中下段食管癌三維適形放療并發(fā)放射性肺損傷的相關(guān)因素分析

高彩霞 喬田奎 張彬 雷林杰

(復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院腫瘤科，上海 201508)

近年來(lái)，三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)已廣泛應(yīng)用于食管癌的治療。3DCRT能使腫瘤靶區(qū)和腫瘤周圍正常組織的照射劑量更為精確，且可以在正常組織耐受的前提下通過(guò)增加射野來(lái)改善腫瘤靶區(qū)的照射。對(duì)于局部晚期食管癌患者的放療，一方面，為了提高放療局控率，需提高放療劑量；另一方面，放療的同時(shí)應(yīng)注意保護(hù)肺組織，減少放射性肺損傷。本研究旨在探討中下段食管癌患者行3DCRT的臨床物理參數(shù)及患者的免疫學(xué)指標(biāo)與發(fā)生放射性肺損傷的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年3月—2011年12月在我院行3DCRT的46例中下段食管癌患者，均為初治食管癌患者，均經(jīng)胃鏡病理確診為鱗癌；其中男性36例，女性10例；年齡55～90歲，平均(69±6.8)歲；均無(wú)器質(zhì)性心肺疾病史，均為首程放療，放療前均簽署知情同意書；食管癌分期Ⅰ、Ⅱ期患者15例，Ⅲ、Ⅳ期患者31例；KPS評(píng)分均在70分以上；腫瘤起始部位距門齒23～27 cm；鋇劑X線透視下食管病變長(zhǎng)度為4～8 cm，平均6.4 cm。46例患者中，16例患者完成了2個(gè)周期的同步化療，分別在放療前1周和放療第4周進(jìn)行，化療當(dāng)天暫停放療；化療方案為紫杉醇(135～175 mg/m2,d1)+順鉑(20 mg/d,d1～5)或5-Fu(500 mg/d，d1～5)+順鉑(20 mg,d1～5)；同步化療過(guò)程中，及時(shí)給予對(duì)癥處理；16例患者中，6例放療期間因白細(xì)胞降低暫停放療，經(jīng)治療使白細(xì)胞上升后繼續(xù)放療，其余10例患者按原放療計(jì)劃順利完成治療。

1.2 放射治療

1.2.1 體膜制作和定位 患者裸露胸部，去枕平臥于體架上，雙手交叉上舉置于頭頂，將熱塑模固定于患者頸胸部并使其緊貼頸胸部皮膚，之后使膜自然冷卻，囑患者在整個(gè)過(guò)程中平靜呼吸；在激光線下選擇胸部的適當(dāng)位置放置金屬標(biāo)記并固定，準(zhǔn)備CT定位。46例患者均進(jìn)行CT增強(qiáng)掃描，范圍從胸廓入口到L2椎體水平，層厚為4 mm，掃描過(guò)程中患者保持平靜呼吸。將掃描圖像經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳送至3DCRT計(jì)劃系統(tǒng)，采用拓能計(jì)劃系統(tǒng)完成計(jì)劃設(shè)計(jì)和優(yōu)化。

1.2.2 靶區(qū)的定義和勾畫 根據(jù)ICRU50號(hào)報(bào)告指導(dǎo)原則進(jìn)行靶區(qū)勾畫。CT影像顯示食管腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)，GTV1為明確診斷的縱膈內(nèi)(3、4、5、7、8、10區(qū))轉(zhuǎn)移的腫大淋巴結(jié)(直徑≥10 mm)；GTV左右、前后各外放5 mm作為臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)，在GTV的上下界各外擴(kuò)2～2.5 cm作為CTV的上下界，同時(shí)確認(rèn)靶區(qū)GTV1完全被CTV所包繞；未發(fā)生縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，則將上述淋巴結(jié)區(qū)作為亞臨床淋巴引流區(qū)并被CTV覆蓋，CTV外放5 mm作為計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)。系統(tǒng)自動(dòng)勾畫危及器官，包括脊髓、雙肺、心臟。靶區(qū)勾畫及確認(rèn)至少由2名放療醫(yī)師完成。

1.2.3 放療方法 46例患者均行6MV的3DCRT。其中21例患者為全程等中心三野適形放療(一前野+兩后斜野)，以95%劑量線包繞PTV，單次劑量200 cGy/次，處方劑量56～66 Gy/28～33次，中位治療劑量60.4 Gy。其余25例患者前半程為四野等中心適形放療(前后野+水平對(duì)穿野)，前后野與水平設(shè)野的劑量權(quán)重比為3∶2，設(shè)野微調(diào)最終以95%劑量線包繞PTV，常規(guī)分割，前半程處方劑量40 Gy/20次；后半程為三野等中心適形放療，總處方劑量54～64 Gy /27～32次，中位劑量60 Gy。肺臟限制劑量為20 Gy，脊髓限制劑量為45 Gy，心臟限制劑量為45 Gy。外置光柵完成適形擋鉛。

1.2.4 物理參數(shù) 采用橫切面等劑量分布圖、劑量體積直方圖(DVH)評(píng)價(jià)治療計(jì)劃，觀察并記錄95%劑量覆蓋相應(yīng)靶體積(PTVV95)、95%PTV所接受照射的劑量參數(shù)(PTVD95)，記錄兩側(cè)肺接受5、20、25、30 Gy照射時(shí)的肺體積占全肺總體積的百分比(V5、V20、V25、V30)及雙肺受照平均劑量(MLD)。

1.2.5 放射性肺損傷的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 患者放療結(jié)束后1、3、6個(gè)月時(shí)分別進(jìn)行胸部X線片或胸部CT檢查，作為評(píng)價(jià)放射性肺損傷的依據(jù)。肺損傷評(píng)價(jià)按NCI CTC 3.0急性放射性肺炎標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)：0級(jí)，癥狀體征同放療前，無(wú)明顯變化；1級(jí)，無(wú)明顯的呼吸道癥狀，僅X線片顯示有炎性反應(yīng)表現(xiàn)；2級(jí)，持續(xù)咳嗽，需用麻醉性鎮(zhèn)咳藥，未影響日常生活；3級(jí)，嚴(yán)重咳嗽，麻醉性鎮(zhèn)咳藥無(wú)效，嚴(yán)重影響正常生活，或需要間斷吸氧或應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；4級(jí)，嚴(yán)重呼吸功能不全，需持續(xù)吸氧或輔助通氣，危及生命；5級(jí)，嚴(yán)重的放射性肺炎致死。診斷放射性肺炎時(shí)必須排除肺內(nèi)感染及肺內(nèi)病變進(jìn)展。觀察終點(diǎn)：≥2級(jí)放射性肺炎。

1.3 免疫學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 于放療前、放療結(jié)束時(shí)(放療后)、放療后1個(gè)月分別進(jìn)行靜脈血淋巴細(xì)胞(LC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)及CD4+/CD8+測(cè)定。用流式細(xì)胞儀(FCM)測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)CRP(蛋白分析儀Array 360，美國(guó)貝克曼公司)。

2 結(jié) 果

2.1 中下段食管癌患者行3DCRT后發(fā)生放射性肺損傷的情況及其與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析 46例患者中發(fā)生2級(jí)以上放射性肺損傷者9例(20%)，其中2級(jí)7例，3級(jí)2例；最早出現(xiàn)放射性肺損傷的時(shí)間在放療結(jié)束后1周，最晚出現(xiàn)時(shí)間為放療后2個(gè)月。將患者按年齡、性別、食管病變長(zhǎng)度、TNM分期、雙肺體積、是否行同步化療、放療總量和布野方式分組并進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，腫瘤病變長(zhǎng)度、是否同步化療以及放療總量與中下段食管癌患者行3DCRT后放射性肺損傷的發(fā)生相關(guān)，P值分別為0.002、0.004、0.031。 見表1。

表1 中下段食管癌患者三維適形放療后放射性肺損傷的發(fā)生與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.2 未發(fā)生放射性肺損傷患者(非RP組)與放射性肺損傷患者(RP組)的物理參數(shù)比較 比較兩組患者3DCRT的各項(xiàng)物理參數(shù)(PTVV95、PTVD95、肺MLD以及肺V30、V25、V20、V5)、腫瘤病變長(zhǎng)度及靶區(qū)處方劑量，結(jié)果顯示，兩組的腫瘤病變長(zhǎng)度、靶區(qū)處方劑量、PTVV95、PTVD95、肺MLD以及V25、V20、V5的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 非RP組與RP組的各項(xiàng)物理參數(shù)比較

2.3 非RP組和RP組的免疫指標(biāo)比較 RP組放療后LC低于非RP組(P<0.05)，RP組CRP高于非RP組(P<0.05)；兩組放療后 CD3+、CD4+T細(xì)胞亞群比例的組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而CD8+T細(xì)胞亞群比例在兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；RP組CD4+/CD8+低于非RP組(P<0.05)。見表3。

表3 非RP組與RP組的免疫學(xué)指標(biāo)比較

對(duì)RP組放療前、放療后和放療后1個(gè)月的各項(xiàng)免疫學(xué)指標(biāo)進(jìn)行單因素方差分析，結(jié)果見表4。外周血LC水平在放療后和放療后1個(gè)月均低于放療前(P<0.05)；CRP水平在放療后、放療后1個(gè)月均高于放療前，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；CD3+、CD4+T細(xì)胞亞群比例在放療后、放療后1個(gè)月均低于放療前(P<0.05)，CD8+T細(xì)胞亞群比例在放療后、放療后1個(gè)月高于放療前(P<0.05)，CD4+/CD8+在放療后、放療后1個(gè)月低于放療前，(P<0.05)。將放療后各項(xiàng)免疫指標(biāo)分別與放療前比較并進(jìn)行t檢驗(yàn)，CRP水平在放療后及放療后1個(gè)月雖高于放療前，但P>0.05；CD8+T細(xì)胞在放療后1個(gè)月的水平仍高于放療前水平，升高的程度有所回落(P>0.05)。

表4 RP組放療不同時(shí)段的免疫學(xué)指標(biāo)比較

3 討 論

放射性肺損傷是限制食管癌(尤其是中下段食管癌)患者根治性放療劑量的主要因素。放射性肺損傷不僅影響腫瘤放療局控率，而且嚴(yán)重影響食管癌患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命。目前，有關(guān)放射性肺損傷的研究多集中于臨床物理因素和細(xì)胞因子等生物因素方面，本研究著重分析食管癌患者行3DCRT的臨床物理參數(shù)和患者的免疫學(xué)指標(biāo)與放射性肺損傷的關(guān)系。

因食管屬縱隔器官，且食管癌患者就診時(shí)多屬中晚期，導(dǎo)致中下段食管癌放射治療的體積較大；肺臟屬于“并行器官”，是放射敏感組織，部分肺組織受到照射時(shí)，放射性肺損傷的閾值一般為20～30 Gy[1]；胸部腫瘤放療時(shí)，放射性肺損傷的發(fā)生率為20%左右[2]。本研究中，中下段食管癌行3DCRT，放射性肺損傷的發(fā)生率為20%(9/46)，癥狀出現(xiàn)時(shí)間為放療后1周至放療后2個(gè)月；腫瘤病變長(zhǎng)度、同步化療和放療劑量與放射性肺損傷相關(guān)，其原因如下：(1)隨著腫瘤病變長(zhǎng)度的增加，食管癌局部外侵增加，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增多，因此照射靶體積增大，導(dǎo)致肺臟受照體積增加；(2)放療劑量的增加使接受照射的肺組織單位體積的照射劑量增加；(3)某些化療藥物的肺毒性作用降低了正常肺組織的功能儲(chǔ)備。既往研究[3]報(bào)告，五野以上的布野方式與放射性肺損傷的發(fā)生相關(guān)，而本研究將全程三野照射和四野+三野照射分組分析后，未發(fā)現(xiàn)布野方式與放射性肺損傷的發(fā)生相關(guān)，這也可能與本研究的放療總劑量較低、病例數(shù)較少有關(guān)。

目前常用適形放療計(jì)劃系統(tǒng)的DVH來(lái)評(píng)價(jià)腫瘤組織及其周圍敏感組織的受照劑量和體積。一項(xiàng)RTOG前瞻性研究[4]發(fā)現(xiàn)，肺V20不僅與放射性肺炎的發(fā)生相關(guān)，且與放射性肺炎的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，故認(rèn)為V20是放射性肺損傷的獨(dú)立影響因子。Hernando等[5]對(duì)201例胸部放療患者的肺相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因素是V30(P=0.003)；該研究建議，當(dāng)接受45 Gy以上劑量時(shí)，如V30>35%，應(yīng)調(diào)整治療計(jì)劃。近年來(lái)，隨著胸部調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)的應(yīng)用，有研究[6]認(rèn)為，較大肺體積接受小劑量(5Gy)照射也是不安全的，因此V5也成為繼V20、V30、MLD后評(píng)價(jià)放射性肺損傷的有力補(bǔ)充。本研究發(fā)現(xiàn)，RP組的腫瘤直徑、放療劑量、靶區(qū)劑量PTVD95、靶區(qū)體積PTVV95以及肺MLD、V25、V20、V5均大于非RP組(P<0.05)； RP組肺V30大于非RP組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

放射性肺損傷是多細(xì)胞因子參與的肺組織病理過(guò)程，機(jī)體的免疫功能與這一過(guò)程的發(fā)生密切相關(guān)。本研究檢測(cè)了中下段食管癌患者放療不同時(shí)段時(shí)LC、CRP及T細(xì)胞亞群的變化，將RP組與非RP組放療后的各項(xiàng)免疫指標(biāo)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，RP組LC、CD3+T細(xì)胞亞群比例、CD4+T細(xì)胞亞群比例、CD4+/CD8+明顯低于非RP組(P<0.05)，而RP組CRP則高于非RP組(P<0.05)；放療后RP組CD8+T細(xì)胞亞群和非RP組對(duì)比變化不大，提示CD8+T細(xì)胞分布可能與放療過(guò)程有關(guān)。本研究中，放療后RP組CD4+T細(xì)胞亞群比例明顯低于非RP組，提示CD4+T細(xì)胞可能參與了放射性肺損傷的發(fā)生。進(jìn)一步對(duì)RP組放療不同時(shí)段的各免疫指標(biāo)進(jìn)行單因素方差分析，結(jié)果顯示，RP組放療不同時(shí)段的LC和T細(xì)胞亞群的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，放療后和放療后1個(gè)月CD4+/CD8+均低于放療前水平，提示細(xì)胞免疫功能降低可能與放射性肺損傷的發(fā)生相關(guān)。有研究[7]報(bào)告，CRP的增高可以預(yù)測(cè)放射性肺損傷的發(fā)生，本研究?jī)H發(fā)現(xiàn)放療后RP組CRP高于非RP組，但RP組放療不同時(shí)段的CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，放射性肺損傷是多因素參與的炎性反應(yīng)病理過(guò)程。本研究顯示，食管癌患者行3DCRT的物理參數(shù)及放療過(guò)程中伴隨的免疫功能變化與發(fā)生放射性肺損傷存在相關(guān)性。但鑒于本研究樣本數(shù)較少，可能出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的偏倚，因此，有待加大樣本量作進(jìn)一步的分析。

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