烏司他丁對(duì)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后肝功能的影響

唐 帥，徐仲煌，劉 碩，楊 宏，任麗英，錢文偉，黃宇光中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科，北京0070

2安徽省淮北市人民醫(yī)院麻醉科，安徽淮北235000

3中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京100730

肢體手術(shù)經(jīng)常需要使用止血帶維持無(wú)血的術(shù)野，止血帶松開(kāi)后會(huì)造成肢體缺血再灌注損傷，從而促使中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞活化，釋放氧自由基攻擊內(nèi)皮細(xì)胞，造成器官損傷，甚至導(dǎo)致多系統(tǒng)器官功能衰竭(multiple system organ failure，MSOF)［1-2］。Lanes等［3］研究顯示，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后嚴(yán)重肝臟并發(fā)癥 (如嚴(yán)重肝壞死、肝炎或黃疸)的發(fā)生率為0.015%，而臨床不易覺(jué)察的肝功能變化會(huì)更多。烏司他丁是從人尿液中分離純化而成的廣譜胰蛋白酶抑制劑，可抑制溶酶體酶等多種水解酶的過(guò)度釋放，清除氧自由基，改善組織灌注及微循環(huán)。李志堅(jiān)等［4］研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁可以減少下肢缺血再灌注后氧自由基和促炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)的產(chǎn)生，提示烏司他丁可以抑制炎癥反應(yīng)改善缺血再灌注損傷。本研究評(píng)估了烏司他丁對(duì)在充氣式止血帶下接受雙側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) (total knee arthroplasty，TKA)患者術(shù)后肝功能的影響。

對(duì)象和方法

對(duì)象及分組2011年10月至2012年4月在北京協(xié)和醫(yī)院接受擇期全身麻醉下雙側(cè)TKA的患者40例，采用Excel生成的隨機(jī)表隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組兩組，每組20例。術(shù)前1 d由麻醉醫(yī)生按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)挑選病例。由一位課題組成員專門管理隨機(jī)號(hào)并負(fù)責(zé)配制藥物。試驗(yàn)組在第1條止血帶充氣前10 min、第1條止血帶放氣前10 min、第2條止血帶放氣前10 min分別靜脈滴注烏司他丁5000 U/kg，對(duì)照組在相同時(shí)間分別給予等量生理鹽水?；颊?、外科醫(yī)生和參與麻醉管理及隨訪的醫(yī)生均不知情，待全部病例的檢驗(yàn)結(jié)果回報(bào)后統(tǒng)一揭盲。入選標(biāo)準(zhǔn):美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì) (American Society of Anesthesiology，ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，年齡18～80歲，體重40～70 kg，術(shù)中應(yīng)用止血帶時(shí)間60～100 min。排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)烏司他丁過(guò)敏，術(shù)前肝功能指標(biāo)超過(guò)正常參考范圍，術(shù)前服用抗炎藥、抗氧化劑和維生素，患者拒絕參加試驗(yàn)。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

麻醉與鎮(zhèn)痛方案患者入室后首先在前臂建立20G外周靜脈通路，輸注乳酸鈉林格注射液 (天津百特醫(yī)療用品有限公司)直至術(shù)后。麻醉全程實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)聯(lián)持續(xù)心電圖，無(wú)創(chuàng)血壓和脈搏血氧飽和度監(jiān)護(hù)。

麻醉方式采用氣管內(nèi)插管全身麻醉:首先給予咪達(dá)唑侖 20 μg/kg、舒芬太尼 0.2 μg/kg、地塞米松5 mg和格拉司瓊3 mg，隨后以丙泊酚2 mg/kg及羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg進(jìn)行誘導(dǎo)插管，最后用七氟醚、氧氣和笑氣吸入維持麻醉，術(shù)中根據(jù)需要追加舒芬太尼維持鎮(zhèn)痛，術(shù)畢再次給予格拉司瓊3 mg。手術(shù)全程維持動(dòng)脈血壓不低于術(shù)前70%。麻醉成功后消毒鋪無(wú)菌單，為患肢驅(qū)血，在大腿上段放置充氣止血帶，充氣壓力250 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。如術(shù)中出現(xiàn)血壓和心率變化超過(guò)術(shù)前基礎(chǔ)值的30%，則給予血管活性藥物。

術(shù)后患者應(yīng)用靜脈舒芬太尼自控鎮(zhèn)痛泵，背景量舒芬太尼2 μg/h，患者自控單次劑量2 μg，鎖定時(shí)間15 min，4 h限制量32 μg。于術(shù)后第2天停止背景輸注，僅維持患者自控單次劑量。從術(shù)后第1天開(kāi)始給予帕瑞昔布40 mg，Q12 h。

監(jiān)測(cè)指標(biāo)肝功能:分別在術(shù)前，術(shù)后4、24、48、72 h抽取上肢外周靜脈血，檢測(cè)血漿中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (alanine transaminase，ALT)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)和直接膽紅素 (direct bilirubin，DBil)。

圍術(shù)期并發(fā)癥:輸注烏司他丁過(guò)程中密切監(jiān)護(hù)患者的生命體征，觀察氣道壓的變化，觀察皮膚有無(wú)皮疹發(fā)生，記錄術(shù)后心血管及呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。

轉(zhuǎn)歸相關(guān)的臨床指標(biāo):記錄術(shù)中和術(shù)后總出血量和輸血量，術(shù)中最低平均動(dòng)脈壓，血管活性藥物使用情況，術(shù)后住院時(shí)間、住院死亡率和30 d死亡率。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 13.0和Excel 2012統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)兩兩比較采用one-way ANOVA;計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn);P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況對(duì)照組和試驗(yàn)組在性別 (1/19比2/18)、年齡 ［(64.9±9.2)歲比 (63.9±6.9)歲］、體重 ［(70.2±13.5)kg比 (65.4±11.4)kg］、身高 ［(157.9±6.7)cm比 (158.8±6.0)cm］和左［(84.7±13.6)min比 (84.4±8.6)min］、右側(cè)［(85.8±11.3)min比 (86.5±9.5)min］止血帶使用時(shí)間方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均＞0.05)，也均未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用烏司他丁后的過(guò)敏等不良反應(yīng)。

肝功能兩組患者術(shù)前各項(xiàng)肝功能指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均＞0.05)。與術(shù)前相比，對(duì)照組ALT術(shù)后沒(méi)有顯著變化 (P均＞0.05)，試驗(yàn)組在術(shù)后48(P=0.002)、72 h(P=0.001)均顯著降低;對(duì)照組TBil和DBil在術(shù)后48(P=0.012，P=0.000)、72 h(P=0.000，P=0.000)均顯著升高，而試驗(yàn)組僅在術(shù)后48 h顯著升高 (P=0.010，P=0.038)。試驗(yàn)組ALT在術(shù)后4(P=0.026)、48(P=0.013)、72 h(P=0.004)均顯著低于對(duì)照組，TBil在術(shù)后72 h顯著低于對(duì)照組 (P=0.036);兩組各時(shí)間點(diǎn)的DBil差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均＞0.05)(表1～3)。

表1 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平的比較 (n=20，x±s，U/L)Table 1 Comparison of alanine transaminase at different time points between two groups(n=20，x±s，U/L)

表2 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)總膽紅素水平的比較 (n=20，x±s，μmol/L)Table 2 Comparison of total bilirubin at different time points between two groups(n=20，x±s，μmol/L)

表3 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)直接膽紅素水平的比較 (n=20，x±s，μmol/L)Table 3 Comparison of direct bilirubin at different time points between two groups(n=20，x±s，μmol/L)

臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)指標(biāo)對(duì)照組與試驗(yàn)組患者在術(shù)后出血量 ［(359.00±210.26)ml比 (530.45±260.77)ml］、輸血量 ［(2.00±2.25)U比 (2.42±2.36)U］、松第1條后的最低平均動(dòng)脈壓 ［(68.15±11.36)mmHg比 (68.75±7.37)mmHg］、松第2條后的最低平均動(dòng)脈壓 ［(76.38±15.37)mmHg比(77.19±10.92)mmHg］及術(shù)后升壓藥 ［(1.60±1.19)次比 (1.35±1.27)次］和降壓藥 ［(1.80±1.67)次比 (1.95±1.64)次］使用方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均＞0.05)。試驗(yàn)組術(shù)后平均住院時(shí)間為 (8.89±1.82)d，明顯低于對(duì)照組的 (12.0±4.93)d(P=0.017)。兩組患者的住院死亡率和30 d死亡率均為0。

討 論

肝臟在藥物代謝、蛋白質(zhì)合成與分解、維持內(nèi)環(huán)境平衡、凝血等方面具有重要作用。肝功能異?？赡芤鹚幬镒饔脮r(shí)間延長(zhǎng)、蘇醒延遲、凝血障礙以及內(nèi)環(huán)境紊亂等并發(fā)癥，圍術(shù)期有很多因素會(huì)對(duì)肝功能造成影響。機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)可以引起術(shù)后肝臟非器質(zhì)性的暫時(shí)功能改變，術(shù)中如果發(fā)生缺氧、循環(huán)功能紊亂、酸堿平衡障礙、大量輸血及術(shù)后嚴(yán)重感染等都可導(dǎo)致肝功能紊亂。膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用止血帶也可能造成或加重肝功能損害。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，肢體手術(shù)中解除止血帶所導(dǎo)致的缺血再灌注損傷會(huì)激活大量炎性細(xì)胞，釋放炎性介質(zhì)，產(chǎn)生氧自由基，從而直接損傷肝細(xì)胞膜;同時(shí)釋放的酸性無(wú)氧代謝產(chǎn)物也會(huì)干擾循環(huán)，造成低血壓減少肝臟血流灌注，影響肝臟氧供氧耗平衡，從而損害肝功能［5］。麻醉藥物也會(huì)影響肝功能，如氟烷已被報(bào)道會(huì)產(chǎn)生明確的肝臟損害。

有報(bào)道圍術(shù)期應(yīng)用烏司他丁可以改善肝功能。朱曉峰等［6］在原位肝移植患者術(shù)后應(yīng)用烏司他丁，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組的TBil、DBil和AST均顯著降低，提示烏司他丁可能對(duì)肝移植術(shù)后早期肝細(xì)胞和肝功能有保護(hù)作用。有研究顯示，在腹膜炎休克需要手術(shù)治療的患者中應(yīng)用烏司他丁，可以顯著降低術(shù)后ALT、AST和乳酸脫氫酶 (LDH)水平［7］，說(shuō)明烏司他丁可以改善缺血缺氧對(duì)肝功能的損害。本研究結(jié)果顯示，在止血帶下行雙側(cè)TKA會(huì)導(dǎo)致術(shù)后TBil和DBil的一過(guò)性升高，應(yīng)用烏司他丁可以縮短其恢復(fù)時(shí)間，加快肝功能的恢復(fù)。試驗(yàn)組的ALT低于對(duì)照組，說(shuō)明肝損傷的程度也減輕。與之前的研究結(jié)果相吻合。

本研究的不足之處是樣本量較小，未能發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝臟事件的差異。術(shù)后嚴(yán)重肝臟事件的發(fā)生率較低。有研究報(bào)道，在97 469例膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者中，有15例發(fā)生了急性或亞急性肝壞死、肝炎或黃疸等嚴(yán)重急性肝臟事件［3］。今后尚需大樣本量的研究。

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