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    紡織技術(shù)構(gòu)建組織工程肌腱支架的研究進(jìn)展*

    2014-09-04 02:08:56
    產(chǎn)業(yè)用紡織品 2014年3期
    關(guān)鍵詞:編織肌腱織物

    (東華大學(xué)紡織面料教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海,201620)

    肌腱損傷是從事體育運(yùn)動人群的常見損傷之一。肌腱損傷較難完全治愈,復(fù)發(fā)率高,且治療成本較為昂貴,恢復(fù)周期很長。目前肌腱損傷的治療方法主要有自體肌腱移植、同種異體肌腱移植和肌腱假體替代物三種方法,均存在某些弊端。自體肌腱移植存在肌腱供區(qū)缺損的問題,且供區(qū)肌腱多為無滑膜的肌腱,而嚴(yán)重影響功能的肌腱缺損多為有滑膜肌腱。同種異體肌腱移植若為具有活性的異體肌腱移植,會引起嚴(yán)重的免疫排斥反應(yīng);而經(jīng)過冷凍干燥處理后的同種異體肌腱移植,則保存的僅是膠原纖維,將來仍需要自體肌腱細(xì)胞進(jìn)行替代。人工肌腱假肢雖然近期生物力學(xué)強(qiáng)度較好,但遠(yuǎn)期終會發(fā)生降解,而且會引起感染致假肢排出體外。

    隨著材料學(xué)和生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展,組織工程肌腱移植有望成為永久性治愈肌腱損傷的理想方法。組織工程生物材料所形成的三維結(jié)構(gòu)支架不但為細(xì)胞獲取營養(yǎng)、生長和代謝提供了一個(gè)有利的空間,也為植入的細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)并最終形成相應(yīng)的組織或器官提供一個(gè)良好的環(huán)境[1-2]。因此,組織工程肌腱支架的研究是組織工程肌腱的重要研究內(nèi)容之一。

    1 組織工程肌腱支架設(shè)計(jì)

    1.1 組織工程學(xué)概念及原理

    20世紀(jì)80年代末,美國華裔科學(xué)家Fung Y C教授首次提出了組織工程學(xué)的命名,并于1987年被美國國家科學(xué)基金會采納。1993年美國組織工程研究的先驅(qū)者麻省理工學(xué)院Robert Langer教授和哈佛大學(xué)Joseph Vacanti教授在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了有關(guān)組織工程科學(xué)發(fā)展前景的文章[1]。此后,組織工程學(xué)在世界各國得到迅猛發(fā)展,成為醫(yī)學(xué)生物研究領(lǐng)域發(fā)展最快的一門學(xué)科。

    組織工程學(xué)是一門以細(xì)胞生物學(xué)和材料學(xué)相結(jié)合,進(jìn)行體外和體內(nèi)構(gòu)建組織或器官的新興學(xué)科。該學(xué)科的基本原理是:從機(jī)體獲取少量的活體組織,用特殊的酶或其他方法將細(xì)胞(又稱種子細(xì)胞)從組織中分離出來并在體外進(jìn)行培養(yǎng)擴(kuò)增,然后將擴(kuò)增的細(xì)胞與具有良好生物相容性、可降解和可吸收的生物材料按一定的比例混合,使細(xì)胞黏附在生物材料上形成細(xì)胞—材料復(fù)合物;將該復(fù)合物植入機(jī)體的組織或器官病損部位,隨著生物材料在人體內(nèi)逐漸被降解吸收以及植入的細(xì)胞在體內(nèi)不斷增殖并分泌細(xì)胞外基質(zhì),最終形成相應(yīng)的組織或器官,從而達(dá)到修復(fù)創(chuàng)傷和重建功能的目的[3]。

    與其他傳統(tǒng)方法相比,組織工程化人工肌腱修復(fù)缺損肌腱主要有以下優(yōu)點(diǎn)[4]:

    (1)所形成的肌腱組織有活力和功能,可對肌腱缺損進(jìn)行形態(tài)修復(fù)和功能重建,并達(dá)到永久性替代;

    (2)以相對少的肌腱細(xì)胞經(jīng)體外培養(yǎng)擴(kuò)增后,修復(fù)嚴(yán)重的肌腱缺損;

    (3)按缺損肌腱形態(tài)任意塑形,達(dá)到形態(tài)修復(fù)。

    1.2 組織工程肌腱支架的設(shè)計(jì)原則

    組織工程的研究涉及種子細(xì)胞、生物可降解材料和組織構(gòu)建三方面的內(nèi)容。作為種植細(xì)胞支架的生物可降解材料,是對細(xì)胞外基質(zhì)的仿生,是保證組織工程化形成的前提,必須具有細(xì)胞外基質(zhì)的功能和作用。因此,組織工程用細(xì)胞支架一般應(yīng)當(dāng)具有以下一些性質(zhì)[5-6]:

    (1)良好的生物相容性。支架材料除滿足生物材料的一般要求(如無毒、不致畸等)外,還要利于種子細(xì)胞黏附、增殖,降解產(chǎn)物對細(xì)胞無毒害作用,不引起炎癥反應(yīng),甚至利于細(xì)胞生長和分化。

    (2)良好的生物降解性。支架材料在完成支架作用后應(yīng)能降解,降解速率應(yīng)與組織細(xì)胞生長速率相適應(yīng),降解時(shí)間應(yīng)能根據(jù)組織生長特性作人為調(diào)控。

    (3)具有三維立體多孔結(jié)構(gòu)。支架材料可加工成三維立體結(jié)構(gòu),孔隙率最好達(dá)90%以上,具有較高的面積體積比。三維立體多孔結(jié)構(gòu)可提供寬大的表面積和空間,利于細(xì)胞黏附生長、細(xì)胞外基質(zhì)沉積、營養(yǎng)和氧氣進(jìn)入及代謝產(chǎn)物排出,也有利于血管和神經(jīng)長入。

    (4)可塑性和一定的強(qiáng)度。支架材料應(yīng)具有良好的可塑性,可預(yù)先制作成一定形狀;具有一定的強(qiáng)度,可為新生組織提供支撐,并保持一定時(shí)間直至新生組織具有自身生物力學(xué)特性。

    (5)良好的材料—細(xì)胞界面。支架材料應(yīng)能提供良好的材料—細(xì)胞作用界面,利于細(xì)胞黏附、生長,更重要的是能激活細(xì)胞特異基因表達(dá),維持正常細(xì)胞表型表達(dá)。

    (6)良好的消毒性。支架材料應(yīng)能適應(yīng)簡便而有效的消毒技術(shù)和方法,以利于組織工程構(gòu)建前對支架進(jìn)行徹底消毒。

    2 組織工程肌腱支架形態(tài)

    細(xì)胞支架不僅為特定細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)支撐作用,而且還起到模板作用,引導(dǎo)組織再生和控制組織結(jié)構(gòu)。因此,在組織工程中,除了考慮材料的化學(xué)性質(zhì)、表面性能外,還應(yīng)考慮三維支架的結(jié)構(gòu),如結(jié)構(gòu)形狀,孔隙的形態(tài)、大小、連通性和孔隙率等,以便于細(xì)胞的黏附、滲透和營養(yǎng)物質(zhì)的傳送以及代謝產(chǎn)物交換等,而這些性質(zhì)取決于肌腱支架的制備方法[7-8]。目前紡織結(jié)構(gòu)常用的支架形態(tài)包括纖維狀支架、管狀支架和多元混構(gòu)型支架等。

    2.1 纖維狀支架

    2.1.1 三維分層纖維支架

    通過傳統(tǒng)的紡織技術(shù)容易制備多孔隙的織物,可用于組織工程肌腱支架。目前正在研發(fā)纖維積層技術(shù)和三維立體紡織技術(shù)來構(gòu)建三維層狀纖維結(jié)構(gòu)支架。

    Atsuyuki等[9]用直徑為23 μm的聚左旋乳酸(PLLA,相對分子質(zhì)量86 000)纖維為原料,制成平紋機(jī)織物(織物P)和雙層結(jié)構(gòu)織物(織物D,見圖1)兩種結(jié)構(gòu)的織物。平紋機(jī)織物表面光滑,而雙層織物一側(cè)光滑,另一側(cè)呈毛絨須條狀。將兩種織物分別植入兔子背部,對術(shù)后3和6 w時(shí)的織物組織學(xué)和力學(xué)性能進(jìn)行研究。術(shù)后3 w,織物P纖維間細(xì)胞很少,而織物D光滑一側(cè)有大量細(xì)胞黏附,另一側(cè)有大量細(xì)胞向內(nèi)遷移;術(shù)后6 w,織物P間隙遷移細(xì)胞很少,而織物D毛絨須條狀一側(cè)出現(xiàn)條狀再生組織。在脫氧核糖核酸(DNA)數(shù)量上,織物D為(63.4±12.2) μg/cm2,而織物P為(14.6±2.2) μg/cm2。在力學(xué)性能方面:織物D斷裂強(qiáng)力在術(shù)前為(24.3±0.9) N,3 w時(shí)為(32.0±4.2) N,6 w時(shí)為(23.6±5.4) N,最終強(qiáng)力僅下降3%,斷裂功下降24%;織物P斷裂強(qiáng)力在術(shù)前為(76.6±3.5) N,3 w時(shí)為(67±16.4) N,6 w時(shí)為(44.0±3.4) N,最終強(qiáng)力下降了43%,斷裂功下降62%。之后,Atsuyuki等[10]又研究了無細(xì)胞雙層PLLA支架在肌腱重建中的應(yīng)用。將無細(xì)胞雙層PLLA支架和原岡下肌肌腱分別移植到兔子岡下肌受損處進(jìn)行修復(fù),分別在術(shù)后0、4、8和16w時(shí)對其組織學(xué)和力學(xué)性能進(jìn)行分析。術(shù)后4 w,支架毛絨狀一側(cè)間隙出現(xiàn)細(xì)長紡錘狀細(xì)胞,并且支架內(nèi)部出現(xiàn)纖維狀組織;術(shù)后8 w,細(xì)長紡錘狀細(xì)胞遷移到支架內(nèi)部,再生組織與骨骼開始連接在一起;術(shù)后16 w,類似膠原的纖維組織出現(xiàn)在支架內(nèi)部,并且部分纖維開始被吸收。支架在0、4、8和16 w時(shí)的斷裂強(qiáng)力分別為(21.3±4.2)、(52±14.7)、(69±8.4)和(68.8±12.7) N,剛度分別為(2.6±0.46)、(7.8±2.5)、(8.1±2.5)和(11.1±3.1) N/mm;而原岡下肌肌腱在0、4、8和16 w時(shí)的斷裂強(qiáng)力分別為(16.9±6)、(61.7±9.5)、(78±26.3)和(69.4±14.9) N,剛度分別為(2.42±0.32)、(7.3±2.6)、(11.0±3.1)和(10.2±1.4) N/mm。雙層PLLA支架的斷裂強(qiáng)力和剛度與正常肌腱組織沒有明顯差異,且細(xì)胞生長較好,因此Atsuyuki認(rèn)為這種新型的雙層PLLA支架具有誘導(dǎo)細(xì)胞向組織內(nèi)部遷移的潛力,并且其力學(xué)性能與正常岡下肌肌腱類似。

    Caliari等[11]以膠原—黏多糖為原料制成“芯—鞘”結(jié)構(gòu)的雙層復(fù)合支架[圖2(c)],其中:“芯”部由低密度、各向異性的膠原—黏多糖纖維

    圖1 雙層結(jié)構(gòu)織物D

    束支架組成[圖2(a)];“鞘”部由高密度、各向同性的膠原—黏多糖薄膜組成[圖2(b)]。雙層復(fù)合支架“芯”部直徑為6~8 mm,長度為15~30 mm,孔徑為(243±29) μm,拉伸模量為(833±236) kPa;“鞘”部薄膜外徑為12 mm,長度為45 mm,垂直纖維方向和平行纖維方向的拉伸模量基本相同,分別為(636±47)和(693±20) MPa?!靶尽辈康母呖紫堵蕿榧?xì)胞生長提供了環(huán)境,“鞘”部為支架提供足夠強(qiáng)力,滿足了多孔組織工程肌腱支架力學(xué)性能和生物相容性相結(jié)合的要求。

    圖2 “芯—鞘”雙層復(fù)合結(jié)構(gòu)肌腱支架

    2.1.2 纖維黏接支架(非織造網(wǎng)孔支架)

    將生物可降解纖維相互黏接在一起形成多孔性空間結(jié)構(gòu),為細(xì)胞生長和細(xì)胞間相互作用提供較大表面積[12]。

    目前常用生物可降解材料聚乙交酯(PGA)的黏接技術(shù)有兩種。一種方法由Mikos等[13]提出,將PGA纖維浸入PLLA溶液中,在溶劑蒸發(fā)后,兩種聚合物形成復(fù)合物,此時(shí)PGA纖維網(wǎng)狀物就嵌入到PLLA里;然后將復(fù)合物加熱,隨著PGA纖維的熔化,在交叉點(diǎn)的纖維會出現(xiàn)“焊接”現(xiàn)象,從而形成多孔載體材料(圖3)。該支架材料的孔隙率可達(dá)到80%,孔徑也能達(dá)到500μm。另一種方法是使用霧化的PLLA或聚乙交酯—丙交酯(PGLA),先溶解在氯仿中,然后直接將其噴射到PGA纖維上。Mooney等[14]采用該方法將PGA材料制成管形,并將該管狀材料植入小鼠組織中,17 d后觀察到有纖維狀組織生長,表明采用該材料制成的支架有可能促進(jìn)新生組織的形成。

    圖3 纖維黏結(jié)支架的制備流程

    2.1.3 非織造纖維支架

    將PGA進(jìn)行熔體紡絲得到長絲束,切斷成短纖維后借助針刺技術(shù)制成非織造布。通過纖維直徑和針刺后熱壓條件的改變,可在一定程度上調(diào)整支架的孔隙率和厚度。

    George等[15]首先設(shè)計(jì)了非織造網(wǎng)狀纖維支架力學(xué)模型,通過模型預(yù)測支架的拉伸強(qiáng)度和剛度,而后以PGA和PLLA纖維為原料,制作了PGA支架、PLLA支架及PGA/PLLA(50∶50)混合支架(圖4),通過實(shí)驗(yàn)測試了三種支架的拉伸強(qiáng)度和剛度。模擬所得PGA支架、PLLA支架和PGA/PLLA混合支架沿纖維軸向(PD)的剛度分別為306、168和222 kPa;而實(shí)驗(yàn)測得的PD剛度值分別為(284±34)、(171±14)和(206±16) kPa,且垂直纖維軸向(XD)剛度約為PD方向剛度的1/3。因此,George 認(rèn)為通過結(jié)構(gòu)模型能夠預(yù)測所設(shè)計(jì)支架的剛度。

    圖4 非織造網(wǎng)狀混合支架

    2.1.4 靜電紡納米纖維支架

    在一定條件下,受靜電排斥力、庫侖力和本身表面張力的共同作用,聚合物細(xì)流會沿著不穩(wěn)定的螺旋軌跡彎曲運(yùn)動,在幾十毫秒內(nèi)被牽伸千萬倍,從而形成納米級至亞微納米級超細(xì)纖維[16]。在納米混合支架中,由于納米纖維比表面積大、孔隙率高,有利于細(xì)胞的黏附和細(xì)胞外基質(zhì)的傳遞,并且納米纖維與肌腱細(xì)胞外基質(zhì)的天然納米結(jié)構(gòu)相似,能促進(jìn)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞分泌肌腱特定的基質(zhì),而支架部分作為承受載荷的增強(qiáng)體。

    Sahoo等[17]首先以PGLA(GA∶LA=90∶10)為原料,制備了緯平針結(jié)構(gòu)的針織支架,然后利用靜電紡絲技術(shù)將納米纖維噴附在針織支架上,制成混合納米微纖支架(圖5)。該支架具有較大的比表面積,有利于細(xì)胞的黏附。納米纖維直徑為300~900 nm,支架厚度為0.8~1.3 mm,孔徑為2~50 μm。對支架進(jìn)行體外降解和力學(xué)性能測試,發(fā)現(xiàn)其初始拉伸斷裂強(qiáng)力為(56.3±6.66)N,降解14 d后下降為(1.82±0.6)N;初始彈性剛度為(5.80±0.7)N/mm,降解14 d后為(0.64±0.1) N/mm。將豬的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)接種到納米纖維支架上,發(fā)現(xiàn)36 h后細(xì)胞就開始黏附在支架上,1 w時(shí)增殖細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)混合良好,2 w時(shí)支架力學(xué)性能良好。該新型納米混合緯編支架能夠促進(jìn)細(xì)胞接種、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化及細(xì)胞多樣化,可以很好地應(yīng)用在組織工程肌腱移植上。

    圖5 緯平針結(jié)構(gòu)納米微纖支架

    Zhang等[18]研究了肌腱修復(fù)用仿生支架的功能性和整合性設(shè)計(jì),強(qiáng)調(diào)肌腱移植的關(guān)鍵不僅在于移植支架具有較好的生物力學(xué)性能,并且能夠促進(jìn)正常腱—骨界面整合,通過使用納米纖維或基于納米纖維的復(fù)合材料支架可以實(shí)現(xiàn)組織工程肌腱修復(fù)的仿生設(shè)計(jì)。

    Mathew等[19]以纖維素纖維為原料,制成了納米纖維支架,并進(jìn)行了生物力學(xué)性能實(shí)驗(yàn)。第一步將纖維素纖維溶解在溶劑中形成溶液,然后利用溶液制成納米纖維,進(jìn)而制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%的納米纖維懸浮液,然后在100 ℃下烘干1 h,在60 ℃、35 MPa下處理6 h,即得纖維素納米纖維網(wǎng)狀支架NF0;第二步在完全真空容器中烘干NF0,再用15 mL等離子液在80 ℃下分別處理90和120 min,得到兩種不同溶解度的纖維素納米復(fù)合材料NF90和NF120。在室溫條件下進(jìn)行力學(xué)性能測試,NF0、NF90和NF120的拉伸強(qiáng)度分別為(105.9±5.5)、(112.2±6.5)和(117.9±6.6) MPa,模量分別為(6.6±0.5)、(8.2±0.8)和(6.8±0.6) GPa,斷裂伸長率分別為(10.3±0.6)%、(7.4±0.8)%和(12.8±1.4)%,而正常肌腱的拉伸強(qiáng)度為28~38 MPa、斷裂伸長率為18%~30%[20],即納米纖維支架強(qiáng)度明顯優(yōu)于正常肌腱,但斷裂伸長率不滿足使用要求。Mathew等[19]經(jīng)過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),納米纖維復(fù)合支架在模擬人體環(huán)境下測試的力學(xué)性能與室溫下測量值存在差異。在人體環(huán)境下,NF0、NF90和NF120的拉伸強(qiáng)度分別為(64.5±4.9)、(36.2±3.3)和(37.4±2.8) MPa,斷裂伸長率分別為(23.4±2.1)%、(21.3±3.8)%和(20.0±3.1)%,即強(qiáng)度和斷裂伸長率都滿足肌腱使用要求,并且細(xì)胞在幾種支架上黏附、增殖、分化良好。因此,Mathew認(rèn)為纖維素納米纖維復(fù)合支架在肌腱重建中具有潛在的應(yīng)用市場。

    Li等[21]用聚己內(nèi)酯(PCL)和PGLA作為原料,將碳酸鈣粉末通過靜電紡絲技術(shù)涂覆在纖維支架表面,形成梯度納米纖維復(fù)合支架(圖6)。將小鼠前成骨細(xì)胞(MC3T3)接種到梯度納米纖維混合支架上,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞在支架上黏附、增殖、分化良好,并且支架剛度較大。這種方法可以滿足組織工程肌腱—骨連接修復(fù)要求,今后有望在臨床中得到應(yīng)用。

    圖6 梯度納米纖維復(fù)合支架

    Chen等[22]首先制作了一個(gè)針織蠶絲支架,將海綿狀蠶絲填充在孔隙上,對支架進(jìn)行鈦納米纖維(RADA16)涂層,得到混合支架(圖7)。支架的孔隙約50~200 μm,將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)接種到支架上,進(jìn)行3 w的體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)。與未進(jìn)行RADA16涂層的支架相比,涂層支架上BMSC大量增殖,新陳代謝旺盛,細(xì)胞分化良好;細(xì)胞外基質(zhì)中生腱蛋白含量明顯增加,膠原蛋白和黏多糖增加,且最大拉伸載荷比未涂層支架高7%。這種鈦納米纖維涂層技術(shù)在韌帶組織工程修復(fù)中具有潛在的應(yīng)用市場。

    2.2 管狀支架

    纖維狀的材料在構(gòu)建復(fù)雜型細(xì)胞支架時(shí)具有一定的優(yōu)越性。纖維狀支架的不足之處在于孔隙率和孔尺寸不易控制,亦不易獨(dú)立調(diào)節(jié)。而管狀支架具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、孔隙率和孔徑可調(diào)節(jié)等優(yōu)點(diǎn),已廣泛應(yīng)用于組織工程肌腱支架的構(gòu)建。目前用于管狀支架構(gòu)建的紡織技術(shù)有編織,針織(緯編、經(jīng)編)和非織造等技術(shù)。

    2.2.1 編織類支架

    編織是一組紗線沿0°方向延伸,而且所有紗線都偏移一個(gè)合適的角度,然后交織在一起形成織物的過程。肌腱呈束狀,因此選用編織法作為肌腱支架的形成方式有其合理性。

    圖7 針織蠶絲鈦納米纖維復(fù)合支架

    Coopera[23]以PGLA(GA∶LA=90∶10)長絲(5.78 tex)為原料,采用編織的方法編織韌帶支架(圖8),并對支架進(jìn)行了體外研究。研究表明,編織支架的極限抗張強(qiáng)度為100~400 MPa,應(yīng)力—應(yīng)變曲線與人體正常韌帶組織相似。

    圖8 編織類支架

    Lu等[24]分別以PGA、PGLA(GA∶LA=18∶82)、PLA長絲為原料,用圓形編織法分別制作了三種前交叉韌帶支架(圖9)。所得三種支架的編織角、表面積、孔隙率和平均孔徑?jīng)]有明顯區(qū)別,支架孔隙率在54%~63%之間,平均孔徑為177~226 μm,纖維直徑為15~25 μm。

    圖9 圓形編織法編織支架

    Tovar等[25]以聚芳酯(DTD DD)、Ⅰ型膠原蛋白為原料,采用圓形編織法編織聚芳酯/膠原(75∶25)混合支架(圖10),并進(jìn)行了體內(nèi)研究。將進(jìn)行滅菌處理后的支架植入芬蘭綿羊前交叉韌帶受損處,在移植4和12 w后分別分析細(xì)胞內(nèi)生長情況和支架的強(qiáng)力保持率。4 w后,混合支架的斷裂強(qiáng)力由(944±162) N降為(314±11) N,剛度由(202±46) N/mm降為(86±4.4) N/mm;12 w后,混合支架結(jié)構(gòu)完好,其斷裂強(qiáng)力降為(42±22) N,剛度降為(9±3) N/mm。Tovar等指出,對于前交叉韌帶重建,組織內(nèi)生長是可降解支架獲得成功的關(guān)鍵。

    圖10 編織類聚芳酯/膠原混合支架

    2.2.2 緯編針織類支架

    緯編是將紗線沿緯向喂入針織機(jī)的工作織針,順序地彎曲成圈并相互穿套而形成針織物的一種工藝。與編織結(jié)構(gòu)相比,緯編針織結(jié)構(gòu)具有更高的孔隙率,能為組織向內(nèi)生長提供更多的空間。

    Ouyang等[26]以PGLA(GA∶LA=90∶10)為原料,制作緯平針結(jié)構(gòu)針織支架,對針織復(fù)合支架在肌腱重建中組織學(xué)和生物力學(xué)性能進(jìn)行了研究(圖11)。首先制作三組支架:支架Ⅰ接種骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs),支架Ⅱ不接種BMSCs,支架Ⅲ為正常肌腱;然后將三組支架移植到白兔受損肌腱處,進(jìn)行12 w的重建手術(shù)。研究發(fā)現(xiàn):術(shù)后2和4 w,支架Ⅰ比支架Ⅱ具有更好的組織結(jié)構(gòu)和組織形態(tài);而術(shù)后8和12w,支架Ⅰ與支架Ⅱ的形態(tài)與正常肌腱相似,且新生成的肌腱組織的成分主要是Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白;術(shù)后12 w,支架Ⅰ的拉伸剛度和模量分別達(dá)到正常肌腱的87%和(62.6±13.1)%,而支架Ⅱ的拉伸剛度和模量分別達(dá)到正常肌腱的56.4%和(52.9±13.8)%。

    陶沙等[27]以PGA和PLA長絲為原料進(jìn)行合股編織,將編織線在小口徑圓筒針織機(jī)上進(jìn)行緯平針織造,通過改變編織過程中彎紗深度、牽拉力和給紗張力等工藝參數(shù),可以得到不同幾何性能的緯平針支架,并對不同支架進(jìn)行了體外降解實(shí)驗(yàn)。研究表明,彎紗深度、牽拉力和給紗張力都對支架的口徑、孔隙率、密度和斷裂強(qiáng)力有影響,且緯平針支架在降解過程中力學(xué)性能的衰減主要發(fā)生在前2 w,而質(zhì)量損失在3 w后變化明顯。

    2.2.3 經(jīng)編針織類支架

    由于技術(shù)上的限制,將經(jīng)編織物做成小孔徑管狀結(jié)構(gòu)比較困難,因此對于經(jīng)編支架目前僅限于平面結(jié)構(gòu)的研究。Chen等[28]以蠶絲和膠原蛋白為原料制備了經(jīng)編針織支架,支架孔隙大小約為1 mm×1 mm(圖12),將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)接種到支架上進(jìn)行動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。體內(nèi)移植12 w后,支架拉伸強(qiáng)力下降了19.6%,從(46.5±9.2) N降為(37.4±3.8) N。通過掃描電鏡觀察到膠原海綿狀微孔主要是蠶絲支架的孔隙部分,并且蠶絲和膠原蛋白相互黏結(jié)在一起。

    圖12 經(jīng)編針織支架結(jié)構(gòu)

    2.2.4 中空纖維紡絲法

    用中空纖維紡絲器可以制備中空纖維管。王光林等[29]用相對分子質(zhì)量73萬的生物可降解聚乳酸(PDLLA)和添加劑一起溶解在溶劑中,除泡后用中空纖維紡絲器通過干濕紡絲法,制成外徑為213 mm、內(nèi)徑為119 mm、壁厚0.14 mm、長4 cm的管狀物,然后進(jìn)行充分洗滌,除去添加劑,制得孔隙率為70%、孔徑為20~40 μm的中空纖維管(圖13)。用該方法制得的中空纖維管可用于周圍神經(jīng)組織工程,但由于孔隙率和孔徑相對較小,在肌腱組織工程上的使用還需作深入研究。

    圖13 中空纖維管狀織物

    2.3 多元混構(gòu)型支架

    使組織工程支架能具有時(shí)空匹配性的另一種方法是從宏觀形態(tài)的組成結(jié)構(gòu)入手,采用多元混構(gòu)型可降解體系(DMBS)。DMBS支架可以定義為由可降解參數(shù)不同而幾何尺度(直徑、厚度)為1~100 μm的要素材料以特定方式排列形成的混合織構(gòu)體系。要素材料的形態(tài)可以從長絲、短纖維,以及棒狀體、片狀體和扁條體等中選擇。

    Liang等[30]研究了冷凍片狀脫細(xì)胞肌腱(DTSs)的力學(xué)性能和細(xì)胞黏附再生性。用核酸酶處理DTSs 12 h,測量其各項(xiàng)力學(xué)性能。DTSs拉伸強(qiáng)度、伸長率、拉伸模量和剛度分別達(dá)到正常肌腱的85.62%、123.61%、70.29%和93.07%;DTSs細(xì)胞外基質(zhì)中超過93%的蛋白聚糖和生長因子被保存下來,并且DTSs促進(jìn)了NIH-3T3型成纖維細(xì)胞的黏附和增殖。

    3 問題與建議

    3.1 面臨問題

    目前關(guān)于用組織工程的方法修復(fù)肌腱的研究類文獻(xiàn)很多,很多學(xué)者認(rèn)為組織工程技術(shù)將最終成為修復(fù)肌腱損傷的理想方法,但要想真正取得良好的臨床效果,還需要解決多方面的技術(shù)問題。主要包括支架材料的降解速率與細(xì)胞功能化如何保持同步,如何構(gòu)造模擬人體三維張力環(huán)境,如何同時(shí)使支架具有良好的生物相容性和良好的體內(nèi)力學(xué)性能等。

    3.2 研究方向建議

    就目前組織工程肌腱支架的研究狀況來看,短期內(nèi)在支架材料上取得重大突破是非常困難的。建議今后可以開展以下幾個(gè)方面的研究工作:

    (1)研制新型合成材料和改性天然材料,使其成為符合要求的較為理想的支架材料。這是肌腱組織工程研究的一個(gè)重要方向。

    (2)可以開發(fā)具有一定識別功能和特定修復(fù)功能的智能支架材料。這將成為當(dāng)前生物材料研究的前沿課題。

    (3)可以對現(xiàn)有不同特性的材料在支架中的合理分布和揚(yáng)長避短進(jìn)行研究,為最終滿足支架同時(shí)具有良好生物相容性和力學(xué)性能提供一種可行途徑[16,31]。

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