重組人促紅細(xì)胞生成素對足月兒中重度缺氧缺血性腦病療效的M eta分析

張曉紅，徐之良

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院兒科，湖北武漢430060）

重組人促紅細(xì)胞生成素對足月兒中重度缺氧缺血性腦病療效的M eta分析

張曉紅，徐之良Δ

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院兒科，湖北武漢430060）

目的通過循證方法，評價重組人促紅細(xì)胞生成素（recombinanthuman erythropoietin，rhEPO）對新生兒中重度缺氧缺血性腦?。╤ypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）的療效。方法計算機(jī)檢索近10年（2004年1月～2014年8月）有關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，收集符合要求的文獻(xiàn)，應(yīng)用RevMan 5.1版軟件進(jìn)行分析。結(jié)果共納入10篇文獻(xiàn)，Meta分析結(jié)果如下：新生兒神經(jīng)行為評分（neonatal behavioral neurologic assessment，NBNA）計量資料組和計數(shù)資料組中，與對照組比較，rhEPO組能提高HIE患兒7、14、28 d的NBNA評分［加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）（95%CI）依次為0.68（－0.52，1.88）、2.09（1.72，2.46）、1.70（1.13，2.28），OR（95%CI）依次為2.06（0.84，5.04）、3.59（1.58，8.16）、3.69（1.62，8.39）］，但7 d的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.27；P＝0.11），14 d、28 d差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，P＜0.001；P＝0.002，P＝0.002）。血紅蛋白（hemoglobin b，Hb）、網(wǎng)積紅蛋白（reticulocyte，Ret）、血小板（platelets，PLT）、rhEPO能提高HIE患兒血Hb、Ret水平［WMD（95%CI）依次為9.87（4.99，14.76）、1.04（0.84，1.25）］，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；對血PLT水平改變不顯著［WMD（95%CI）＝－5.62（－15.54，4.31）］，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.27）。結(jié)論rhEPO能提高HIE患兒14 d、28 d的NBNA評分，從而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。且近期安全性較好，并能在一定程度上提高血Hb、Ret含量，對PLT改變不明顯。

重組人促紅細(xì)胞生成素；中重度；足月兒；缺氧缺血性腦??；Meta分析

新生兒缺氧缺血性腦病是指各種圍生期窒息引起的部分或完全缺氧、腦血流減少或暫停而導(dǎo)致胎兒或新生兒腦損傷，是導(dǎo)致新生兒死亡和嬰幼兒傷殘的主要神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。據(jù)國內(nèi)學(xué)者統(tǒng)計，我國新生兒HIE發(fā)生率高達(dá)0.3%～0.6%，其中有25%～30%患兒留有不同程度后遺癥［1］。然而在HIE治療上，除了“三對癥，三支持”基礎(chǔ)治療，國內(nèi)外尚未達(dá)到共識。被認(rèn)為最具應(yīng)用前景的亞低溫治療，仍在探索階段，關(guān)于治療時間窗、實(shí)施溫度、持續(xù)時間等，還未形成具體方案。且并不能改善所有患兒的癥狀，治療后仍留有不同程度后遺癥［2-3］。

促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）也是近年研究熱點(diǎn)藥物之一，越來越多的體內(nèi)外實(shí)驗證實(shí)它是一種多效性生物分子，不再僅僅是傳統(tǒng)觀念中的糾正各種原因所致貧血的抗貧血藥，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜、心血管系統(tǒng)、腎臟等多組織具有保護(hù)作用［4］。重組人促紅細(xì)胞生成素是通過DNA重組技術(shù)合成的，與天然EPO具有相同的生物效應(yīng)，被廣泛應(yīng)用于臨床。本文在此對rhEPO治療足月兒中重度缺氧缺血性腦病的療效和安全性做一系統(tǒng)評價，希望為其臨床推廣提供科學(xué)的循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 分別以中文“促紅細(xì)胞生成素、新生兒、缺氧缺血性腦病、腦損傷、窒息”和英文“erythropoietin，neonatal，ischemichypoxic encephalopathy，brain injury，asphyxia”等關(guān)鍵詞或主題詞，計算機(jī)檢索Cochrane Library、Wiley、PubMed、中國知網(wǎng)、萬方、維普等中外文數(shù)據(jù)庫，文獻(xiàn)起始從2004年1月到2014年8月。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①所納入研究均是EPO治療新生兒HIE的臨床隨機(jī)對照研究，排除動物實(shí)驗研究。②HIE臨床分度均為中重度，或者分組包括中重度組的，其他分度或者未明確分度的均排除。③各組研究對象在胎齡、出生體質(zhì)量、性別、Apgar評分等基線情況基本一致。且均為足月兒，無嚴(yán)重先天性疾病，無頭顱產(chǎn)傷及顱骨骨折等合并癥，不符合者予以排除。④療效指標(biāo)：a.新生兒行為神經(jīng)評估（neonatal behavioral neurological assessment，NBNA）［5-8］其內(nèi)容包括行為能力、主動肌張力、被動肌張力、原始反射、一般狀況等共20項，每項評分包括0分、1分、2分共3個分度，總分為40分，評分＞35分為有效，評分≤35分為無效；b.血Hb、Ret、PLT變化水平。⑤最后結(jié)果采用意向性分析。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 先由2名研究人員根據(jù)以上檢索策略，審閱每篇文獻(xiàn)的題目和摘要，初步排除不相關(guān)者。再依照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)真閱讀全文，最終討論達(dá)成共識，進(jìn)一步剔除不符合要求的文獻(xiàn)。最后，提取研究文獻(xiàn)的基本信息，相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，并交叉核對。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究采用RevMan5.1版軟件對納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。NBNA評分（其中7篇），血Hb、Ret、PLT水平等計量資料以加權(quán)均數(shù)（weighted mean difference，WMD）為效應(yīng)量；NBNA評分（其中4篇）計數(shù)資料以比值比（relative risk，OR）為效應(yīng)量。采用卡方檢驗判斷所納入研究的同質(zhì)性，如果P≥0.1，I2＜50%，則認(rèn)為其具有同質(zhì)性，并用固定效應(yīng)模型分析；如果P＜0.1，I2＞50%，分析異質(zhì)性來源，并對可能的異質(zhì)性因素采用亞組分析，若仍不能消除異質(zhì)性，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析；如果納入文獻(xiàn)小于2篇，則不進(jìn)行Meta分析，僅作描述。對于5篇以上文獻(xiàn)Meta分析，繪制漏斗圖并分析發(fā)表偏倚。最后，采用GRADE證據(jù)質(zhì)量分級方法［9］對各組結(jié)果進(jìn)行評價，共分4級，即高、中、低和極低。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 經(jīng)檢索，共得到242篇相關(guān)文獻(xiàn)，剔除動物實(shí)驗研究101篇，不符合中重度臨床分度或無相關(guān)分組文獻(xiàn)109篇，重復(fù)文獻(xiàn)，結(jié)局指標(biāo)無法合并的，最終有10篇文獻(xiàn)符合要求，rhEPO治療組314例患兒，對照組335例患兒。10篇對NBNA評分進(jìn)行了評估，3篇對治療后2周的血Hb、Ret、PLT水平進(jìn)行了分析。

2.2 納入文獻(xiàn)基本信息 納入文獻(xiàn)基本信息包括病例數(shù)（rhEPO組／對照組），入院日齡，干預(yù)措施，觀察指標(biāo)等的概括（見表1）。其中，ZHU［11］的研究共分3組，小劑量rhEPO組（300 U／kg）、大劑量rhEPO組（500 U／kg）和對照組，前2者在各項指標(biāo)上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故本文選取了小劑量rhEPO組；陳桃英［19］的研究共分4組，即對照組、亞低溫組、重組人促紅細(xì)胞生成素組和亞低溫聯(lián)合重組人促紅細(xì)胞生成素組，本研究選取了對照組和重組人促紅細(xì)胞生成素組。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息Tab.1 Basic information of included litertures

2.3 納入文獻(xiàn)主要數(shù)據(jù) 本研究所分析的療效指標(biāo)包括NBNA評分，血Hb、Ret、PLT水平，納入文獻(xiàn)組別間以上指標(biāo)的相關(guān)數(shù)據(jù)如表所示（見表2、表3、表4）。其中，關(guān)于NBNA評分（7、14、28 d），陳亮［12］同時給出計量資料和計數(shù)資料（即評分有效的計數(shù)），王英娟［13］、吳海濤［15］、許琪琪［18］等研究為計數(shù)資料，余均為計量資料。

表2 NBNA評分（7、14、28 d）Tab.2 NBNA score（7，14，28 d）

表3 血Hb、Ret、Plat（2周后）Tab.3 Blood Hb、Ret、Plat（2 weeks later）

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 NBNA評分：由上表所示，所納入10篇文獻(xiàn)均進(jìn)行了NBNA評分統(tǒng)計，本研究按照計量資料和計數(shù)資料的不同分別分析，并以時間的不同分為7、14、28 d三個亞組。

①計量資料7 d亞組中共納入6篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性分析得I2＝92%，P＜0.001，經(jīng)分析可能與文獻(xiàn)［14］rhEPO劑量偏大有關(guān)，剔除后，異質(zhì)性減少（I2＝63%，P＝0.03），但仍未消失；當(dāng)剔除文獻(xiàn)［16］，異質(zhì)性消失（I2＝46%，P＝0.14），考慮與基線情況有關(guān)，故最后剔除文獻(xiàn)［14］，并選用隨機(jī)效應(yīng)模式。28 d亞組中共納入7篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性分析I2＝68%，P＝0.005，無法分析異質(zhì)性來源，故也選用隨機(jī)效應(yīng)模式。14 d亞組共納入6篇文獻(xiàn)，各研究間具有同質(zhì)性（I2＝20%，P＝0.28），故選用固定效應(yīng)模式。如圖1、2所示，7、14、28 d三亞組WMD值和95%CI分別為0.68（－0.52，1.88）、2.09（1.72，2.46）、1.70（1.13，2.28）。rhEPO組與對照組比較，能提高HIE患兒7、14、28 d的NANB評分，7 d亞組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.27），14、28 d亞組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。由漏斗圖可知，分布基本對稱，故發(fā)表偏倚?。ㄒ妶D3、圖4、圖5）。

圖1 7、28 d NBNA評分（計量資料）Fig.1 NBNA score on the 7th and 28th day（measurement data）

表4 rhEPO治療足月兒中重度HIE療效總結(jié)表和證據(jù)質(zhì)量分級Tab.4 Effective summary table of rhEPO formoderate-to-severe hypoxic-ischemic encephalopathy in term infants and the evidence quality classification

圖2 14 d NBNA評分（計量資料）Fig.2 NBNA score on the 14th day（measurement data）

圖3 7 d NBNA評分漏斗圖Fig.3 Funnel plot of the NBNA score on the 7th day

圖4 14 d NBNA評分漏斗圖Fig.4 Funnel plot of the NBNA score on the 14th day

圖5 28 d NBNA評分漏斗圖Fig.5 Funnel plot of the NBNA score on the 28th day

②計數(shù)資料共4篇文獻(xiàn)NANA評分為計數(shù)資料，各亞組研究間具有同質(zhì)性，故均選用固定效應(yīng)模式進(jìn)行分析（見圖6）。7、14、28 d各亞組分別納入文獻(xiàn)2篇、3篇、3篇，OR值和95%CI依次為2.06（0.84，5.04）、3.59（1.58，8.16）、3.69（1.62，8.39）。與計量資料結(jié)果一致，7 d亞組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.11），14、28 d亞組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.002）

2.4.2 血Hb、Ret、PLT：關(guān)于rhEPO的臨床應(yīng)用安全性，納入文獻(xiàn)很少進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，多為近期觀察結(jié)果，或為簡單敘述。如康文清［10］、ZHU［11］、蘆菲［14］、祁亞平［16］、許祺祺［18］等報道rhEPO治療組肝腎功能，電解質(zhì)，治療前后與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且未見有皮疹、發(fā)熱、血栓形成等不良反應(yīng)；吳海濤［15］報道未發(fā)現(xiàn)與rhEPO相關(guān)的不良反應(yīng)，其余文獻(xiàn)則未提及。

圖6 7、14、28 d NBNA評分（計數(shù)資料）Fig.6 NBNA score on the 7th，14th and 28th day（counting data）

其中康文清［10］、ZHU［11］、蘆菲［14］對治療2周后的血Hb、Ret、PLT水平進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析。關(guān)于血Hb，所納入各文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性（I2＝13%，P＝0.32），采用固定效應(yīng)模式處理，WMD＝9.87，95%CI＝（4.99，14.76），rhEPO組與對照組比較，能提高血Hb水平，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.0001，見圖7）。關(guān)于血Ret，各文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性（I2＝59%，P＝0.08），考慮與蘆菲大劑量給藥有關(guān)，剔除后異質(zhì)性消失（I2＝0%，P＝0.58），并選用固定效應(yīng)模式處理；如圖8所示，WMD＝1.04，95%CI＝（0.84，1.25），rhEPO組與對照組比較，能提高血Ret水平，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.0001）。如圖9所示，關(guān)于血PLT，各文獻(xiàn)間具有同質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.71），選用固定效應(yīng)模式處理，WMD＝－5.62，95%CI＝（－15.54，4.31），rhEPO組與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.27）。

圖7 2周后血HbFig.7 Blood Hb after 2 weeks

圖8 2周后血RetFig.8 Blood Ret after 2 weeks

圖9 2周后血PLTFig.9 Blood PLT after 2 weeks

最后，rhEPO治療足月兒中重度HIE療效總結(jié)表和各結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量分級如表所示（見表4）。B表示按照GRADE證據(jù)質(zhì)量分級方法，該結(jié)果為中級，C則表示為低級。

3 討論

新生兒HIE的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，包括腦血流改變、能量代謝障礙，細(xì)胞鈣超載，氧自由基損傷，細(xì)胞凋亡等多種學(xué)說。若治療欠妥或病情進(jìn)展迅速，常導(dǎo)致新生兒急性死亡，或兒童慢性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如智力發(fā)育遲緩，腦癱，癲癇等。因此，早期積極有效的干預(yù)治療尤為關(guān)鍵。目前常用的治療方法包括對癥處理、亞低溫治療、抗氧化劑及自由基清除劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、干細(xì)胞移植等。

EPO是由腎臟和肝臟分泌的一種糖蛋白激素，亦被認(rèn)為是一種細(xì)胞因子。近年研究發(fā)現(xiàn)，EPO及其受體也表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，體內(nèi)外實(shí)驗也陸續(xù)證實(shí)了它的神經(jīng)保護(hù)作用，并成為HIE領(lǐng)域被廣泛研究的藥物之一。其對缺氧缺血腦損傷神經(jīng)保護(hù)作用主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：①抗凋亡 缺氧缺血使細(xì)胞凋亡機(jī)制失衡，促凋亡基因如Bax、caspase等表達(dá)上調(diào)，而抗凋亡基因Bcl-2等則表達(dá)下調(diào)；Kumral等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，EPO通過調(diào)節(jié)Bax、DP5、Bcl-2的表達(dá)，抑制新生兒HIE引起的細(xì)胞凋亡。②抑制興奮性氨基酸毒性缺氧導(dǎo)致谷氨酸等興奮性氨基酸在神經(jīng)元突觸間隙濃度增加，激活興奮神經(jīng)元膜上受體，進(jìn)而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。Juul等［21］用EPO預(yù)處理大鼠腦海馬及皮質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其能阻斷N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。③抗炎缺氧缺血誘發(fā)大量炎癥介質(zhì)的釋放，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-8（IL-8）等，Kumral等［22］在腦缺氧／缺血小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，EPO能抑制局部炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1等釋放。④抗氧化缺氧產(chǎn)生的氧自由基使神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致細(xì)胞膜完整性受損。王金秀等［23］通過EPO治療新生兒HIE的臨床隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，EPO能顯著提高中重度患兒血清超氧化物歧化酶（SOD）水平，并降低一氧化氮（NO）含量。此外，EPO還具有誘導(dǎo)血管生成，促神經(jīng)重構(gòu)等多種重要功能。研究表明，以上這些效應(yīng)與蛋白酪氨酸激酶-2（janus tyrosine kinase-2，JAK-2）及其下游通路信號傳導(dǎo)-轉(zhuǎn)錄活化因子-5（signal transducer and activator of transcription，STAT-5）、Ras-有絲分裂-激活-蛋白激酶（ras mitogen activated protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，P13K）等激活有關(guān)［24-25］。

本研究篩選rhEPO治療足月兒中重度HIE的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明rhEPO能顯著提高患兒14、28 d的NANB評分，從而改善患兒神經(jīng)功能預(yù)后，并能在一定程度上提高血Hb、Ret水平，而對血PLT水平影響不明顯。但在對治療第7 d的NANB評分和2周后的血Ret分析中，本研究發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性均來源于文獻(xiàn)［14］，其rhEPO組與對照組的差異較其他文獻(xiàn)而言尤其顯著，我們推斷最大可能與其用藥劑量（500 U／kg）有關(guān)，其他用藥劑量為250～400U／kg。而在文獻(xiàn)［10］、［11］中，有小劑量組（300 U／kg）和大劑量組（500 U／kg）的比較，均顯示2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由此，提出以下疑問：rhEPO的最適劑量是多少？或者不同嚴(yán)重程度HIE的給藥劑量是多少？不同劑量的rhEPO對不同指標(biāo)或不同時間段的同一指標(biāo)影響是否有差異？若有，該如何制定個體化方案？

最后，介于本研究所納入文獻(xiàn)數(shù)量有限，且質(zhì)量均參差不齊，rhEPO給藥劑量也非統(tǒng)一，評價指標(biāo)皆為近期。希望今后能涌現(xiàn)更多高質(zhì)量的隨機(jī)對照臨床試驗，進(jìn)一步明確rhEPO最適給藥劑量，遠(yuǎn)期療效和安全性等問題，從而形成統(tǒng)一規(guī)范的臨床用藥方案。

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（編校：譚玲，劉路路）

M eta analysis of recombinant human erythropoietin in treatment of moderate-to-severe hypoxic-ischem ic encephalopathy in term infants

ZHANG Xiao-hong，XU Zhi-liangΔ

（Department of pediatrics，People's Hospital ofWuhan University，Wuhan 430060，China）

ObjectiveTo evaluate the effects of recombinant human erythropoietin（rhEPO）in the treatment of moderate-to-severe hypoxicischemic encephalopathy（HIE）in term infants by evidence-based approach.MethodsClinical trials of the therapeutic effects of rhEPO for HIE were searched in recent 10 years，from Jan.2004 to Aug.2014.Literatures matched the indusion and exclusion criteria were analyzed by the software of Revman5.1.ResultsTen trials were included in total.Meta analyses showed that：（neonatal behavioral neurologic assessment（NBNA）score compared with control group，rhEPO group can improve the NBNA score of HIE children patients on the 7th day，14th day and 28th day in count data group and measurement data group，the value ofWMDs and 95%CIs were 0.68（－0.52，1.88），2.09（1.72，2.46）and 1.70（1.13，2.28）and the value of OR and 95%CIs were 2.06（0.84，5.04），3.59（1.58，8.16）and 3.69（1.62，8.39），respectively.But itwas nonsignificanton the 7th day（P＝0.27，P＝0.11）and significant on the 14th day and 28th day（P＜0.001，P＜0.001；P＝0.002，P＝0.002）.（Blood Hb、Ret and PLT RhEPO can improve the blood level of Hb、Ret of HIE children patients after 2 weeks，the value ofWMDs and 95%CIs were 9.87（4.99，14.76）and 1.04（0.84，1.25），with statistical significance（P＜0.001）.However，it showed no significance at blood level of PLT（P＝0.27），the value ofWMD and 95%CI was－5.62（－15.54，4.31）.Conclusion RhEPO can improve the NBNA score of HIE children patients to promote neural functional recovery.Meanwhile，the safety of rhEPO is better in recent term.It could improve the blood level of Hb and Ret，but has no obvious effect on blood level of PLT.

recombinant human erythropoietin；moderate-to-severe；term infants；hypoxic-ischemic encephalopathy；meta-analysis

R722.1

A

1005－1678（2014）08－0114－07

張曉紅，女，在讀，研究方向：小兒血液免疫，E-mail：cwp4875986＠163.com；徐之良，通信作者，男，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，研究方向：小兒血液免疫，E-mail：zlxu-rm＠163.com。