苯并呋喃與苯并二氧六環(huán)類新木脂素及其衍生物的合成與生物活性研究*

汪秋安，徐 雨，余玲敏，劉雙艷

(湖南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,湖南 長(zhǎng)沙 410082)

苯并呋喃和苯并二氫呋喃新木脂素類是存在于丹參、百部、龍血巴豆、西洋參、野花椒、水飛薊、牛蒡子等藥用植物中的天然有機(jī)化合物，它們具有良好的生物活性，如抗病毒、抗腫瘤、抗菌、抗氧化、免疫抑制劑、抗血小板聚集活性和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用等[1-5].例如：從南美洲大戟科龍血巴豆樹莖中分離出來(lái)的苯并呋喃新木脂素3′,4-di-O-methylcedrusin具有良好的抗腫瘤活性[6].從羊角草中分離得到的苯并二氧六環(huán)新木脂素cleomiscosinde A也具有顯著的抗腫瘤活性[7].從美洲商陸Phytolacca americana L種子中分離得到的苯并二氧六環(huán)新木脂素isoamericanol A，具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的活性，可提高胎鼠大腦半球膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性，改善神經(jīng)條的形態(tài)[8].

為了研究這類化合物的生理活性和構(gòu)效關(guān)系，以及新藥開發(fā)的需要，我們探索了簡(jiǎn)便高效的合成苯并呋喃類和苯并二氧六環(huán)類新木脂素的方法，并進(jìn)一步研究這些化合物的生理活性.以3,4-二羥基苯丙烯酸(咖啡酸)為原料，以仿生氧化偶聯(lián)和DDQ脫氫反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，合成了一系列苯并呋喃新木脂素類化合物1，3～7和苯并二氧六環(huán)新木脂素類化合物2，8～10.其中5～7,9和10是未見文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物，8為天然產(chǎn)物美洲商陸醇A合成路線如圖1所示.

Reagent and conditions:(a) MeOH,concentrated sulfuric acid,reflux; (b) Ag2O,anhydrous toluene,anhydrous acetone,r.t,dark; (c) Ac2O,pyridine,r.t; (d) DDQ,1,4-dioxane,reflux,48h; (e) 10% Pd-C,H2,THF,r.t;(f) LiAlH4,anhydrous THF,-20 oC→r.t.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

核磁共振儀：Bruker-AV400，400 MHz(各種氘代溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；質(zhì)譜(ESI)用VG Autospec-3000，SHIMADZ qp-500；紅外光譜用Bruker Tensor-27(KBr壓片法)；熔點(diǎn)用XRC-1型顯微熔點(diǎn)儀測(cè)定(溫度未校正).所用試劑如無(wú)特殊說(shuō)明均為市售化學(xué)純或者分析純；柱層析用硅膠300～400目(青島海洋化工廠產(chǎn)品).3,4-二羥基苯基丙烯酸甲酯按文獻(xiàn)[9]合成.

1.2 2-(3′,4′-二羥基苯基)-3-甲氧羰基-5-甲氧羰基乙烯基-7-羥基-2,3-二氫苯并呋喃(1)和2-(3',4′-二羥基苯基)-3-甲氧羰基-7-甲氧羰基乙烯基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧六環(huán)(2)的合成

在100 mL的三頸圓底燒瓶中加入化合物32.5 g(12.88 mmol)和新制氧化銀粉末1.99 g(8.59 mmol)，再加入無(wú)水丙酮20 mL，無(wú)水甲苯40 mL.在N2保護(hù)下室溫避光攪拌，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)終點(diǎn).約48 h后停止反應(yīng)，過(guò)濾，用丙酮洗滌，減壓旋除溶劑，得紅褐色黏稠物.干法上樣，硅膠柱層析分離[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)= 4∶1～3∶1]，分別得20.9 g 和10.96 g，產(chǎn)率分別為36%和39%.

化合物1：黃色黏稠物.1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ(ppm):7.56 (1H,d,J=16.0 Hz,8-H),7.04 (1H,s,4-H),6.99 (1H,s,6-H),6.84 (1H,d,J=2.0 Hz,2′-H),6.79 (1H,d,J=8.0 Hz,5′-H),6.76 (1H,dd,J=8.0,2.0 Hz 6′-H),6.26 (1H,d,J=16.0 Hz,9-H),6.01 (1H,d,J=7.6 Hz,2-H),4.26 (1H,d,J=7.6 Hz,3-H),3.80 (3H,s,10-OCH3),3.78 (3H,s,11-OCH3); MS (ESI)m/z:387 [M+H]+.

化合物2：黃色油狀物.1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ(ppm):7.58 (1H,d,J=16.0 Hz,8-H),7.14 (1H,s,5-H),7.09 (1H,s,6-H),6.98 (1H,s,7-H),6.96 (1H,s,2′-H),6.85 (1H,s,5′-H),6.77 (1H,s,6′-H),6.59 (1H,s,3′-OH),6.46 (1H,s,4′-OH),6.29 (1H,d,J=16.0 Hz,9-H),5.08 (1H,d,J=6.4 Hz,2-H),4.67 (1H,d,J=6.4 Hz,3-H),3.79 (3H,s,10-OCH3),3.64 (3H,s,11-OCH3); MS(ESI)m/z:387 [M+H]+.

1.3 2-(3′,4′-乙酰氧基苯基)-3-甲氧羰基-5-甲氧羰基乙烯基-7-乙酰氧基-2,3-二氫苯并呋喃(3)的合成

在100 mL的單口燒瓶中加入化合物1 238 mg(0.617 mmol)，加入無(wú)水吡啶10 mL將其溶解.室溫?cái)嚢?0 min后，加入乙酸酐5 mL，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，直至原料點(diǎn)消失.約3 h后停止反應(yīng)，將反應(yīng)液傾入裝有30 mL冰水的燒杯中攪拌20 min，出現(xiàn)白色渾濁，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相依次用5%稀鹽酸、飽和食鹽水洗滌，最后用無(wú)水硫酸鎂粉末干燥.蒸除溶劑得黃色固狀物，用甲醇重結(jié)晶后得白色膨松固體285 mg，產(chǎn)率90%.m.p.127-128oC;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ(ppm):7.63 (1H,d,J=15.6 Hz ,8-H),7.44 (1H,s,4-H),7.30 (1H,dd,J=8.4,2.0 Hz 6′-H),7.24 (1H,d,J=2.0 Hz,2′-H),7.21 (1H,d,J=8.4 Hz,5'-H),7.19 (1H,s,6-H),6.33 (1H,d,J=16.0 Hz,9-H),6.22 (1H,d,J=7.6 Hz,2-H),4.32 (1H,d,J=7.6 Hz,3-H),3.85 (3H,s,10-OCH3),3.79 (3H,s,11-OCH3),2.32 (3H,s,7-OCH3),2.28 (6H,s,3′-COCH3,4'-COCH3); MS (ESI)m/z:513 [M+H]+.

1.4 2-(3',4'-乙 酰 氧 基 苯 基)-3-甲氧羰基-5-甲氧羰基乙烯基-7-乙 酰氧基苯并呋喃(4)的合成

在100 mL三頸燒瓶?jī)?nèi)加入化合物3 500 mg(0.976 mmol)，DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 )2 g(9.76 mmol)，在N2氛圍下加入無(wú)水1,4-二氧六環(huán)30 mL，繼續(xù)通入N25 min，換無(wú)水氯化鈣干燥管.加熱回流，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，直至原料點(diǎn)基本消失.48 h后停止反應(yīng)，將反應(yīng)液冷卻，過(guò)濾，濾液中倒入溶有NaHSO33.05 g(29.33 mmol)的水溶液100 mL，CH2Cl2200 mL，充分?jǐn)嚢韬蠓忠?水層用二氯甲烷萃取(3×20 mL)，有機(jī)相合并用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥.硅膠柱層析分離[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3∶1]，得白色固體315 mg，產(chǎn)率63%.m.p.157-158oC;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.20(1H,s,4-H),7.93 (1H,s,6-H),7.91 (1H,dd,J=2.4,8.0 Hz,6'-H),7.82 (1H,d,J=8.0 Hz,5′-H),7.81 (1H,s,2′-H),7.50 (1H,d,J=16.4 Hz,8-H),6.74 (1H,d,J=16.4 Hz,9-H ),3.91 (3H,s,10-OCH3),3.75 (3H,s,11-OCH3),2.43 (3H,s,7-COCH3),2.33 (6H,s,3′-COCH3,4′-COCH3).MS (ESI)m/z:511 [M+H]+.

1.5 2-(3′,4′-乙酰氧基苯基)-3-甲氧羰基-5-甲氧羰基乙基-7-乙酰氧基苯并呋喃(5)的合成

在100 mL的單口圓底燒瓶?jī)?nèi)加入化合物4100 mg(0.196 mmol)，5% Pd-C 40 mg，加入無(wú)水THF 15 mL.氫氣氛圍下室溫磁力攪拌12 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至原料點(diǎn)很淺，過(guò)濾，減壓旋干溶劑.濕法上樣，硅膠柱層析分離[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3∶1]，得白色固體92 mg，產(chǎn)率92%.m.p.152-153oC;1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ(ppm):7.82 (1H,s,4-H),7.68 (1H,s,6-H),7.23 (1H,dd,J=2.4,8.0 Hz,6′-H),7.19 (1H,s,2′-H),6.91 (1H,s,5′-H),3.86 (3H,s,10-OCH3),3.61 (3H,s,11-OCH3),3.00 (2H,t,J=8.0 Hz,8-CH2-),2.62 (2H,t,J=8.4 Hz,9-CH2-),2.33 (3H,s,7-COCH3),2.25 (6H,s,3′-COCH3,4′-COCH3).MS(ESI)m/z:513 [M+H]+.

1.6 2-(3′,4′-二羥基苯基)-3-甲氧羰基-5-羥基甲基乙基-7-羥基苯并呋喃(6)和2- (3',4'-二羥基苯基)-3-甲氧羰基-5-羥基甲基乙基-7-羥基苯并呋喃(7)的合成

稱取四氫鋁鋰47.5 mg(1.25 mmol)于100 mL單口瓶中，加入10 mL無(wú)水乙醚.于-20oC，N2氛圍下將溶有化合物580 mg(0.156 mmol)的12 mL無(wú)水THF緩慢滴加至其中.在-20oC下磁力攪拌反應(yīng)，反應(yīng)2 h后，改室溫反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)直至原料點(diǎn)消失.緩慢滴加稀鹽酸淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(3×12 mL)，合并有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥.干法上樣，硅膠柱層析分離[洗脫劑:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)/V(甲醇)=15∶15∶1]，得無(wú)色油狀物6 32 mg和無(wú)色油狀物7 25 mg，經(jīng)表征，無(wú)色油狀物6為2-(3′,4′-二羥基苯基)-3-羥基甲基-5-羥基甲基乙基-7-羥基苯并呋喃，產(chǎn)率57%.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.07 (1H,s,7-OH),8.96 (1H,s,3′-OH),8.89 (1H,s,4′-OH),6.73 (1H,s,2′-H),6.67 (1H,d,J=8.0 Hz,5′-H),6.61 (1H,dd,J=2.0,8.0 Hz ,6′-H),6.52 (1H,s,6-H),6.47 (1H,s,4-H),5.00 (1H,s,10-OH),4.45 (1H,s,11-OH),3.30 (2H,t,J=8.0 Hz,10-CH2-),3.16 (2H,s,11-CH2-),2.44 (2H,t,J=8.0 Hz,8-CH2-),1.62-1.66 (2H,m,9-CH2-); MS(ESI) m/z:331 [M+H]+.

無(wú)色油狀物7為2-(3′,4′-二羥基苯基)-3-甲氧羰基-5-羥基甲基乙基-7-羥基苯并呋喃，產(chǎn)率49%.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.14 (1H,s,7-OH),9.62 (1H,s,3′-OH),9.33 (1H,s,4′-OH),7.44 (1H,s,2′-H),7.36 (1H,dd,J=2.0,8.0 Hz ,6′-H),7.17 (1H,s,6-H),6.87 (1H,d,J=8.4 Hz,5′-H),6.64 (1H,s,4-H), 4.50 (1H,s,10-OH),3.85 (3H,s,11-OCH3),3.43 (2H,t,J=7.6 Hz,10-CH2-),2.62 (2H,t,J=8.0 Hz,8-CH2-),1.70-1.74 (2H,m,9-CH2-); MS(ESI)m/z:359 [M+H]+.

1.7 2-(3′,4′-二羥基苯基)-3-羥基甲基-7-羥基甲基乙烯基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧六環(huán)(8)的合成

在50 mL的單口圓底瓶中加入四氫鋁鋰12 mg(0.31 mmol)，無(wú)水四氫呋喃10 mL 于-20oC，N2氛圍下將溶有化合物240 mg(0.11 mmol)的10 mL無(wú)水四氫呋喃緩慢滴加至其中.在-20oC下磁力攪拌反應(yīng)1 h，撤出低溫，室溫過(guò)夜反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)至原料點(diǎn)消失，反應(yīng)液呈灰綠色.緩慢滴加稀鹽酸淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(3×15 mL)，合并有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥.過(guò)濾旋干溶劑，干法上樣，硅膠柱層析分離[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=1∶1]，得白色固體21 mg，產(chǎn)率59%.m.p.147-149oC [文獻(xiàn)值[10]：147-150 ℃];1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.90 (3H,s,3′-OH,4′-OH,11-OH),7.73 (1H,d,J=15.8 Hz,8-H),6.92 (2H,s,5-H,6-H),6.71 (2H,s,5′-H,6′-H),6.68 (1H,s,2′-H),6.61 (1H,s,7-H),6.47 (1H,d,J=16.0 Hz,9-H),5.41 (1H,d,J=5.6 Hz,2-H),5.04 (1H,s,10-OH),4.77-4.79 (1H,m,3-H),4.08 (2H,d,J=4.4 Hz,11-CH2-),4.02 (2H,d,J=6.4 Hz,10-CH2-).MS(ESI)m/z:331 [M+H]+.

1.8 2-(3′,4′-二羥基苯基)-3-甲氧羰基-7-甲氧羰基乙基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧六環(huán)(9)的合成

在100 mL的圓底燒瓶中加入化合物2 530 mg(1.37 mmol)，5% Pd/C 200 mg，然后加入無(wú)水THF 20 mL.氫氣氛圍下室溫磁力攪拌12 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)至原料點(diǎn)消失，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑.干法上樣，硅膠柱層析分離[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=4∶1]，得無(wú)色油狀物489 mg，產(chǎn)率92%.1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ(ppm):6.89 (1H,s,5-H),6.85 (1H,s,6-H),6.81 (1H,s,7-H),6.75 (1H,s,2′-H),6.70 (1H,s,3′-H),6.68 (1H,s,4′-H),5.10-5.80 (2H,s,3′-OH,4′-OH),5.00 (1H,d,J=6.8 Hz,2-H),4.58 (1H,d,J=6.0 Hz,3-H),3.66 (3H,s,10-OCH3),3.61 (3H,s,11-OCH3),2.84 (2H,t,J=7.6 Hz,8-CH2-),2.59 (2H,t,J=8.0 Hz,9-CH2-).MS(ESI) m/z:389 [M+H]+.

1.9 2-(3′,4′-二羥基苯基)-3-羥基甲基-7-羥基丙基-2，3-二氫-1,4-苯并二氧六環(huán)(10)的合成

在100 mL的單口瓶中加入四氫鋁鋰147 mg(3.86 mmol)，加入無(wú)水乙醚10 mL于-20oC，N2氛圍下將溶有化合物9 300 mg(0.77 mmol)的12 mL無(wú)水THF緩慢滴加至其中.在-20oC下磁力攪拌反應(yīng)，反應(yīng)4 h后，TLC監(jiān)測(cè)原料點(diǎn)消失.將反應(yīng)撤至室溫，緩慢滴加稀鹽酸淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(3×15 mL)，合并有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥.干法上樣，硅膠柱層析分離[洗脫劑:V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=4∶1]，得無(wú)色油狀物132 mg，產(chǎn)率51%.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.05 (1H,s,3′-OH),9.01 (1H,s,4′-OH),6.80 (1H,s,2′-H),6.78 (1H,d,7-H),6.73 (1H,s,5-H),6.70 (1H,d,6-H),6.67 (1H,d,5′-H),6.65 (1H,d,6′-H),4.90 (1H,s,11-OH),4.79 (1H,d,J=7.6 Hz,2-H),4.34 (1H,s,10-OH),3.96 (1H,d,J=7.2 Hz,3-H),3.51 (2H,d,J=13.6 Hz,11-CH2-),3.37-3.40 (2H,m,10-CH2-),2.34 (2H,t,J=8.0 Hz,8-CH2-),1.62-1.69 (2H,m,9-CH2-); MS(ESI)m/z:333 [M+H]+.

1.10 生物活性測(cè)試

實(shí)驗(yàn)方法：1)接種細(xì)胞：用含10%胎牛血清的培養(yǎng)液(DMEM或者RMPI1640)配成單個(gè)細(xì)胞懸液，以每孔5 000～10 000個(gè)細(xì)胞接種到96孔板，每孔體積100 μL，貼壁細(xì)胞需提前12 h接種培養(yǎng).

2)加入待測(cè)化合物溶液(固定濃度40 μM初篩，于該濃度對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制在50%附近的化合物設(shè)5個(gè)濃度進(jìn)入梯度復(fù)篩)，每孔終體積200 μL，每種處理均設(shè)3個(gè)復(fù)孔.

3)顯色：37oC培養(yǎng)48 h后，每孔加MTT溶液20 μL.繼續(xù)孵育4 h，終止培養(yǎng)，吸棄孔內(nèi)培養(yǎng)上清液，每孔加200 μL的SDS溶液(10%)，過(guò)夜孵育(溫度37oC)，使結(jié)晶物充分融解.

4)比色：選擇595 nm的波長(zhǎng)，酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀(Bio-Rad 680)讀取各孔光吸收值，記錄測(cè)定結(jié)果，以濃度為橫坐標(biāo)，細(xì)胞存活率為縱坐標(biāo)繪制細(xì)胞生長(zhǎng)曲線，應(yīng)用兩點(diǎn)法(Reed and Muench法)計(jì)算化合物的IC50值.

2 結(jié)果與討論

3,4-羥基苯基丙烯酸甲酯在氧化銀催化下，以無(wú)水甲苯和無(wú)水丙酮作為溶劑，得到苯并二氫呋喃環(huán)結(jié)構(gòu)化合物1和苯并二氧六環(huán)類化合物2．該步反應(yīng)與天然苯并二氫呋喃和苯并二氧六環(huán)類的生物合成途徑類似[11]，屬自由基仿生氧化偶聯(lián)反應(yīng),其反應(yīng)機(jī)理如圖2所示．Ag2O催化仿生氧化偶聯(lián)法同時(shí)合成了兩種新木脂素化合物，1和2的產(chǎn)量接近1∶1．該反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，以1/1.5倍當(dāng)量新制氧化銀粉末作催化劑最宜．經(jīng)多次實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用未重蒸的甲苯和丙酮溶劑對(duì)產(chǎn)率并無(wú)太大影響，因此簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)條件.此外還發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)時(shí)間約40 h可達(dá)到較好收率，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)對(duì)產(chǎn)率提高不大且有可能增加其它副產(chǎn)物的生成.

化合物1用乙酸酐來(lái)保護(hù)酚羥基和DDQ脫氫反應(yīng)，得到苯并呋喃類化合物4，化合物4的成功合成實(shí)現(xiàn)了苯并二氫呋喃向苯并呋喃環(huán)結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變，這為苯并呋喃新木脂素化合物的合成提供了一種有效的方法.在對(duì)酚羥基進(jìn)行乙?；Ｗo(hù)的薄層色譜監(jiān)測(cè)過(guò)程中，用稀鹽酸先將反應(yīng)液進(jìn)行酸化，再點(diǎn)板，目的是消除溶劑吡啶在點(diǎn)板觀察時(shí)的影響，此步反應(yīng)可提高下一步氧化時(shí)的產(chǎn)率.實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，3.5倍當(dāng)量的DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)可將原料全部脫氫氧化，后處理時(shí)以往采用的是硅膠柱過(guò)濾再經(jīng)硅膠柱層析分離，雖然能達(dá)到盡可能除去DDQ的效果，但此過(guò)程需要使用大量的CH2Cl2且操作麻煩.因此，先用V丙酮/V甲醇=2∶1進(jìn)行重結(jié)晶，再經(jīng)硅膠柱層析分離得到純品.

化合物4在經(jīng)催化氫化得5，5在氫化鋁鋰作用和無(wú)水無(wú)氧操作條件下，室溫進(jìn)行還原反應(yīng)得到含有二個(gè)醇羥基的苯并呋喃新木脂素6，同時(shí)還生成了部分還原的產(chǎn)物7.在用氫化鋁鋰還原時(shí)，一定要采用重蒸THF作溶劑，將溶有原料的THF溶液在-20oC的低溫條件下緩慢滴加至氫化鋁鋰的THF溶液中，后處理用水猝滅反應(yīng)時(shí)有大量氫氣放出，所以加水過(guò)程一定要緩慢.化合物2在氫化鋁鋰作用和無(wú)水無(wú)氧操作條件下，室溫進(jìn)行還原反應(yīng)則得到生物活性苯并二氧六環(huán)類天然產(chǎn)物isoamericanol A 化合物2經(jīng)催化氫化和氫化鋁鋰還原分別得到未見文獻(xiàn)報(bào)道的苯并二氧六環(huán)類化合物9和10.

圖2 苯并二氫呋喃和苯并二氧六環(huán)新木脂素類化合物的合成機(jī)理

對(duì)所合成的苯并呋喃新木脂素類化合物1，3～5使用MTT法進(jìn)行生物活性的測(cè)試.半數(shù)生長(zhǎng)抑制濃度IC50值表明，化合物1,3,4對(duì)白血病細(xì)胞(HL-60)、肺癌細(xì)胞(A-549)、乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、結(jié)腸癌細(xì)胞(SW-480)、肝癌細(xì)胞(SMMC-7721)有明顯的體外腫瘤生長(zhǎng)抑制活性；化合物5對(duì)白血病細(xì)胞(HL-60)、肺癌細(xì)胞(A-549)、乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、肝癌細(xì)胞(SMMC-7721)有明顯的體外腫瘤生長(zhǎng)抑制活性，其中部分抗腫瘤細(xì)胞活性優(yōu)于對(duì)照藥物順鉑(MW300)(如表1).

從1,3,4,5化合物的生物活性變化來(lái)看，羥基乙酰化的結(jié)構(gòu)修飾明顯提高了化合物對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞(SW-480)的抑制作用；由苯并二氫呋喃變?yōu)楸讲⑦秽慕Y(jié)構(gòu)變化提高了化合物對(duì)白血病細(xì)胞(HL-60)和結(jié)腸癌細(xì)胞(SW-480)的生長(zhǎng)抑制活性；8位、9位的乙烯基還原為乙基的結(jié)構(gòu)變化使得化合物5對(duì)肺癌細(xì)胞(A-549)、乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、結(jié)腸癌細(xì)胞(SW-480)和肝癌細(xì)胞(SMMC-7721)的生長(zhǎng)抑制活性降低，但其對(duì)白血病細(xì)胞(HL-60)的抑制活性優(yōu)于化合物3.

表1 化合物對(duì)不同腫瘤細(xì)胞株的半數(shù)生長(zhǎng)抑制濃度IC50

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