負(fù)荷量阿托伐他汀在不穩(wěn)定型心絞痛非血運(yùn)重建患者中療效及安全性初步觀察

張 威，劉鳳芹，程大偉，魯體國(guó)，王立利（山東省成武縣人民醫(yī)院內(nèi)一科，山東 成武 274200）

不穩(wěn)定型心絞痛是冠心病中較為嚴(yán)重的類型，屬于急性冠脈綜合征的范疇，病情進(jìn)展快，如處理不當(dāng)，極易進(jìn)展為急性心肌梗死和猝死。有報(bào)道指出，不穩(wěn)定型心絞痛患者1個(gè)月內(nèi)死亡率可高達(dá)5%。他汀類藥物由于其降脂、穩(wěn)定斑塊、改善心肌重構(gòu)、抗炎及改善血管內(nèi)皮功能等“多效性”，在不穩(wěn)定型心絞痛的治療中占有重要地位。本研究選擇不穩(wěn)定型心絞痛患者為研究對(duì)象，予以強(qiáng)化他汀治療，觀察其對(duì)再發(fā)心絞痛、非致命性心肌梗死、靶血管重建及死亡等主要心臟不良事件的影響，并同時(shí)觀察藥物的不良反應(yīng)。本研究旨在保證藥物安全性的前提下，降低患者死亡率、改善患者預(yù)后，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2011年5月～2012年5月來我院就診并確診為不穩(wěn)定型心絞痛的住院患者36例。男23例，女13例；年齡39～85歲，平均（61±11）歲；體重指數(shù)18.0～28.6，平均（25.11±1.12）。有吸煙史者16例，高血壓病史者26例，糖尿病病史者12例，高脂血癥史者21例，家族史者8例，腎功能不全病史者19例，既往心肌梗死病史者2例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤85歲；②符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)制定的不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；③拒絕行冠狀動(dòng)脈造影、血運(yùn)重建（包括PCI或CABG）及既往行血運(yùn)重建術(shù)者；④愿意接受負(fù)荷量阿托伐他汀治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并①凝血功能障礙；②心源性休克；③對(duì)阿托伐他汀過敏者；④嚴(yán)重肝腎功能不全患者。

1.2 試驗(yàn)方法：所有入選患者確診后即刻給予口服阿托伐他汀80 mg負(fù)荷劑量，其他如抗血小板聚集、低分子肝素、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB類藥物及硝酸酯類藥物使用等均按照指南常規(guī)給予，入院第2天起予以阿托伐他汀40 mg/d繼續(xù)治療2周，之后予以長(zhǎng)期口服阿托伐他汀20 mg，1次/d。密切隨訪1個(gè)月，觀察患者有無肌痛等不良發(fā)應(yīng)癥狀出現(xiàn)，入院當(dāng)天及1個(gè)月時(shí)分別測(cè)反映肝腎功能的谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血堿性磷酸酶、肌酐及尿素氮水平，反映炎性反應(yīng)指標(biāo)的血清CRP水平；詳細(xì)記錄入選患者隨訪30 d時(shí)主要心臟不良事件（MACE）發(fā)生情況，具體主要心臟不良事件包括：①死亡：心血管原因及其他原因；②非致命性心肌梗死；③靶血管重建；④再發(fā)心絞痛。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)均進(jìn)行嚴(yán)格校對(duì)后輸入數(shù)據(jù)庫，用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包分析處理。如分別患高血壓、糖尿病疾患者數(shù)等計(jì)數(shù)資料采用直接記數(shù)法計(jì)算；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。如血清CRP水平的前后比較（入院當(dāng)天及隨訪1個(gè)月）采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選患者的炎性反應(yīng)指標(biāo)及藥物安全性：與治療前相比，1個(gè)月時(shí)反映炎性反應(yīng)指標(biāo)的血清CRP水平較入院時(shí)明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；1個(gè)月時(shí)測(cè)反映肝、腎功能指標(biāo)的血清AST、ALT、ALP、Ccr及BUN水平與入院當(dāng)天相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。整個(gè)試驗(yàn)過程中無肌痛患者發(fā)生，1例患者住院1周左右查血清AST、ALT分別為76 U/L、82 U/L，未超過正常高值3倍以上，囑患者繼續(xù)服藥并嚴(yán)密觀察，出院當(dāng)天（第11天）及隨訪1個(gè)月時(shí)測(cè)AST及ALT均恢復(fù)至正常范圍內(nèi)；全程無患者因肝腎功不全而停用、減用或換用他汀類藥物。

表1 入選患者的炎性反應(yīng)指標(biāo)及藥物安全性（±s）

表1 入選患者的炎性反應(yīng)指標(biāo)及藥物安全性（±s）

注：谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST），谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），堿性磷酸酶（ALP），血肌酐水平（Ccr），血尿素氮水平（BUN）

藥物安全性及炎性反應(yīng)指標(biāo) 入院當(dāng)天 30 d時(shí) P值血清CRP水平 16.08±9.15 6.36±1.18 0.018谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 24.68±9.51 22.50±7.68 0.602谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 25.13±10.08 23.63±8.12 0.682堿性磷酸酶（U/L） 93.86±31.64 93.19±33.82 0.906血肌酐水平（μmol/L） 67.19±19.62 75.43±11.25 0.912血尿素氮水平（mmol/L） 5.24±1.36 5.21±1.42 0.434

2.2 隨訪30 d主要心臟不良事件（MACE）發(fā)生率：治療后，觀察患者30 d內(nèi)死亡情況（包括心血管原因及其他原因）、非致命性心肌梗死（包含圍手術(shù)期心肌梗死）、靶血管重建及心絞痛再發(fā)情況。入選的36例患者中，無死亡、非致命性心肌梗死及耙血管重建發(fā)生。有5例患者仍有心絞痛再次發(fā)作情況，經(jīng)強(qiáng)化抗血小板聚集（雙聯(lián)抗血小板聚集）及硝酸酯類藥物（藥物加量）等治療后好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

近年來，隨著世界各國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和居民生活水平的提高，冠心病已成為威脅人民健康最為嚴(yán)重的疾病之一。急性冠狀動(dòng)脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）屬于冠心病中較為嚴(yán)重的類型，病理學(xué)特征是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成，包括不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）、急性心肌梗死（AMI）及心源性猝死（SCD）。近年來國(guó)際上有關(guān)他汀與ACS治療比較有影響力的大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究有ARMYDA，ARMYDA-ACS，ARMYDA-RECAPTURE研究及NAPLESⅠ，NAPLESⅡ研究等[2-5]。負(fù)荷量阿托伐他汀在ACS二級(jí)預(yù)防的綜合干預(yù)研究中積累了如上所述的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，這些證據(jù)均表明，盡早強(qiáng)化他汀治療可顯著改善ACS患者預(yù)后。

本研究參照指南而又不完全拘泥于指南，觀察負(fù)荷劑量的阿托伐他汀鈣對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛非血運(yùn)重建患者的治療效果，旨在探索不穩(wěn)定型心絞痛患者急性期強(qiáng)化他汀治療策略的有效性及安全性。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛選擇非血運(yùn)重建的患者，確診即刻給予阿托伐他汀80 mg負(fù)荷劑量，第2天起予以阿托伐他汀40 mg/d繼續(xù)治療2周，之后予以長(zhǎng)期口服阿托伐他汀20 mg，1次/d，研究過程中只有1例患者出現(xiàn)了一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，5例患者發(fā)生再發(fā)心絞痛，治療效果超過國(guó)內(nèi)同行的相關(guān)報(bào)道。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于不穩(wěn)定性心絞痛患者應(yīng)用阿托伐他汀以20 mg，1次/d為主，對(duì)于是否將劑量增加到40 mg，1次/d仍存在較大的爭(zhēng)議，僅從本研究而言高劑量阿托伐他汀鈣可增加老年不穩(wěn)定型心絞痛患者的療效，藥物安全性大可不必過度關(guān)注。

負(fù)荷量他汀在不穩(wěn)定性心絞痛非血運(yùn)重建患者中療效顯著，與他汀類藥物的“多效性（pleiotropy effect）”是密不可分的，所謂“多效性”是指他汀類藥物除降脂作用之外其他諸多非降血脂方面的作用，包括穩(wěn)定斑塊作用，改善心肌重構(gòu)作用，抗炎，刺激內(nèi)皮祖細(xì)胞分化及改善血管內(nèi)皮功能等[6-7]?！岸嘈浴钡木唧w機(jī)制目前尚未能完全明確，其多效性性能的發(fā)揮也呈明顯的劑量依賴性。

總之，初步看來，對(duì)于不穩(wěn)定性心絞痛選擇非血運(yùn)重建的患者，急性期負(fù)荷劑量阿托伐他汀是安全有效的。但由于本文入選患者數(shù)量相對(duì)較少，且沒設(shè)對(duì)照組，屬于單中心研究，有待于多中心、大樣本量及設(shè)置對(duì)照組的研究進(jìn)一步探討、證實(shí)。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志,2007,35(4)：295.

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[3] Patti V,Pasceri G.Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention：results of the ARMYDA-ACS randomized trial[J].J Am Coll Cardiol,2007,22(1)：49.

[4] Sciascio G,Patti V,Pasceri A,et al.Montinaro Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention：results of the ARMYDARECAPTURE(Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) randomized trial[J].J Am Coll Cardiol,2009，30(3)：558.

[5] Briguori G,Visconti A.Novel Approaches for Preventing or Limiting Events(Naples) Ⅱ trial：impact of a single high loading dose of atorvastatin on periprocedural myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol,2009,30(11)：2157.

[6] 肖日央,朱可云.辛伐他汀對(duì)冠心病PCI術(shù)后患者頸動(dòng)脈內(nèi)中膜的影響[J].吉林醫(yī)學(xué),2012,33(28)：6053.

[7] Ohn S,Schneider MP,Delles C,et al.Lipidindependent effects of statins on endothelial function and bioavailability of nitric oxide in hypercholesterolemic patients[J].Am Heart J,2009,30(1)：149.