抗病毒治療失代償肝硬化對(duì)延長(zhǎng)生存時(shí)間及阻礙病情進(jìn)展的影響

莫林耀

[摘要] 目的 探討抗病毒治療失代償肝硬化對(duì)延長(zhǎng)生存時(shí)間及阻礙病情進(jìn)展的影響。 方法 將96例失代償肝硬化患者按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，每組48例，對(duì)觀察組采用核苷類似物進(jìn)行抗病毒治療，對(duì)照組患者予以常規(guī)治療，觀察接受抗病毒治療者的生存時(shí)間情況，比較兩組患者的肝癌發(fā)生率。 結(jié)果 兩組患者ALT、TBIL均出現(xiàn)逐漸下降，ALB逐漸上升，但觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；治療24周后，觀察組患者Child-Plug評(píng)分為（7.29±1.13）分，對(duì)照組為（8.82±1.33）分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組采用不同藥物進(jìn)行抗病毒治療患者的生存時(shí)間存在一定差異，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；對(duì)照組患者死亡前被確診為肝癌者25例（52.1%）明顯多于觀察組19例（39.6%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；5例接受3TC治療的患者出現(xiàn)耐藥，但病情未加重。 結(jié)論 抗病毒治療失代償肝硬化可有效改善患者的肝功能，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，降低肝癌發(fā)生率，具有非常積極的應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 抗病毒治療；核普類似物；失代償肝硬化

[中圖分類號(hào)] R571 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）12-35-04

慢性乙肝是肝硬化的主要致病因素之一，乙肝病毒復(fù)制活躍的乙肝肝硬化患者是發(fā)生肝功能失代償?shù)母呶Ｈ巳?。肝功能失代償死亡率較高，據(jù)相關(guān)研究報(bào)道[1]，患者5年生存率約為14%。采用干擾素抗病毒進(jìn)行治療易導(dǎo)致肝功能受損，選擇核苷類似物治療乙肝肝硬化失代償，可有效改善患者肝功能，糾正其肝功能失代償，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存時(shí)間，本研究分析抗病毒治療失代償肝硬化對(duì)延長(zhǎng)生存時(shí)間及阻礙病情進(jìn)展的影響，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2014年2月本院接診的96例失代償肝硬化患者，所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)制定的

《慢性乙肝防治指南》的入選標(biāo)準(zhǔn)[2]，所有患者在住院時(shí)均經(jīng)血常規(guī)、肝功能、凝血功能、B超及CT等常規(guī)檢查，排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并丙肝、丁肝、艾滋病病毒、巨細(xì)胞病毒感染者；（2）血清肌酐增高者；（3）酒精性肝病、自身免疫性疾病、遺傳代謝性肝病及藥物性肝病所致的腫瘤及肝硬化；（4）凝血酶原活動(dòng)度（PTA）<20%；其中男79例，女17例，患者年齡33～68歲，平均（48.2±2.9）歲，患者Child-Plug評(píng)分（10.21±1.32）分。兩組患者在性別、年齡、病情以及Child-Plug評(píng)分等一般資料上比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均予以護(hù)肝、支持等常規(guī)治療，觀察組患者予以抗病毒治療，48例患者中，26例口服拉米夫定（3TC）（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，H20103481）每天100mg；14例口服阿德福韋酯（ADV）（四川美大康華康藥業(yè)有限公司，H20100092）每天10mg；4例口服替比夫定（ETV）（北京諾華制藥有限公司，H20070028）每天600mg；其余4例患者因耐藥性采用3TC與ADV聯(lián)合治療。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前和治療后6、12、24周對(duì)患者進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、CT及超聲等常規(guī)檢查，觀察患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）水平的變化，根據(jù)檢查結(jié)果進(jìn)行Child-Plug評(píng)分；觀察接受抗病毒治療者的生存時(shí)間情況，比較兩組患者的肝癌發(fā)生率，對(duì)所有患者進(jìn)行跟蹤隨訪，隨訪時(shí)間6～48個(gè)月，隨訪過(guò)程中發(fā)生肝移植、肝癌、死亡則停止隨訪。

1.4 耐藥性檢測(cè)

參考相關(guān)文獻(xiàn)的方法監(jiān)測(cè)HBV耐藥位點(diǎn)[3]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS17.0進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（）表示，行t或F檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肝功能指標(biāo)的變化情況

2.2 觀察組患者經(jīng)不同抗病毒藥物治療后生存時(shí)間的對(duì)比

2.3 兩組患者肝癌發(fā)生率的對(duì)比

2.4 患者耐藥情況

本組48例接受抗病毒治療的患者中26例接受3TC治療，其中5例出現(xiàn)耐藥，經(jīng)耐藥性檢測(cè)顯示存在YMDD變異，加服ADV后均無(wú)ALT反彈或加重，接受ADV和ETV治療者均未出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。

3 討論

失代償期肝硬化是一種終末期肝病，HBV復(fù)制導(dǎo)致肝細(xì)胞反復(fù)發(fā)生炎性反應(yīng)是肝硬化惡化的主要原因?？共《舅幬锟梢种艸BV病毒DNA復(fù)制合成，進(jìn)而延緩肝硬化與肝癌的發(fā)生，近年來(lái)抗病毒治療失代償肝硬化得到了多項(xiàng)研究認(rèn)可[4]。早在本世紀(jì)初，希臘學(xué)者研究報(bào)道，對(duì)30例HBV失代償肝硬化患者采用3TC治療后，其Child-Plug積分明顯改善，但YMDD變異者具有較高的死亡率。Arorai等[5]研究報(bào)道，采用3TC治療失代償肝硬化可有效改善其肝功能，隨后相關(guān)報(bào)道指出，3TC并不能降低患者死亡率，但可有效改善患者的生活質(zhì)量及肝功能，由此，3TC被認(rèn)為是失代償肝硬化抗病毒治療的重要藥物。但是仍有一些學(xué)者認(rèn)為，采用3TC治療失代償肝硬化需謹(jǐn)慎。關(guān)于ADV和ETV治療失代償肝硬化鮮有大樣本研究，Jonas等[6]研究報(bào)道，3TC聯(lián)合ADV治療耐藥性失代償肝硬化患者療效顯著，在2008年，替諾福韋酯（Tenofovir）在歐洲被批準(zhǔn)用于治療慢性HBV感染[7]，隨后Villeneuve等[8]研究驗(yàn)證了3TC聯(lián)合ADV治療耐藥性失代償肝硬化患者的有效性。

本組實(shí)驗(yàn)以96例失代償肝硬化患者為研究對(duì)象，對(duì)觀察組采用核苷類似物抗病毒治療并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)，對(duì)照組患者予以常規(guī)治療，分別于不同時(shí)間點(diǎn)內(nèi)對(duì)患者各生化指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，進(jìn)行Child-Plug評(píng)分，對(duì)患者進(jìn)行跟蹤隨訪，觀察接受抗病毒治療者的生存時(shí)間情況以及兩組患者的肝癌發(fā)生率，通過(guò)表1可以看出，治療后兩組患者ALT、TBIL均出現(xiàn)逐漸下降，ALB逐漸上升，觀察組患者改善水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），治療24周后，觀察組患者Child-Plug評(píng)分（7.29±1.13）分顯著低于對(duì)照組（8.82±1.33）分，提示抗病毒治療有助于改善患者肝功能。表2顯示，觀察組采用不同藥物進(jìn)行抗病毒治療患者的生存時(shí)間存在一定差異，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），此結(jié)論與文正燕等研究所得結(jié)論吻合[9]；表3顯示，對(duì)照組患者死亡前被確診為肝癌者25例（52.1%）明顯多于觀察組19例（39.6%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明抗病毒治療在改善失代償肝硬化患者的預(yù)后方面具有重要意義。此結(jié)果與相關(guān)研究報(bào)道的結(jié)論存在出入[10]，分析其中原因，可能與樣本數(shù)量差異有關(guān)。endprint

本研究失代償期肝硬化患者并未出現(xiàn)耐藥導(dǎo)致病情反復(fù)或加重現(xiàn)象，本組26例接受3TC治療的患者中5例（19.2%）出現(xiàn)耐藥，經(jīng)耐藥性檢測(cè)顯示存在YMDD變異，加服ADV后均無(wú)ALT反彈或加重，接受ADV和ETV治療者均未出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，提示抗病毒在治療失代償期肝硬化方面具有一定的安全性。此研究結(jié)果與以上國(guó)外報(bào)道結(jié)論存在差異，分析其中原因，可能由于本組患者在醫(yī)院居住具有方便就診的條件，出現(xiàn)耐藥跡象后，可在第一時(shí)間給予其他抗病毒藥物治療，采取保肝治療，因而避免了患者病情加重。關(guān)于3TC與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，雖然可延緩耐藥性突變發(fā)生，但也會(huì)提高機(jī)體的耐藥性[11]，致使出現(xiàn)多耐藥菌株，聯(lián)合用藥會(huì)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)[12]，進(jìn)而增大抑制病毒復(fù)制的效應(yīng)，但血清轉(zhuǎn)換率沒有改變，因而會(huì)降低患者用藥的依從性。除此之外，也會(huì)在一定程度上增加患者的治療費(fèi)用，因而聯(lián)合用藥較適用于一些特殊的失代償肝硬化者[13]。

綜上所述，本組研究可證實(shí)采用核苷類似物抗病毒方法治療失代償肝硬化，可有效改善患者肝功能，在一定程度上延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，有效降低肝癌的發(fā)生率，且安全性較高，具有積極的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 黃玉波，喬雍，常路絲，等.抗病毒治療對(duì)失代償期乙肝肝硬化患者預(yù)后的影響[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2012，20（4）：331-332.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙肝防治指南[J].中華內(nèi)科雜志，2006，45（2）：162-170.

[3] Fan X，F(xiàn)ang D，Bin D，et al. Serum levels of surface large envelope proteins：prognosticm arkers for hepatitis B e antigen-negative patients with adefovir dipivoxil treatment[J].Antivir Ther，2009，14（8）：1149-1156.

[4] 馬萍，薛燕，王磊，等.長(zhǎng)期抗病毒治療對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者預(yù)后的影響[J].山東醫(yī)藥，2012，52（13）：22-24.

[5] Arora G，Keeffe EB.Chronic hepatitis B with advanced fibrosis or cirrhosis：impact of antiviral therapy[J].Rev Gastroenterol Disord，2007，7（2）：63-73.

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[6] Jonas MM，Block JM，Haber BA，et a.l Hepatitis B Foundation.Treatment of children with chronic hepatitis B virus infection in the United States：patient selection and therapeutic options[J].Hepatology，2010，52（6）：2192-2205.

[7] European Association for the Study of the Liver.EASL clinical prac-tice guidelines：management of chronic hepatitis B[J].J Hepatol，2009，50（2）：227-242.

[8] Villeneuve JP，Condreay LD，Willems B，et al.Lamivudine treat-ment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B[J].Hepatology，2012，31（1）：207-210.

[9] 文正燕，孫傳俊.抗病毒治療對(duì)失代償肝硬化患者生存時(shí)間及肝癌發(fā)生的影響[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，8（27）：63-65.

[10] 阿依努爾·阿布拉.慢性乙型肝炎的抗病毒治療[J].保健醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2011（3）：110-112.

[11] Nagasaki F，Ueno Y，Yamamoto T，et al. Sustained clinical improvement of a patient with decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis after treatment with lam ivu dine mono therapy[J].Tohoku J Exp Med，2006，210（1）：29-36.

[12] 賈繼東.進(jìn)一步重視肝硬化臨床診治工作的系統(tǒng)性和規(guī)范性[J].中華肝臟病雜志，2005，13（6）：401-403.

[13] 曾東曉，谷茂林.檢測(cè)肝炎患者膽堿脂酶活性的臨床價(jià)值分析[J].實(shí)用肝臟病雜志，2007，10（4）：260-261.

（收稿日期：2014-04-08）endprint

本研究失代償期肝硬化患者并未出現(xiàn)耐藥導(dǎo)致病情反復(fù)或加重現(xiàn)象，本組26例接受3TC治療的患者中5例（19.2%）出現(xiàn)耐藥，經(jīng)耐藥性檢測(cè)顯示存在YMDD變異，加服ADV后均無(wú)ALT反彈或加重，接受ADV和ETV治療者均未出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，提示抗病毒在治療失代償期肝硬化方面具有一定的安全性。此研究結(jié)果與以上國(guó)外報(bào)道結(jié)論存在差異，分析其中原因，可能由于本組患者在醫(yī)院居住具有方便就診的條件，出現(xiàn)耐藥跡象后，可在第一時(shí)間給予其他抗病毒藥物治療，采取保肝治療，因而避免了患者病情加重。關(guān)于3TC與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，雖然可延緩耐藥性突變發(fā)生，但也會(huì)提高機(jī)體的耐藥性[11]，致使出現(xiàn)多耐藥菌株，聯(lián)合用藥會(huì)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)[12]，進(jìn)而增大抑制病毒復(fù)制的效應(yīng)，但血清轉(zhuǎn)換率沒有改變，因而會(huì)降低患者用藥的依從性。除此之外，也會(huì)在一定程度上增加患者的治療費(fèi)用，因而聯(lián)合用藥較適用于一些特殊的失代償肝硬化者[13]。

綜上所述，本組研究可證實(shí)采用核苷類似物抗病毒方法治療失代償肝硬化，可有效改善患者肝功能，在一定程度上延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，有效降低肝癌的發(fā)生率，且安全性較高，具有積極的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 黃玉波，喬雍，常路絲，等.抗病毒治療對(duì)失代償期乙肝肝硬化患者預(yù)后的影響[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2012，20（4）：331-332.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙肝防治指南[J].中華內(nèi)科雜志，2006，45（2）：162-170.

[3] Fan X，F(xiàn)ang D，Bin D，et al. Serum levels of surface large envelope proteins：prognosticm arkers for hepatitis B e antigen-negative patients with adefovir dipivoxil treatment[J].Antivir Ther，2009，14（8）：1149-1156.

[4] 馬萍，薛燕，王磊，等.長(zhǎng)期抗病毒治療對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者預(yù)后的影響[J].山東醫(yī)藥，2012，52（13）：22-24.

[5] Arora G，Keeffe EB.Chronic hepatitis B with advanced fibrosis or cirrhosis：impact of antiviral therapy[J].Rev Gastroenterol Disord，2007，7（2）：63-73.

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[6] Jonas MM，Block JM，Haber BA，et a.l Hepatitis B Foundation.Treatment of children with chronic hepatitis B virus infection in the United States：patient selection and therapeutic options[J].Hepatology，2010，52（6）：2192-2205.

[7] European Association for the Study of the Liver.EASL clinical prac-tice guidelines：management of chronic hepatitis B[J].J Hepatol，2009，50（2）：227-242.

[8] Villeneuve JP，Condreay LD，Willems B，et al.Lamivudine treat-ment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B[J].Hepatology，2012，31（1）：207-210.

[9] 文正燕，孫傳俊.抗病毒治療對(duì)失代償肝硬化患者生存時(shí)間及肝癌發(fā)生的影響[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，8（27）：63-65.

[10] 阿依努爾·阿布拉.慢性乙型肝炎的抗病毒治療[J].保健醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2011（3）：110-112.

[11] Nagasaki F，Ueno Y，Yamamoto T，et al. Sustained clinical improvement of a patient with decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis after treatment with lam ivu dine mono therapy[J].Tohoku J Exp Med，2006，210（1）：29-36.

[12] 賈繼東.進(jìn)一步重視肝硬化臨床診治工作的系統(tǒng)性和規(guī)范性[J].中華肝臟病雜志，2005，13（6）：401-403.

[13] 曾東曉，谷茂林.檢測(cè)肝炎患者膽堿脂酶活性的臨床價(jià)值分析[J].實(shí)用肝臟病雜志，2007，10（4）：260-261.

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本研究失代償期肝硬化患者并未出現(xiàn)耐藥導(dǎo)致病情反復(fù)或加重現(xiàn)象，本組26例接受3TC治療的患者中5例（19.2%）出現(xiàn)耐藥，經(jīng)耐藥性檢測(cè)顯示存在YMDD變異，加服ADV后均無(wú)ALT反彈或加重，接受ADV和ETV治療者均未出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，提示抗病毒在治療失代償期肝硬化方面具有一定的安全性。此研究結(jié)果與以上國(guó)外報(bào)道結(jié)論存在差異，分析其中原因，可能由于本組患者在醫(yī)院居住具有方便就診的條件，出現(xiàn)耐藥跡象后，可在第一時(shí)間給予其他抗病毒藥物治療，采取保肝治療，因而避免了患者病情加重。關(guān)于3TC與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，雖然可延緩耐藥性突變發(fā)生，但也會(huì)提高機(jī)體的耐藥性[11]，致使出現(xiàn)多耐藥菌株，聯(lián)合用藥會(huì)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)[12]，進(jìn)而增大抑制病毒復(fù)制的效應(yīng)，但血清轉(zhuǎn)換率沒有改變，因而會(huì)降低患者用藥的依從性。除此之外，也會(huì)在一定程度上增加患者的治療費(fèi)用，因而聯(lián)合用藥較適用于一些特殊的失代償肝硬化者[13]。

綜上所述，本組研究可證實(shí)采用核苷類似物抗病毒方法治療失代償肝硬化，可有效改善患者肝功能，在一定程度上延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，有效降低肝癌的發(fā)生率，且安全性較高，具有積極的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 黃玉波，喬雍，常路絲，等.抗病毒治療對(duì)失代償期乙肝肝硬化患者預(yù)后的影響[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2012，20（4）：331-332.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙肝防治指南[J].中華內(nèi)科雜志，2006，45（2）：162-170.

[3] Fan X，F(xiàn)ang D，Bin D，et al. Serum levels of surface large envelope proteins：prognosticm arkers for hepatitis B e antigen-negative patients with adefovir dipivoxil treatment[J].Antivir Ther，2009，14（8）：1149-1156.

[4] 馬萍，薛燕，王磊，等.長(zhǎng)期抗病毒治療對(duì)失代償期乙型肝炎肝硬化患者預(yù)后的影響[J].山東醫(yī)藥，2012，52（13）：22-24.

[5] Arora G，Keeffe EB.Chronic hepatitis B with advanced fibrosis or cirrhosis：impact of antiviral therapy[J].Rev Gastroenterol Disord，2007，7（2）：63-73.

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[6] Jonas MM，Block JM，Haber BA，et a.l Hepatitis B Foundation.Treatment of children with chronic hepatitis B virus infection in the United States：patient selection and therapeutic options[J].Hepatology，2010，52（6）：2192-2205.

[7] European Association for the Study of the Liver.EASL clinical prac-tice guidelines：management of chronic hepatitis B[J].J Hepatol，2009，50（2）：227-242.

[8] Villeneuve JP，Condreay LD，Willems B，et al.Lamivudine treat-ment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B[J].Hepatology，2012，31（1）：207-210.

[9] 文正燕，孫傳俊.抗病毒治療對(duì)失代償肝硬化患者生存時(shí)間及肝癌發(fā)生的影響[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，8（27）：63-65.

[10] 阿依努爾·阿布拉.慢性乙型肝炎的抗病毒治療[J].保健醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2011（3）：110-112.

[11] Nagasaki F，Ueno Y，Yamamoto T，et al. Sustained clinical improvement of a patient with decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis after treatment with lam ivu dine mono therapy[J].Tohoku J Exp Med，2006，210（1）：29-36.

[12] 賈繼東.進(jìn)一步重視肝硬化臨床診治工作的系統(tǒng)性和規(guī)范性[J].中華肝臟病雜志，2005，13（6）：401-403.

[13] 曾東曉，谷茂林.檢測(cè)肝炎患者膽堿脂酶活性的臨床價(jià)值分析[J].實(shí)用肝臟病雜志，2007，10（4）：260-261.

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