結(jié)直腸癌多酚類植物化學(xué)預(yù)防劑的研究進(jìn)展

劉明

由于當(dāng)今社會(huì)人們飲食習(xí)慣的改變，環(huán)境與缺乏鍛煉等因素的結(jié)合，結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年上升。結(jié)直腸癌是許多國(guó)家最常見的惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率位于第三位，雖然近年來以手術(shù)、放化療治療為主的多種治療方法取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，但其預(yù)后改善不明顯，總體5年生存率仍然較低。并且手術(shù)對(duì)患者創(chuàng)傷大，術(shù)后患者生活質(zhì)量較低?；瘜W(xué)預(yù)防作為減少致癌因素影響的方法之一，越來越受到關(guān)注?；瘜W(xué)預(yù)防可以被定義為給予一種或幾種化學(xué)物質(zhì)預(yù)防癌癥發(fā)生，這些化學(xué)物質(zhì)可以是藥物，也可以是飲食中的天然化學(xué)成分。目前結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防劑的篩選主要集中在天然植物成分的化學(xué)預(yù)防藥方面。植物化學(xué)物質(zhì)具有成本低，毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)，是一種理想的化學(xué)預(yù)防劑。

目前的研究認(rèn)為多種植物成分可做為化學(xué)預(yù)防劑，因此，植物化學(xué)預(yù)防針對(duì)結(jié)直腸癌擁有廣闊的研究前景，在化學(xué)預(yù)防的植物成分中，多酚類物質(zhì)所占比例較大，因此本文將討論結(jié)直腸癌多酚類的植物化學(xué)預(yù)防劑機(jī)制的研究進(jìn)展。

結(jié)直腸癌多酚類植物化學(xué)預(yù)防劑

一、鞣花酸

鞣花酸(Ellagic acid)(2，3，7，8-tetrahydroxy-chromeno[5，4，3-cde]chromene-5，10-dione(IUPAC)；C14H6O8)，分子量為303.20 g/mol，是存在于植物中的一種天然多酚類的化合物，是富含鞣花酸單寧食物提取或存儲(chǔ)過程中常見的物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式如圖1。鞣花酸具有抗癌、抗炎抗細(xì)菌、抗血管生成、抗高血糖、抗高血壓和心臟保護(hù)作用[1-4]。鞣花酸通過不同的機(jī)制降低致癌物的致癌作用。這些化合物通常存在于水果(例如石榴，柿子，樹莓，黑樹莓，草莓，桃子，plumes)，堅(jiān)果(例如胡桃，杏仁)中。鞣花酸在許多物質(zhì)中顯示出抗癌性，其抗結(jié)直腸癌主要機(jī)制包括：(1)通過影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制細(xì)胞增殖[5-6]，阻滯細(xì)胞周期[7]，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；(2)鞣花酸及其衍生物調(diào)節(jié)基因表達(dá)，參與炎癥途徑，降低結(jié)腸黏膜中炎癥標(biāo)志物，包括環(huán)加氧酶-2(COX-2)，前列腺素E合酶和前列腺素E2，白細(xì)胞介素-3[8]；(3)當(dāng)體內(nèi)活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)產(chǎn)生過多時(shí)，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。鞣花酸及其衍生物降低活性氧的水平，從而減少氧化應(yīng)激[5]。

圖1 鞣花酸結(jié)構(gòu)式示意圖

二、姜黃素

姜黃素(curcumin)((1E，6E)-1，7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1，6-heptadiene-3，5-dione(IUPAC)；C21H20O6)分子量為368.37 g/mol，是姜黃中的主要成分。其結(jié)構(gòu)式如圖2。姜黃素具有抗氧化、抗炎、抗癌、抗菌、抗痙攣、抗病毒的活性[9]。當(dāng)姜黃素與常見治療方法聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可降低化療中結(jié)直腸癌的耐藥性[10-11]。姜黃素可抑制體內(nèi)外惡性腫瘤，而對(duì)人體正常細(xì)胞不產(chǎn)生影響[12-13]。姜黃素抗結(jié)直腸癌的機(jī)制包括：(1)姜黃素通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-kappaB)，進(jìn)而抑制炎癥通路[14]；(2)結(jié)腸癌發(fā)生過程中DNA甲基化，有研究證明姜黃素可以調(diào)節(jié)DNA在結(jié)直腸癌中的甲基化變化[15]；(3)下調(diào)在結(jié)直腸癌中表達(dá)增強(qiáng)的酶與蛋白[16]；(4)錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)(MMR)對(duì)結(jié)直腸癌產(chǎn)生顯著的影響，當(dāng)MMR受損時(shí)，細(xì)胞表型改變，增強(qiáng)腫瘤的易感性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞抗化療藥物的發(fā)展。姜黃素與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用于因DNA的MMR系統(tǒng)缺陷而產(chǎn)生耐藥性的結(jié)直腸癌細(xì)胞時(shí)，可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性。

圖2 姜黃素結(jié)構(gòu)式示意圖

三、兒茶素-3-沒食子酸(epigallchinocate-3-gallate)(EGCG)

兒茶素-3-沒食子酸([(2R，3R)-5，7-二羥基-2-(3，4，5-三羥基)-3，4-二氫-2H-chromen-3-yl](IUPAC)C22H18O11，分子量為458.37 g/mol，是綠茶中的主要多酚類成分。結(jié)構(gòu)式如圖3。綠茶是世界上最受歡迎的飲料之一，喝茶可以降低膽固醇，降低心臟病發(fā)生的幾率，可以提高免疫力等，綠茶發(fā)揮以上作用主要是其中的兒茶素-3-沒食子酸發(fā)揮作用。兒茶素-3-沒食子酸在結(jié)直腸癌的動(dòng)物模型中可以激活某些基因抑制腫瘤生長(zhǎng)[17-18]。同姜黃素一樣可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，但不對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生影響[14]。兒茶素-3-沒食子酸抗結(jié)直腸癌的機(jī)制包括：(1)DNMTs(DNA甲基轉(zhuǎn)移酶)和HDACS(組蛋白脫乙?；?在結(jié)腸癌發(fā)展過程中具有重要的意義。實(shí)驗(yàn)表明EGCG治療在結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT116中可使DNMTs和HDACS這兩種蛋白減少[19]，從而重新激活結(jié)腸癌重要監(jiān)管沉默基因[20]，進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)生；(2)實(shí)驗(yàn)證明EGCG可激活A(yù)MP激活的蛋白激酶(AMPK)，并且降低血管內(nèi)皮生成素(VEGF)水平[21]，抑制腫瘤血管生成；(3)在癌細(xì)胞中MMP-9是與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，在多種腫瘤細(xì)胞中已被證明MMP-9是最重要的蛋白質(zhì)之一，并且過表達(dá)[22]。實(shí)驗(yàn)證明EGCG可下調(diào)MMP-9蛋白的水平，達(dá)到抑制腫瘤的作用[21]。(4)實(shí)驗(yàn)表明EGCG可將腫瘤細(xì)胞阻滯在G0/G1期，激活caspases(對(duì)細(xì)胞凋亡有促進(jìn)作用)，抑制NF-kappaB活性，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[23]。

圖3 兒茶素-3-沒食子酸結(jié)構(gòu)式示意圖

四、白藜蘆醇

白藜蘆醇(resveratrol)(3，4，5-三羥基-二苯乙烯，分子式C14H12O3)，分子量為228.24 g/mol，主要來源于葡萄(紅葡萄酒)、虎杖、花生、桑椹等植物。白藜蘆醇是一種天然多酚類物質(zhì)，化學(xué)式見圖4。白藜蘆醇具有抗癌、抗氧化、雌激素調(diào)節(jié)、抗菌消炎和預(yù)防心血管疾病等多方面的生物性能，近年來白藜蘆醇的化學(xué)預(yù)防作用受到越來越多的關(guān)注。白藜蘆醇抗結(jié)腸癌的機(jī)制：(1)實(shí)驗(yàn)研究表明白藜蘆醇具有抗氧化性，可降低細(xì)胞氧化應(yīng)激壓力[24]；(2)白藜蘆醇在結(jié)腸癌細(xì)胞中通過激活caspases-3、caspases-7和caspases-9，引起PARP的裂解，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[25]；(3)Wnt信號(hào)通路在細(xì)胞發(fā)育過程和致癌性上發(fā)揮重要的關(guān)鍵作用。在結(jié)直腸癌中，約90%伴有Wnt信號(hào)通路激活突變。白藜蘆醇可以通過影響Wnt信號(hào)通路進(jìn)一步對(duì)Wnt信號(hào)通路下游的細(xì)胞周期蛋白D1產(chǎn)生影響，抑制結(jié)腸癌的發(fā)展[26]。

圖4 白藜蘆醇結(jié)構(gòu)式示意圖

五、結(jié)語

隨著環(huán)境與飲食習(xí)慣的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年上升。而植物化學(xué)預(yù)防因毒副作用低的優(yōu)點(diǎn)近年來受到越來越多關(guān)注。結(jié)直腸癌植物化學(xué)預(yù)防劑主要機(jī)制有：(1)抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要是表皮生長(zhǎng)因子受體和VEGF受體；(2)調(diào)節(jié)表觀遺傳，如雌激素受體β受體和組蛋白去乙?；?；(3)抑制炎癥的發(fā)生。

多酚類物質(zhì)在化學(xué)預(yù)防劑中占有較大比例。研究證明，多酚類物質(zhì)主要在結(jié)腸中儲(chǔ)存，某些多酚類物質(zhì)例如鞣花酸在結(jié)腸中降解的產(chǎn)物尿石酸也具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的性質(zhì)。細(xì)胞凋亡在腫瘤的發(fā)展過程中具有重大的意義，目前針對(duì)誘導(dǎo)腫瘤凋亡的研究受到廣泛的關(guān)注，但因誘導(dǎo)凋亡的藥物往往會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生損傷，而不能很好的應(yīng)用到臨床當(dāng)中。而多酚類物質(zhì)克服了這一缺陷，由于其主要存在于植物中，實(shí)驗(yàn)表明當(dāng)多酚類化學(xué)預(yù)防劑作用于細(xì)胞時(shí)，僅腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞沒有影響。綜上所述，多酚類物質(zhì)是具有潛力預(yù)防結(jié)直腸癌的化學(xué)預(yù)防劑。

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