熱毒寧注射液治療兒童手足口病的臨床療效

楊 晉，秦厚兵

(1. 揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬淮安市婦幼保健院 兒內(nèi)科，江蘇 淮安，223002;2. 南京市兒童醫(yī)院，江蘇 南京，210008)

手足口病(HFMD)是由腸道病毒引起的急性傳染病，多發(fā)生于學(xué)齡前兒童，尤以3歲以下兒童發(fā)病率較高[1]，臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、口腔炎及手足等處皮疹為特征，可伴有咳嗽、流涕、食欲缺乏等癥狀，部分病例僅表現(xiàn)為皮疹或皰疹性咽峽炎，少數(shù)患兒可引起腦炎、心肌炎、肺水腫等致命并發(fā)癥[2]。近年來該病發(fā)病率有上升的趨勢，本院采用熱毒寧注射液治療該病患兒36例，療效滿意，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院兒內(nèi)科2012年3月—2013年9月收治的72例手足口病患兒，其中男40例，女32例，年齡為5個月～6歲，平均年齡為(2.79±0.73)歲。所有患兒入院當(dāng)天均經(jīng)血生化常規(guī)及血常規(guī)檢查，再聯(lián)合其臨床癥狀體征確診為普通型手足口病，診斷參照衛(wèi)生部印發(fā)的《手足口病診療指南(2010年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒其他先天性心臟??；肝功能及腎功能；無自身免疫系統(tǒng)疾?。粺o重癥病例；無熱毒寧及利巴韋林藥物禁忌證；發(fā)熱及皮疹癥狀出現(xiàn)時間≤48 h；患兒監(jiān)護(hù)人無精神異常者；家屬對本研究知悉并簽署同意書。利用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組36例。2組在性別、年齡、病程、就診時肛溫、臨床癥狀方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患兒一般資料比較

1.2 方法

2組患兒均行常規(guī)降溫處理及抗細(xì)菌治療。① 降溫方案：若患兒體溫≤38.5 ℃，則實施物理降溫法；若患兒體溫>38.5℃則給予布洛芬混懸液降溫，服藥劑量控制在5～10 mg/kg，并根據(jù)患兒具體體溫變化重復(fù)給藥，24 h內(nèi)用藥不允許超過4次; ② 抗菌治療：根據(jù)患兒的藥敏試驗結(jié)果給予相應(yīng)的抗生素抗感染治療，分別給予阿莫西林或孢曲松鈉或克林霉素，用藥劑量均參照藥物說明書進(jìn)行，5 d為1個療程。

研究組患兒給予熱毒寧注射液(由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))治療，具體用藥方案為: 0.5 mL/(kg·d)(最大量不超過20 mL)，加入5%葡萄糖溶液中靜滴，1次/d，療程5 d。對照組患兒給予利巴韋林注射液質(zhì)量，具體用藥方案為: 5～10 mg/(kg·d)，加入5%葡萄糖溶液中靜滴，1次/d，療程5 d。

1.3 觀察項目

① 記錄2組患兒體溫恢復(fù)正常時間(小兒給藥后，肛溫降低至≤37.5℃所需時間，且該溫度需維持24 h及以上所需時間)及皮疹消退時間(小兒無新發(fā)皮疹出現(xiàn)，且舊皮疹已結(jié)痂或脫落所需時間); ② 2組患兒于治療前及治療后第5天末均清晨抽取空腹靜脈血5 mL，加入抗凝血，分成2份。其中一份采取全自動分析儀檢測其白細(xì)胞(WBC)及空腹血糖(Glu)值；另一份則采用離心機(jī)處理，速率控制為2 000 r/min，待離心結(jié)束后2 min，取上層血清，在-20 ℃冰箱中保存，利用ELISA法檢測TNF-α、IL-18及IL-10值。

2 結(jié) 果

2.1 2組患兒臨床癥狀及體征改善消退時間比較

研究組體溫恢復(fù)正常時間、皮疹消退時間、口腔潰瘍消失時間及神經(jīng)系統(tǒng)受累恢復(fù)時間均短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.2 2組患兒治療前后實驗室各項指標(biāo)比較

2組治療前WBC、Glu、TNF-α、IL-18及IL-10值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 治療后，研究組TNF-α及IL-18值低于對照組(P<0.05)，IL-10值高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 2組患兒臨床癥狀、體征消退時間比較 d

表3 2組患兒治療前后實驗室各項指標(biāo)比較

2.3 2組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對照組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，研究組有1例患兒出現(xiàn)輕度腹瀉，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，沒有觀察到其他明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

手足口病是由腸道病毒引起的傳染性疾病，多見于3歲以下的嬰幼兒，主要通過消化道、呼吸道和密切接觸等途徑傳播[3]。手足口病的病原體最多見的是柯薩奇病毒A16(CoxA16)型和EV71型，而柯薩奇病毒A5，A10、B5、ECHO病毒也可引起小兒手足口病[4]。病毒不僅可通過血液進(jìn)入體內(nèi)，也可經(jīng)淋巴和神經(jīng)途徑進(jìn)入人體內(nèi)[5]。中國流行病學(xué)調(diào)查顯示，手足口病在不同時期往往呈現(xiàn)不同的流行特點，年齡小于3歲的EV71陽性手足口病患兒已成為重癥病例的危險因子[6]。近年來許多報道EV71型感染者危重并發(fā)癥比例特別高，主要包括腦炎、腦脊髓炎、無菌性腦膜炎、肺水腫或肺出血和循環(huán)衰竭[7]，多在病程1～3 d發(fā)生，死亡病例多是<3歲兒童，死亡原因主要為神經(jīng)源性肺水腫、腦干腦炎、腦疝及循環(huán)衰竭[8]。因此，針對這類患兒的臨床診治已成為國內(nèi)外相關(guān)專家所關(guān)注的重點研究領(lǐng)域，探索一種安全、科學(xué)、有效的治療方案具有重大的臨床價值。目前，在臨床上針對該病的治療方案主要實施對癥支持治療，尚無特效抗病毒藥物[9]。鑒于此，有學(xué)者開始嘗試祖國醫(yī)學(xué)的治療理念，并將其應(yīng)用于手足口病的臨床治療，即從中醫(yī)學(xué)角度來看，手足口病歸于“溫病”范疇[10]，該證治法包括清熱解毒，化濕透邪，建議的中藥處方有金銀花、青嵩、藿香、生甘草、桅子、生石膏、生大黃等，而中成藥熱毒寧恰由上述藥材提煉制成，具有辛涼解表，清熱除濕之功效[11]。

本研究結(jié)果顯示，研究組退熱起效時間、體溫恢復(fù)正常時間、皮疹消退時間、口腔潰瘍消失時間及神經(jīng)系統(tǒng)受累恢復(fù)時間均短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，這表明熱毒寧相較于利巴韋林更有利于促進(jìn)患兒臨床癥狀及體征的改善。與熱毒寧相比，利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物，它進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后可迅速磷酸化，在細(xì)胞內(nèi)被腺苷激酶磷酸化后形成的利巴韋林單磷酸，能有效干擾肌苷磷酸脫氨酶活性，影響鳥苷酸合成，從而阻止病毒DNA復(fù)制[12]，此外，利巴韋林三磷酸亦可抑制病毒DNA聚合酶活性，能起到抗病毒作用[13]。但該藥對病毒腺苷激酶依賴性太高，且極易產(chǎn)生耐藥性，這會進(jìn)一步加大臨床治療難度，不利于患兒遠(yuǎn)期預(yù)后[14]。除此之外，從藥物使用安全性方面而言，若長期使用大劑量利巴韋林會引起白細(xì)胞減少、貧血、血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高[15]，這對于處于生長發(fā)育階段的小兒影響極大，這又使利巴韋林在臨床上的應(yīng)用受到一定限制。而熱毒寧注射液由青蒿、金銀花、梔子組成，具有清熱、疏風(fēng)、解毒的功效。方中青蒿具有抗瘧、抗寄生蟲、免疫調(diào)節(jié)等作用；金銀花主要含綠原酸、黃酮及揮發(fā)油，有廣譜抗菌、抗病毒、抗炎作用；金銀花對流感病毒、皰疹病毒有效，具有細(xì)胞外抑制柯薩奇病毒、?？刹《镜淖饔?，對革蘭陰性菌內(nèi)毒素也有很強(qiáng)的拮抗作用[16]。正是基于熱毒寧的藥理機(jī)制，能幫助小兒在短時間內(nèi)達(dá)到抗病毒與退熱鎮(zhèn)靜的效果，進(jìn)而減輕生理痛苦，且能降低潛在風(fēng)險事件的發(fā)生率。

從2組患兒治療前后實驗室觀察指標(biāo)變化來看，2組在治療前的WBC和Glu值均高于正常值，而在治療后，上述2項指標(biāo)都有所下降且均恢復(fù)正常值，這提示W(wǎng)BC和Glu值與患兒病情成正相關(guān)。另外，研究組治療后的TNF-α及IL-18值低于對照組(P<0.05)，IL-10值高于對照組(P<0.05)，這表明熱毒寧能有效降低患兒機(jī)體的炎癥反應(yīng)，提高其免疫應(yīng)答能力。其中TNF-α在細(xì)胞因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中起著重要作用，據(jù)文獻(xiàn)[17]指出，TNF-α具有明顯的神經(jīng)毒副作用。本研究中，2組患兒治療前的TNF-α值高于正常水平，而經(jīng)治療后，其TNF-α值均有所下降，表明TNF-α參與了患兒手足口病的發(fā)病過程。另外，研究組TNF-α值低于對照組，進(jìn)一步說明熱毒寧能抑制TNF-α合成，并能提高人體免疫功能。IL-18是由巨噬細(xì)胞分泌而來的重要因子，它能誘導(dǎo)T細(xì)胞和NK細(xì)胞激活產(chǎn)生IFN-γ，后者可起到抑制病毒復(fù)制及參與病毒清除機(jī)制[18]。IL-10是近年來發(fā)現(xiàn)的一類Th2類細(xì)胞因子，它具有多重功能的炎癥抑制效果，可與IFN-γ協(xié)同參與機(jī)體免疫反應(yīng)，提高抗病毒效果[19]。

本研究結(jié)果顯示，采用熱毒寧注射液對小兒手足口病進(jìn)行治療，其療效可觀，且未見明顯毒副作用，這可能與熱毒寧注射液具有抗炎、抗病毒、增強(qiáng)免疫療效相關(guān)。此結(jié)果說明熱毒寧注射液不失為治療小兒手足口病的理想藥物，值得在臨床上推廣使用。

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