濃度為0．25 μg/ml的替米沙坦甲醇溶液)各100 μl，渦旋混勻后離心，上樣至活化、平衡后的固相萃取小柱(OASIS HLB 3cc，美國(guó)Waters公司)，先用5%甲醇溶液洗脫雜質(zhì)，再用2 ml甲醇洗脫，洗脫液在60℃水浴中通氮?dú)饬鞔蹈?，殘?jiān)昧鲃?dòng)相100 μl溶解后進(jìn)行LC-MS分析。LC-ESI+-MS檢測(cè)方法條件參照文獻(xiàn)［11］方法，定量分析采用選擇離子監(jiān)測(cè)(SIM)方式，奧美沙坦和內(nèi)標(biāo)替米沙坦選擇監(jiān)測(cè)的離子分別為m/z 447．2 和 m/z 515．3，質(zhì)譜掃描時(shí)間均為 0．64 s。

1.5 數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析 房室模型判斷采用DAS 2．0藥代動(dòng)力學(xué)軟件進(jìn)行擬合，統(tǒng)計(jì)距法計(jì)算該藥在不同給藥劑量時(shí)主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，其中血藥濃度峰值(Cmax)和達(dá)峰時(shí)間(tmax)均為實(shí)測(cè)值。采用SPSS 11．5統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用線性回歸分析對(duì)Cmax和曲線下面積(AUC)值與劑量進(jìn)行線性相關(guān)分析，各組間其他參數(shù)比較采用方差分析，α=0．05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 血藥濃度檢測(cè) 上述試驗(yàn)條件下，奧美沙坦的保留時(shí)間為6．7 min，內(nèi)標(biāo)替米沙坦為8．6 min，血漿基質(zhì)中的內(nèi)源性物質(zhì)對(duì)待測(cè)物和內(nèi)標(biāo)均無(wú)干擾。奧美沙坦與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值在1～3000 ng/ml范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，最低定量濃度為1 ng/ml。低濃度(3 ng/ml)、中濃度(100 ng/ml)、高濃度(2400 ng/ml)3個(gè)質(zhì)控樣品的日內(nèi)和日間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)均 ＜13．3，準(zhǔn)確度為 －2．4%～0．9%。受試者單劑量口服奧美沙坦酯片20、40和80 mg后平均血藥濃度－時(shí)間曲線見圖1，結(jié)果顯示3個(gè)劑量組的血藥濃度－時(shí)間曲線隨劑量增加而遞增。

圖1 3個(gè)劑量組健康受試者口服奧美沙坦酯片后平均血藥濃度－時(shí)間曲線

2.2 藥代動(dòng)力學(xué)特征 受試者單劑量口服奧美沙坦酯片20、40和80 mg后體內(nèi)過(guò)程符合二房室模型，Cmax、AUC值與給藥劑量呈顯著正相關(guān)(r=0．80，r=0．87，P ＜0．01)。3 個(gè)劑量組 tmax、半衰期(t1/2)和平均駐留時(shí)間(MRT)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，高劑量組表觀清除率(Cl/F)顯著高于低、中劑量組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，見表1。

2.3 安全性 試驗(yàn)期間所有受試者均未主訴不適、未發(fā)生不良反應(yīng)，耐受性較好。

表1 3個(gè)劑量組健康受試者口服奧美沙坦酯片后主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(±s)

表1 3個(gè)劑量組健康受試者口服奧美沙坦酯片后主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(±s)

注:AUC為曲線下面積;低劑量組為單劑量口服奧美沙坦酯片20 mg/d，中劑量組為40 mg/d，高劑量組為80 mg/d;與低劑量組比較，aP＜0.05，與中劑量組比較，cP＜0.05

參數(shù) 低劑量組(n=10)中劑量組(n=10)高劑量組(n=9)2．7 ±1．4 2．6 ±0．8 2．8 ±1．0血藥濃度峰值(ng/ml)達(dá)峰時(shí)間(h)546．2 ±138．8 1049．2 ±418．2 1521．1 ±259．7 AUC0～72 h［ng/(h·ml)］4031．2 ±783．1 7628．2 ±2028．1 11705．3 ±2283．4 AUC0～∞［ng/(h·ml)］4049．3 ±784．9 7703．1 ±2002．2 11785．3 ±2246．2 8．6 ±1．1 9．2 ±3．9 8．9 ±2．4半衰期(h) 9．8 ±2．9 12．2 ±8．0 11．6 ±9．7表觀清除率(L/h) 5．1 ±1．0 5．5 ±1．2 7．0 ±1．4ac平均駐留時(shí)間(h)

3 討論

奧美沙坦酯設(shè)計(jì)為其活性代謝物——奧美沙坦的前體藥物，母藥經(jīng)口服后可迅速轉(zhuǎn)化為奧美沙坦，通過(guò)拮抗AT1受體，松弛血管平滑肌，發(fā)揮降壓作用［12］。此外，奧美沙坦還能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性，下調(diào)升高的血管緊張素Ⅱ水平，保護(hù)心血管系統(tǒng)重構(gòu)［13］。近年來(lái)，有關(guān)奧美沙坦對(duì)糖尿病的療效、高劑量下的治療作用及與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究也取得許多進(jìn)展［14-15］。

研究表明，確切的降壓效果和良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性使奧美沙坦酯在臨床廣泛應(yīng)用具有廣闊的前景［14，16］。奧美沙坦酯的推薦起始劑量為 20 mg或更低，日最高劑量為40 mg/d，但部分臨床試驗(yàn)中每日最大劑量可達(dá)80 mg［6-7］。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，健康受試者口服20～80 mg奧美沙坦酯后母藥在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物——奧美沙坦，3個(gè)劑量組受試者體內(nèi)過(guò)程均符合二房室模型。此外，健康人口服給藥后奧美沙坦血藥濃度平均2．7 h達(dá)峰值，平均消除t1/2約為11．2 h，Cmax和 AUC與劑量呈正相關(guān)，在20～80 mg劑量范圍內(nèi)表現(xiàn)出良好的線性關(guān)系。上述結(jié)果與國(guó)外研究結(jié)果相似［6-7］，表明口服奧美沙坦酯的人體藥代動(dòng)力學(xué)的種族差異較小。從試驗(yàn)結(jié)果中還可發(fā)現(xiàn)，受試者口服奧美沙坦酯的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax和AUC的變異較大，說(shuō)明該藥存在較大的個(gè)體差異，提示臨床應(yīng)用該藥時(shí)宜監(jiān)測(cè)血藥濃度，針對(duì)不同個(gè)體制定適宜的臨床用藥方案。高劑量組 Cl/F值為(7．0±1．4)L/h，高于低、中劑量組，也可能與受試者的個(gè)體差異有關(guān)。

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