唑來(lái)膦酸預(yù)防老年乳腺癌患者阿那曲唑所致骨質(zhì)疏松的療效

余昕航 黨雪菲

(吉化集團(tuán)公司總醫(yī)院化療科，吉林 吉林 132022)

近年來(lái)，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展以及人口的老齡化，腫瘤的發(fā)病率逐年上升，其中乳腺癌已躍居女性腫瘤死亡原因的首位〔1〕，嚴(yán)重威脅了女性的健康，但隨著科學(xué)的發(fā)展，雖然乳腺癌的發(fā)病率呈不斷上升的趨勢(shì)，而死亡率卻有所下降，這主要得益于早期主診斷及有效的綜合治療，其中對(duì)于雌激素受體(ER)/孕激素受體(PR)陽(yáng)性的絕經(jīng)后乳腺癌患者，第3代內(nèi)分泌治療藥物(AI)可明顯改善乳腺癌患者預(yù)后，提高生存期〔2〕。然而對(duì)于老年患者，由于生理性骨量丟失，故長(zhǎng)期應(yīng)用第3代AI勢(shì)必進(jìn)一步加重骨量丟失，增加關(guān)節(jié)痛、骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生率〔3，4〕。第3代雙磷酸鹽-唑來(lái)膦酸與內(nèi)分泌藥物聯(lián)合應(yīng)用不但具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)〔5〕，同時(shí)還可以顯著治療內(nèi)分泌治療藥物引起的骨量丟失〔6〕。本文觀察了48例老年乳腺癌患者，在接受阿那曲唑治療中同期應(yīng)用唑來(lái)膦酸預(yù)防骨質(zhì)疏松，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料和方法

1.1一般資料 48例于我院就診乳腺癌術(shù)后患者，平均年齡60.81歲，手術(shù)前所有病例均已絕經(jīng)，時(shí)間分辨熒光免疫分析法(TRFIA法)測(cè)雌二醇水平<0.16 nmol/L。其中對(duì)照組25例，年齡(60.29±3.28)歲，體重指數(shù)(BMI)(23.22±4.17)kg/m2，骨密度(BMD)(10.65±0.11)kg/m2，Ca2+(2.31±0.24)mmol/L，堿性酸酶(ALP)(112±6.12)U/L；觀察組23例，年齡(61.32±3.64)歲，BMI(22.75±3.86)kg/m2，BMD(0.63±0.13)g/m2，Ca2+(2.32±0.18)mmol/L，ALP(78±5.21)U/L。兩組各指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 病理證實(shí)ER和(或)PR陽(yáng)性或不明的乳腺癌患者，術(shù)后常規(guī)行輔助化療AC-T方案化療8個(gè)周期，無(wú)骨轉(zhuǎn)移，口服內(nèi)分泌藥物前測(cè)血鈣在正常范圍內(nèi)，BMD均<-1.0SD。治療前無(wú)嚴(yán)重肝腎功能損害及營(yíng)養(yǎng)不良，無(wú)感冒發(fā)熱癥狀。(ECOG)評(píng)分0～2分。預(yù)計(jì)生存期大于2年。

1.3治療方法 兩組均選用阿那曲唑內(nèi)分泌治療，同時(shí)服用維D鈣咀嚼片(美國(guó)安士制藥有限公司)1片/d。研究組：口服阿那曲唑+維D鈣同時(shí)，每6個(gè)月靜點(diǎn)唑來(lái)磷酸注射液4 mg加入生理鹽水100 ml，不低于15 min靜點(diǎn)。對(duì)照組單純口服阿那曲唑及維D鈣。

1.4觀察指標(biāo) 所有入組病人均每6個(gè)月進(jìn)行一次BMD測(cè)定，每3個(gè)月復(fù)查生化指標(biāo)，包括肝腎功、血脂、血鈣離子、ALP，同時(shí)監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度。觀察發(fā)熱、骨痛、肌肉痛及流感樣等不良反應(yīng)及病理性骨折的發(fā)生率。

1.5評(píng)價(jià)指標(biāo) 測(cè)定腰椎(L2～4)、股骨頸部位BMD為評(píng)價(jià)指標(biāo)，骨質(zhì)疏松的診斷：參照世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的基于BMD測(cè)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：T值>-1.0以上SD正常；T值-1.0～2.5SD為骨量減少；T值<-2.5SD為骨質(zhì)疏松；T值<-2.5SD同時(shí)伴有脆性骨折為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松；T值<-3.0SD以下無(wú)骨折也為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。

2 結(jié) 果

兩組病人中除1例應(yīng)用唑來(lái)膦酸過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)熱及流感樣癥狀外均未發(fā)生病理性骨折及肝腎功能損害。兩組病人均發(fā)生不同程度的骨量丟失，對(duì)照組骨量丟失更明顯(P<0.05)。血清鈣及ALP兩組無(wú)明顯差別(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前各項(xiàng)指標(biāo)比較結(jié)果

3 討 論

近年來(lái)乳腺癌發(fā)病率逐年上升，已成為威脅女性生命的惡性腫瘤之首位，手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療等的綜合治療大大降低了該病的復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)了病人的生存期。乳腺癌內(nèi)分泌治療是四大治療手段之一，口服內(nèi)分泌治療藥物需長(zhǎng)達(dá)5年之久，但絕經(jīng)后特別是老年乳腺癌病人口服芳香化酶抑制劑，加重了骨質(zhì)疏松的發(fā)生率及嚴(yán)重程度〔3,4〕。因此預(yù)防內(nèi)分泌藥物導(dǎo)致的骨不良事件的發(fā)生，成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)之一。唑來(lái)膦酸是第3代雙膦酸鹽類(lèi)藥物，能阻斷破骨細(xì)胞對(duì)礦化骨和軟骨的吸收，抑制由于腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)和骨鈣釋放〔7〕。Z-FAST及ZO-FAST的研究表明唑來(lái)膦酸在乳腺癌內(nèi)分泌治療中可有效預(yù)防骨質(zhì)流失的發(fā)生，隨訪36個(gè)月的研究結(jié)果表明早期應(yīng)用來(lái)曲唑聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療可以降低腫瘤復(fù)發(fā)率，并具有很好的耐受性，未發(fā)生嚴(yán)重的腎功能損害及確診的下頜骨壞死〔8,9〕。馬特、高志棣〔10,11〕等人的研究發(fā)現(xiàn)來(lái)曲唑聯(lián)合唑來(lái)膦酸可以增加腰椎的BMD。本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用阿那曲唑治療絕經(jīng)后ER/PR陽(yáng)性的乳腺癌病人，早期應(yīng)用唑來(lái)膦酸聯(lián)合鈣劑干預(yù)，同樣可以降低骨質(zhì)疏松的發(fā)生率，從而減少內(nèi)分泌藥物導(dǎo)致的骨量減少及骨不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并且耐受性好，無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。因此在老年乳腺癌內(nèi)分泌治療患者中，早期應(yīng)用唑來(lái)膦酸聯(lián)合鈣劑可以預(yù)防乳腺癌接受第3代AI治療絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性的患者骨量丟失及骨不良事件的發(fā)生，改善乳腺癌患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)無(wú)病生存期和總生存期，但因?yàn)楸狙芯咳虢M病歷例數(shù)較少，并且為單中心的臨床觀察，故需要大樣本多中心臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究雖然一定程度提示內(nèi)分泌藥物聯(lián)合唑來(lái)膦酸可以減低骨代謝障礙的嚴(yán)重程度，但內(nèi)分泌藥物聯(lián)合唑來(lái)膦酸是否可以延緩骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展期，降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率因觀察時(shí)間較短，故尚需進(jìn)一步觀察。

4 參考文獻(xiàn)

1Shumway NM, Ibrahim N, Ponniah S,etal.Therapeutic breast cancer vaccines： a new strategy for early-stage disease〔J〕.Bio Drugs,2009；23(5)：277-87.

2Wolff AC, Lazar AA, Bondarenko I,etal.Randomized phase Ⅲ placebo-controlled trial of letrozole plus oral temsirolimus as first-line endocrine therapy in postmenopausal women with locally advanced or metastatic breast cancer〔J〕.J Clin Oncol,2013；31(2)：195-202.

3Goss PE, Ingle JN, Martino S,etal.A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer〔J〕.N Engl J Med,2003；349(19)：1793-802.

4Bundred NJ.Aromatase inhibitors and bone health〔J〕.Curr Opin Obstet Gynecol,2009；21(1)：60-7.

5Bundred NJ, Campbell ID, Davidson N,etal.Effective inhibition of aromatase inhibitor-associated bone loss by zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole： ZO-FAST Study results〔J〕.Cancer,2008；112(5)：1001-10.

6Huober J, Thurlimann B.Adjuvant endocrine therapy in breast cancer〔J〕.Ther Umsch,2008；65(4)：193-200.

7宋紅蕾，畢延智，胡岳棣.唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移44例臨床觀察〔J〕.癌癥進(jìn)展,2006；4(6)：554-7.

8Brufsky AM, Bosserman LD, Caradonna RR,etal.Zoledronic acid effectively prevents aromatase inhibitor-associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole： Z-FAST study 36-months follow-up results〔J〕.Clin Breast Cancer,2009；9(2)：77-85.

9Eidtmann H, de Boer R, Bundred N,etal.Efficacy of zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole： 36-month results of the ZO-FAST Study〔J〕.Ann Oncol,2010；21(11)：2188-94.

10馬 特，張 斌.唑來(lái)膦酸預(yù)防來(lái)曲唑治療絕經(jīng)后乳腺癌患者骨質(zhì)流失的臨床研究〔J〕.中國(guó)腫瘤,2009；18(6)：488-9.

11高志棣，馬小業(yè)，考 軍，等.乳腺癌內(nèi)分泌治療后骨質(zhì)疏松的防治體會(huì)〔J〕.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2009；3(1)：25-6.