左乙拉西坦治療低齡難治性癲癇患兒臨床研究

舒志剛 衛(wèi) 國(guó)

湖北鄂州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄂州 436000

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左乙拉西坦治療低齡難治性癲癇患兒臨床研究

舒志剛 衛(wèi) 國(guó)△

湖北鄂州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄂州 436000

目的 探討左乙拉西坦治療低齡難治性癲癇患兒的療效及安全性。方法 納入我科2008-01-2013-01收治的≤5歲難治性癲癇患兒，隨機(jī)均分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組口服左乙拉西坦，對(duì)照組口服卡馬西平，評(píng)價(jià)2組患者治療13周與26周的療效以及治療前后的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、不良反應(yīng)。結(jié)果 用藥26周后實(shí)驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組、不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 左乙拉西坦治療低齡難治性癲癇患兒的療效顯著，安全性好，值得臨床推廣。

左乙拉西坦；難治性癲癇；低齡患兒；安全性

兒童癲癇發(fā)病率約為成人10倍，其中近30%患兒經(jīng)抗癲癇藥治療后，在有效治療期內(nèi)難以終止其發(fā)作的，形成難治性癲癇(intractable epilepsy, IE)[1]。美國(guó)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health, NIH)將IE定義為“對(duì)于已經(jīng)確診為癲癇的患兒，應(yīng)用正規(guī)的抗癲癇藥物(2種及以上)，經(jīng)6～12個(gè)月合理治療后發(fā)作次數(shù)仍未能減少50%者”。IE嚴(yán)重危害著患兒的身心健康，傳統(tǒng)抗癲癇藥物療效不甚確切、藥物相互作用較多，且對(duì)于兒童不良反應(yīng)較大，難以耐受[2]；若行手術(shù)治療又受限于難以對(duì)病灶明確定位，損傷性較大，不被患兒家屬所接受[3]，臨床應(yīng)用明顯受限。因此，尋求積極有效控制IE發(fā)作的治療手段成為當(dāng)前臨床研究的難點(diǎn)。

左乙拉西坦(levetiracetam, LEV)屬于吡咯烷酮衍生物，是一種新近應(yīng)用于臨床的抗癲癇藥物。于2000年經(jīng)由美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)上市，起初用于16歲以上患兒部分性癲癇發(fā)作的添加治療，該組織又于2005年將適應(yīng)證擴(kuò)大到5歲以上兒童癲癇部分性發(fā)作、全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作的治療[4]。但該藥對(duì)于兒童IE，尤其是低齡兒童的的應(yīng)用尚缺乏足夠臨床經(jīng)驗(yàn)[5]。我科近年來以卡馬西平(carbamazepine, CBZ)為對(duì)照組，應(yīng)用LEV單藥治療低齡IE患兒，取得不錯(cuò)療效，現(xiàn)將具體情況匯總?cè)缦?，并為下階段的大樣本、多中心、前瞻性研究提供初步理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 納入我科2008-01-2013-01收治的≤5歲IE患兒，平均年齡(3.41±1.09)歲，平均病程(0.89±0.21) a；共48例，男31例，女17例。經(jīng)由我院藥理、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，征求患兒監(jiān)護(hù)人知情同意后，采用信封抽簽方式隨機(jī)均分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。

實(shí)驗(yàn)組選用左乙拉西坦，起始劑量10 mg/(kg·d)，bid，po，每周遞增5～10 mg/(kg·d)，直至目標(biāo)劑30～40 mg/(kg·d)，bid。對(duì)照組選用卡馬西平，起始劑量5 mg/(kg·d)，bid，po，每周遞增5～10 mg/(kg·d)，直至目標(biāo)劑20～30 mg/(kg·d)，bid。研究期間，1例患兒因經(jīng)濟(jì)原因(對(duì)照組)，1例患兒對(duì)療效不滿意(實(shí)驗(yàn)組)退出治療，最終46例患兒完成全程研究，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)性病變；顱內(nèi)腫瘤；對(duì)常見抗癲癇藥物過敏，如托吡酯、拉莫三嗪、卡馬西平、左乙拉西坦等；合并嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病變；凝血功能異常及甲狀腺功能異常；嚴(yán)重肝腎功能不全；無法堅(jiān)持長(zhǎng)期隨訪。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合長(zhǎng)程動(dòng)態(tài)腦電圖檢查，對(duì)比2組患兒治療13周與26周的發(fā)作頻率：以發(fā)作頻率減少50%為界，分為有效組與無效組。其中未見明顯發(fā)作為完全有效、發(fā)作頻率減少≥75%為顯效，發(fā)作頻率減少50%～75%為療效尚可，發(fā)作頻率減少≤50%為療效欠佳，發(fā)作頻率增加≥25%為惡化?；純航邮苤委熐凹爸委?6周時(shí)分別檢驗(yàn)血常規(guī)、電解質(zhì)、腎功能、肝功能，觀察有無明顯改變。詳細(xì)記錄2組患兒發(fā)生的不良反應(yīng)，如有退出治療則分析其原因。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，結(jié)果以率和構(gòu)成比表示；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 經(jīng)治療13周后實(shí)驗(yàn)組有效14例，對(duì)照組有效16例，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，除對(duì)照組顯效明顯多于實(shí)驗(yàn)組之外(P<0.05)，其余患兒差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。治療26周后實(shí)驗(yàn)組有效15例，對(duì)照組20例，對(duì)照組有效明顯多于對(duì)照組，無效明顯低于實(shí)驗(yàn)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，其中對(duì)照組患兒顯效明顯增加(P<0.05)，療效欠佳患兒明顯減少(P<0.05)，其余患兒差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表1 2組患兒經(jīng)治療13周后療效對(duì)比 [n(%)]

表2 2組患兒經(jīng)治療26周后療效對(duì)比 [n(%)]

表3 2組患兒接受治療前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果對(duì)比±s)

2.2 安全性

2.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果對(duì)比：2組患兒于接受治療前及26周時(shí)分別檢驗(yàn)血常規(guī)、電解質(zhì)、肝功能、腎功能，因版面所限只列取主要指標(biāo)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血清鉀離子(K+)、血清鈉離子(Na+)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，所有患兒指標(biāo)比對(duì)均未見明顯差異(表3～4)。此外實(shí)驗(yàn)組2例患兒于治療前中性粒細(xì)胞百分比明顯高于其他患兒，經(jīng)抗炎治療于1周后復(fù)查恢復(fù)正常；對(duì)照組1例患兒于治療前γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)輕度偏高，請(qǐng)消化內(nèi)科會(huì)診后行對(duì)癥支持治療，于2周后復(fù)查恢復(fù)正常。

2.2.2 不良反應(yīng)對(duì)比：實(shí)驗(yàn)組3例出現(xiàn)不良反應(yīng)：嗜睡1例(藥物減量后癥狀緩解)，皮疹1例(暫停用藥2周并行皮膚科對(duì)癥處理后癥狀緩解)，惡心1例(堅(jiān)持用藥2日后癥狀緩解)；對(duì)照組8例出現(xiàn)不良反應(yīng)：一過性竇性心動(dòng)過速1例(鎮(zhèn)靜吸氧藥物減量后癥狀緩解)，發(fā)熱1例(對(duì)癥處理后癥狀緩解)，畏寒伴腹痛1例(對(duì)癥處理并停藥1周后癥狀緩解)，煩躁2例(堅(jiān)持用藥1周未見緩解，停藥2周后自行緩解)，皮疹3例(暫停用藥2周并行皮膚科對(duì)癥處理后癥狀緩解)。2組患兒不良反應(yīng)細(xì)節(jié)不相同，無法直接對(duì)比，但實(shí)驗(yàn)組總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) 。見表5。

表4 2組患兒接受治療26周時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果對(duì)比±s)

表5 2組患兒不良反應(yīng)對(duì)比

與實(shí)驗(yàn)組對(duì)比，*P<0.05

3 討論

低齡患兒溝通困難、表述障礙，不便于觀察病情，易于漏診，而IE患兒的家長(zhǎng)對(duì)療效要求迫切，一旦藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)則表現(xiàn)的極為敏感，依從性差[6]。LEV具備治療IE患兒藥物所必須的多重優(yōu)勢(shì)：可迅速達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度(血藥濃度達(dá)峰值時(shí)間為1.5～5 h)[7]、呈線性藥動(dòng)學(xué)曲線、生物利用度接極高(接近95%)[8]、蛋白結(jié)合率低、氧化代謝率低、低神經(jīng)毒性、無肝腎毒性[9]、無需監(jiān)測(cè)血藥濃度、與大部分抗癲癇藥物均無藥性干擾[10]。與傳統(tǒng)抗癲癇藥物機(jī)制不同，LEV具有獨(dú)特的治療機(jī)制：(1)LEV通過與中樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白結(jié)合，調(diào)控突觸囊泡內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而抑制神經(jīng)元異常放電[11]。(2)LEV不僅能控制杏仁核點(diǎn)燃驚厥發(fā)作，而且能顯著縮短點(diǎn)燃后放電時(shí)間[12]，從而有效發(fā)揮抗癲癇作用。(3)LEV可抑制海馬腦片CAI區(qū)錐體神經(jīng)元高電壓激活的N-型鈣通道，雖不直接作用于γ-氨基丁酸(GABA)受體，但通過解除負(fù)性變構(gòu)抑制劑對(duì)GABA能和甘氨酸能神經(jīng)元的抑制[4]，間接增強(qiáng)中樞抑制作用。(4)LEV可阻斷大腦皮質(zhì)GABA受體下調(diào)，并將已下調(diào)的受體留滯于海馬回[13]，以進(jìn)一步增強(qiáng)GABA對(duì)神經(jīng)元回路的抑制作用。

CBZ是最為常用的經(jīng)典抗癲癇藥，長(zhǎng)時(shí)間以來被視為部分性發(fā)作癲癇、繼發(fā)性全面性發(fā)作癲癇的首要治療選擇，因此常選擇該藥昨晚抗癲癇藥物的臨床對(duì)照，以判定其療效及安全性[14]。本次研究選擇CBZ作為L(zhǎng)EV的臨床對(duì)照，發(fā)現(xiàn)用藥13周后，2組患兒的療效尚未見明顯差異，隨著療程延長(zhǎng)，接受LEV治療的患兒有效率明顯增加。本次研究前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均未見顯著的臨床指標(biāo)異常變化，說明該藥安全性較好。本研究使用LEV治療的患兒總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯更低，未出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、惡性心律失常、視物模糊等較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。此外僅有2例患兒退出治療，這也進(jìn)一步驗(yàn)證了患兒對(duì)該藥良好的耐受性，用藥的依從性好，樂于被家長(zhǎng)接受。但由于納入患兒的年齡普遍偏小，部分患兒無法清晰表達(dá)自己主觀感受，且本研究樣本量偏少，結(jié)果真實(shí)性可能產(chǎn)生一定偏移，需要在后續(xù)研究中擴(kuò)大樣本總量進(jìn)一步觀察。

綜上所述，LEV使用便捷、藥效平穩(wěn)、依從性良好、耐受性佳，對(duì)IE的療效確切，故左乙拉西坦可作為低齡患兒難治性癲癇的一線用藥，值得臨床推廣。

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(收稿2013-09-20)

Clinical research levetiracetam treatment of intractable epilepsy in the low age children

ShuZhigang,WeiGuo

DepartmentofNeurology,theCentralHospitalofEzhou,Ezhou436000，China

Objective To investigate the efficacy and security of levetiracetam on intractable epilepsy in the low age children. Methods Children ≤5 years of old with intractable epilepsy in our department, from January 2008 to May 2013 were selected for the study , and were randomly divided into study group and the control group, the study group was treated with levetiracetam, while control group was treated carbamazepine, The clinical efficacy , laboratory test result and adverse reactions of two groups were compared.Results After 26 weeks of treatment, the efficacy of the study group was higher than that of the control group, and the incidence of adverse reactions of the study group than that of the control group, the difference was all statistically significant (P<0.05), while there was no significant difference in the results of the laboratory. Conclusion Levetiracetam has significant efficacy and goog security on low age children with intractable epilepsy, and is worthy of promotion.

Levetiracetam; Intractable epilepsy; The low age children; Security

R742.1

A

1673-5110(2014)02-0004-03

△通訊作者：衛(wèi)國(guó)，E-mail:495274393@qq.com