子癇前期治療前后血漿NT-proBNP和炎性細(xì)胞因子水平的變化

陳大立，許詠梅，彭 蘭，楊永青，柴利強(qiáng)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院 蘇州母子醫(yī)療保健中心，1.產(chǎn)科; 2.核醫(yī)學(xué)科，江蘇 蘇州，215002)

子癇前期是孕期常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其病因和發(fā)病機(jī)制一直是研究的熱點(diǎn)，并提出了內(nèi)皮細(xì)胞激活和損傷學(xué)說(shuō)及免疫失調(diào)學(xué)說(shuō)，由此造成血管內(nèi)皮免疫、內(nèi)分泌功能異常及促進(jìn)凝血等。Kjear等[1]發(fā)現(xiàn)腦鈉素具有增加心輸出量的功能，對(duì)心臟起保護(hù)作用，其分泌與心血管疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是子癇前期病理改變的基礎(chǔ)，是子癇發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，炎性細(xì)胞因子作為重要的炎癥介質(zhì)發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用[2]。本研究測(cè)定子癇患者治療前后血漿NT-proBNP和炎性細(xì)胞因子(IL-6、hs-CRP和TNF-α)水平，探討其在子癇前期發(fā)病及治療中的臨床意義，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年1月—2012年12月收住本院產(chǎn)科病房的子癇前期患者93例，其中輕度子癇前期患者45例，重度子癇前期患者48例。所有患者均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》(第8版)中妊娠期高血壓疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。年齡21～37歲，平均(28.3±5.2)歲，其中初產(chǎn)婦62例，經(jīng)產(chǎn)婦31例；孕期2～30周2例，30～34周5例，34～37周18例，>37周68例；子癇前期合并前置胎盤(pán)2例，胎盤(pán)早剝2例，亞急性彌散性血管內(nèi)凝血1例，胎兒宮內(nèi)窘迫6例；既往均無(wú)原發(fā)性高血壓、糖尿病病史，心、肝、腎功能均無(wú)異常。另選取42例本院產(chǎn)科門(mén)診產(chǎn)檢的正常孕婦設(shè)為正常對(duì)照組，年齡20～36歲，平均(27.8±6.1)歲，心、肝和腎等重要臟器無(wú)疾患并功能正常。93例子癇前期患者血壓波動(dòng)范圍139～201/89～128 mmHg，24 h尿蛋白定量為0.5～20 g，伴眼底變化62例，眼底出血2例，視力模糊1例，產(chǎn)后10 d均恢復(fù)正常。

1.2 治療方法

輕度子癇前期解痙+鎮(zhèn)靜治療，硫酸鎂用量10 g/d。重度子癇前期解痙+鎮(zhèn)靜治療+降壓治療，硫酸鎂用量10～20 g/d。對(duì)于部分早發(fā)型重度子癇前期患者加用抗凝治療，并根據(jù)病情輸注人血白蛋白支持治療。93例子癇患者入院后于治療前經(jīng)肘靜脈采全血5 mL，置于EDTA Na2抗凝液試管中，4 ℃ 3 000 r/min離心15 min，抽取75 μL血漿以熒光免疫分析快速測(cè)定血漿NT-proBNP水平，銳普R熒光干式定量分析儀為加拿大瑞邦生物醫(yī)學(xué)有限公司提供。IL-6、hs-CRP和TNF-α試劑盒儀器分別由德國(guó)西門(mén)子公司(Immune 1000型)和北京生物技術(shù)研究所提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組資料使用ANONA方法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

93例子癇前期患者治療前血漿NT-proBNP水平較42例正常對(duì)照組明顯增高(P<0.01)，而且隨子癇前期的嚴(yán)重程度而增高; 48例重度子癇前期患者較45例輕度子癇前期患者明顯增高(P<0.01)。治療后重度子癇前期患者血漿NT-proBNP水平仍較正常值增高(P<0.05)，輕度子癇前期患者恢復(fù)至正常水平(P>0.05)。93例子癇前期患者治療前血漿炎性細(xì)胞因子均較42例正常對(duì)照組呈明顯增高(P均<0.01)，48例重度子癇前期患者較45例輕度子癇前期患者明顯增高(P均<0.01)。治療后子癇前期患者血漿IL-6恢復(fù)至正常水平(P>0.05)，而血漿hs-CRP和TNF-α僅輕度子癇前期恢復(fù)至正常水平(P均>0.05)，重度子癇前期仍較正常值增高(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 93例子癇前期患者和42例正常孕婦血漿NT-proBNP和炎性細(xì)胞因子水平比較

3 討 論

國(guó)外資料[4]表明，各種心血管疾病尤其是高血壓、心力衰竭、急性心肌梗死和擴(kuò)張性心肌病患者血漿中BNP水平明顯增高。BNP是一種由心室分泌的心臟神經(jīng)激素，當(dāng)心室壁張力增加時(shí)，心室肌細(xì)胞受牽拉刺激以激素原的形式爆發(fā)式合成，最后裂解為由32個(gè)氨基酸組成的BNP分子和76個(gè)氨基酸組成的N氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)，并將二者同時(shí)釋放入血循環(huán)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[5]。本研究93例子癇前期患者中，不論是45例輕度子癇前期還是48例重度子癇前期，治療前血漿NT-proBNP水平較42例正常孕婦均明顯升高(P<0.05)，其增高可能是因子癇前期患者血壓升高，左心室后負(fù)荷過(guò)重，導(dǎo)致左室受牽拉刺激后分泌增加，并通過(guò)以下機(jī)制影響心血管系統(tǒng): ① 具有較強(qiáng)的舒張血管作用，降低周?chē)茏枇? ② 拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng); ③ 抑制心肌重構(gòu)[6]。子癇患者治療后平均動(dòng)脈壓明顯下降，水腫和蛋白尿均減輕，血液流變性改變(特別是紅細(xì)胞壓積顯著降低)，從而促使子癇前期患者血漿NT-proBNP水平明顯降低[7-9]。

炎性細(xì)胞因子是細(xì)胞與細(xì)胞間相互溝通的信號(hào)之一，細(xì)胞因子之間的彼此誘生、相互協(xié)調(diào)或拮抗作用介導(dǎo)、維持著細(xì)胞間的協(xié)調(diào)關(guān)系。子癇前期患者血漿IL-6、hs-CRP和TNF-α水平的增高可造成血管內(nèi)皮功能異常、促進(jìn)凝血，這些炎性細(xì)胞因子是參與機(jī)體炎癥反應(yīng)和一系列病理生理過(guò)程的重要介質(zhì)。血漿IL-6、hs-CRP和TNF-α水平與子癇前期關(guān)系的深入研究[8]表明，心肌缺血和壞死指標(biāo)可用來(lái)評(píng)價(jià)子癇前期患者病情嚴(yán)重程度，并對(duì)預(yù)后判斷和療效隨訪(fǎng)有參考價(jià)值。血漿IL-6水平可以反映組織的損傷程度，是炎癥反應(yīng)的中樞性協(xié)調(diào)者，可刺激血管活性物質(zhì)的釋放，誘發(fā)纖維蛋白原分離和肝急性時(shí)相蛋白(hs-CRP)的生成。子癇前期由于單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等被激活，IL-6 mRNA基因迅速開(kāi)放，血漿IL-6合成增加，且隨子癇前期的嚴(yán)重程度而增高，增高的機(jī)制可能與子癇前期患者細(xì)胞合成和分泌過(guò)多的異常蛋白有關(guān)，或與其他炎性細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)，并參與子癇前期的發(fā)病過(guò)程[9]。本研究中93例子癇前期患者血漿IL-6水平較42例正常孕婦明顯增高(P<0.01)，而且48例重度子癇前期患者明顯高于45例輕度子癇前期患者(P<0.05)。Tsuda等[10]認(rèn)為T(mén)NF-α可刺激IL-6的表達(dá)，并與劑量呈依賴(lài)關(guān)系，子癇前期患者血漿IL-6和TNF-α表達(dá)的增加，可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，而受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞又進(jìn)一步合成IL-6和TNF-α，形成惡性循環(huán)，加重子癇前期的病理過(guò)程。hs-CRP是一種急性期反應(yīng)蛋白，非特異性炎癥標(biāo)志物，由肝臟產(chǎn)生并分泌，其表達(dá)受相關(guān)炎性細(xì)胞因子的調(diào)控，在正常人血中含量甚微，其水平反映了炎癥反應(yīng)的程度。因子癇前期患者發(fā)病過(guò)程中存在著免疫失衡和血管內(nèi)皮損傷的環(huán)節(jié)，故必然伴有炎癥性反應(yīng)[11-13]。所以93例子癇前期患者血漿hs-CRP水平明顯高于42例正常對(duì)照組(P<0.01)，而且48例重度子癇前期明顯高于45例輕度子癇前期(P<0.01)。Tjoa等[14]認(rèn)為早期hs-CRP水平的增高是內(nèi)皮功能紊亂的標(biāo)志因子，對(duì)子癇前期具有一定的預(yù)示作用。TNF-α是由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有多種生物學(xué)活性的炎癥細(xì)胞因子。子癇前期患者引起血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血壓升高、蛋白尿、水腫，甚至誘發(fā)DIC，可以造成機(jī)體免疫功能紊亂，直接刺激單核-巨噬細(xì)胞分泌高水平的TNF-α，這可能還與子癇前期患者的自分泌有關(guān)[15-16]。而且在子癇前期缺氧狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞可大量分泌TNF-α，并能促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌TNF-α。本研究中93例子癇前期患者血漿TNF-α水平較42例正常孕婦明顯增高(P<0.01)即說(shuō)明了這一點(diǎn)。有學(xué)者[17-18]分析TNF-α水平增高的機(jī)制是：由于TNF-α為前沿性細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)中起重要作用，調(diào)節(jié)機(jī)體的生理功能，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。由于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的特殊性，細(xì)胞因子的產(chǎn)生具有自限性作用，當(dāng)機(jī)體發(fā)生某種變化，如子癇前期時(shí)，這種自限作用被破壞，通過(guò)自我持續(xù)性放大的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這些促炎性細(xì)胞因子大量產(chǎn)生，細(xì)胞因子的平衡失調(diào)，對(duì)機(jī)體造成了一系列的免疫病理?yè)p傷。治療后血漿IL-6、hs-CRP和TNF-α水平明顯降低，炎性細(xì)胞因子促使內(nèi)皮活性恢復(fù)，從而改善了內(nèi)皮功能紊亂的狀況。

綜上所述，NT-proBNP、IL-6、hs-CRP和TNF-α參與了子癇前期的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，并與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)。治療后這些指標(biāo)有明顯改善，因此可以作為子癇前期患者病情評(píng)估和療效隨訪(fǎng)的臨床指標(biāo)。

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